免疫变化与局灶节段性肾小球硬化症的发病机理

文摘

局灶性节段性肾小球硬化症是肾活检组织学模式由不同机制引起的。其主要形式,循环因素与疾病发病和复发。原发性FSGS的自然历史是不可预测的,因为有些患者对免疫抑制措施的反应非常迟钝。免疫的变化,导致炎性或profibrotic环境与疾病进展,即肾小球疤痕,最终导致终末期肾病。其中,interleukin-1ß,肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),并且将增长factor-ß1 (TGF-ß1)已成为重要的因素。将这些研究结果转化为临床实践抑制了热情,因为TNF -α和TGF-ß1封锁未能实现重大疾病的控制。最近,一个角色的补充系统已经证明它实际上可能成为另一个有吸引力的目标在临床实践中。以美罗华阻塞CD20-bearing细胞,证明关于功效的FSGS相互矛盾的数据。最后,t细胞costimulating分子B7-1 (CD80)是涉及发展的蛋白尿。封锁这一目标表现出显著的好处在一个小的耐药的病人。综上所述,本文着重于免疫学的FSGS,由于疾病或进展,并讨论了新颖的治疗方法针对目标免疫因素。

1。介绍

初级或特发性局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)仍然是一项治疗的挑战由于不可预知的疾病过程。它被认为是一种病变而不是一个特定的肾小球疾病和描述了不同的病变由哥伦比亚集团可能预测肾患者的结果(1]。原发性FSGS在一个或多个(s)公认的循环因素,有待确定,与疾病发生和复发。原发性FSGS免疫变化归因于最近吸引了更多的关注,因为有针对性的疗法在过去二十年变得可用。本综述的目的是专注于免疫变化描述的原发性FSGS及其对未来潜在的治疗选项的含义。

2。t细胞参与局灶节段性肾小球硬化症

早期的报告假设t细胞功能障碍是否涉及扮演一个角色在FSGS与否。在一小群患者FSGS,正态分布的CD3 +、CD4 +、CD8 + t细胞被发现(2]。另一个调查突显出丰富的CD8 + t细胞的表达,而CD4 + t细胞计数减少年龄组(相比3]。后者是伴随着增加interleukin-2R (IL-2R CD25)表达CD4 +细胞(3]。CD3-staining肾活检显示更高水平FSGS相比微小病变性(MCD)或控制。相比之下,FoxP3 +调控t细胞减少FSGS, MCD相比控制活检(4),可能会增加一次缓解实现(5]。恢复FoxP3 +调控t细胞与回归的肾病大鼠模型(6]。

循环Th17细胞在外周血单核细胞(PBMC)评估更丰富的肾病综合征患者相比,控制和non-MCD患者高。角色Th17 / interleukin-17 (IL-17)轴被发现进一步支持IL-17染色最丰富的在FSGS活检相比,MCD和系膜增生性肾小球肾炎。此外,在体外研究显示时间和剂量相关proapoptotic IL-17对足细胞的影响(7]。Interleukin-4积极辅助细胞(Th2) FSGS MCD病人没有差异,而数量明显高于出现在膜性肾病患者。相比之下,外围Th1 / Th2比率(IFN -γ/ il - 4的比例)显著低于膜性肾病相比其他实体。蛋白尿与il - 4的表达阳性细胞(8]。

3所示。B7-1 (CD80)、局灶性节段性肾小球硬化症

观察t细胞的足突细胞表达costimulatory分子B7-1 (CD80)可能被诱导在肾小球损伤,而缺席在正常肾脏,提升患者FSGS的进一步探索。在一个小群幼稚或者FSGS复发,患者积极B7-1染色。在分析各种肾小球疾病,狼疮肾炎患者表现出最强的肾小球或系膜B7-1染色(9]。然而,随后的研究并没有证实任何积极的患者CD80 FSGS的足突细胞表达。Benigni和同事未能显示染色B7-1天真或复发FSGS [10]。为了理解发展的B7-1 FSGS的作用需要进一步研究。

4所示。补充

补体系统参与了数个肾小球疾病。最近,瑟曼和他的同事们分析了患者样本FSGS参加一项研究比较环孢霉素的疗效与霉酚酸酯(MMF) (CSA)。FSGS有更高水平的患者血浆英航患者和健康对照组相比C4a antineutrophil胞浆抗体(ANCA)相关的血管炎或狼疮肾炎或健康的个体。尿C4a水平最高的FSGS患者相比,样本来自慢性肾脏疾病(CKD),患者ANCA-associated血管炎,狼疮肾炎。血浆和尿液sC5b-C9都明显高于患者FSGS相比比较器包括CKD患者。尽管数量的子群分析低,MMF-treated病人显示大幅下滑的等离子体sC5b-C9随时间(11]。

5。改变增长Factor-ß1

Intrarenal基因表达改变增长factor-ß1 (TGF-ß1)显示阳性预测值为90%,阴性预测值为80%确定FSGS与其他研究相比组织学病变。在细胞毒性效应物,Fas配体倾向于显示coexpression TGF-ß1,而granzyme B和穿孔素表达抗类固醇情况下(反应在所有12]。符合这个观察,Souto和同事展示了丰富的表达TGF-ß1抗类固醇情况下(多数FSGS)相比,反应在控制。此外,患者TGF-ß1表达最高抗类固醇疾病反应复发课程(13]。在体外实验表明的upregulation neuropilin-2 (NRP2) TGF-ß1刺激后,与肾小球滤过率呈负相关的活组织检查,随后与肾功能下降(14]。这凸显了TGF-ß1在FSGS的作用,尤其是在抗类固醇疾病过程反应与那些可能进展到终末期肾病(ESRD)。

6。在局灶性节段性肾小球硬化症其他细胞因子及其作用

其他细胞因子,即interleukin-1ß(IL-1ß)和白细胞介素- 6 (il - 6)在肾病综合征患者高而控制。肾组织病理学显示更高IL-1ß表达FSGS肾活检标本相比,MCD或系膜增生性肾小球肾炎7]。免疫组织化学显示阻力指标的表达也许可以微分调节肾小球和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)在匆忙和FSGS。肾小球TNF -染色α阻力指标染色也许可以表达匮乏,而突出FSGS。这是相反的患者。•克尔等人报道了MCD和FSGS的孩子。肿瘤坏死因子-α水平明显高于在活跃的肾病综合征患者和与蛋白尿的程度。此外,TNF -之间的正相关关系α生产和系膜内细胞和肾小球硬化症的程度。肿瘤坏死因子-α水平大于或等于50 pg / mL的截止是能够预测阻力对类固醇的患者(93.2%)可预测性15]。

白细胞介素- 10”(il - 10)水平几乎相同的实体和增加在nephrotic-range蛋白尿。作者推测,il - 10与蛋白质损失的数量增加,而TNF -α在tubulointerstitium可能反映了间质纤维化(16]。血清interleukin-12 (il - 12)没有检测到在大多数患者FSGS [17]。Niemir和同事观察到微分表达式在保存肾小球而僵化的。而il - 1α/ß,il - 1 RII, il - 1受体拮抗剂(RA)也分布在nonsclerotic患者FSGS的肾小球,肾小球硬化症是伴随着一种稀缺IL-1ß和il - 1的表达只RII [18]。分析尿细胞因子分泌的水平明显高于透露白介素2 (2)interleukin-4 (il - 4)、il - 6、il - 10,干扰素-γ(IFN -γ)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)患者MCD / FSGS的子群,而interleukin-17A (IL-17A)、肿瘤坏死因子-α对照组相比,TGF-ß1是不变的(19]。尿排泄的interleukin-18(地震)/ CXCL8 MCP-1 / CCL2,咆哮/ CCL5不是分析不同的抗类固醇或steroid-sensitive反应患者的肾病综合症。然而,有一个关联的地震/ CXCL8表达式和蛋白尿的程度13]。

7所示。巨噬细胞、HLA和Myeloid-Derived抑制细胞在局灶性节段性肾小球硬化症

间质染色CD68牵连一个童年的巨噬细胞数量明显高于FSGS相比MCD或控制活检标本。抗类固醇课程数量较多而反应患者激素依赖性或经常复发患者(4]。通过免疫组织化学方法检测人类白细胞抗原(HLA)表明,HLA-DR抗原在肾小球内皮细胞存在于所有的病人,而积极性是出现在一个季度extraglomerular肾小球膜细胞和足细胞(20.]。减少不同HLA二类抗原,即−DQ,−博士,−DP, dy,观察患者的FSGS僵化的肾小球比较健康的肾脏组织(21]。Myeloid-derived抑制细胞(MDSC),特点是CD11b + HLA-DR-CD14-CD15 +染色,在启动后外周血增加类固醇响应FSGS主题,而没有增加抗类固醇病人反应中被发现。MDSC的感应抑制t细胞增殖和诱导调控t细胞的能力在体外(22]。

8。b细胞、局灶性节段性肾小球硬化症

肾小球染色CD20积极性明显和数值更高FSGS控制和MCD相比,分别。相比之下,间质染色相比是减少FSGS MCD控制活组织检查(4]。Strassheim和同事检查anti-CD20治疗和预防的效果IgM沉积FSGS的小鼠模型。大约30%的肾活检检查显示肾小球IgM沉积,要么与C3。这个小组可能更容易向b细胞消耗治疗所示Adriamycin-induced肾病(23]。

9。过渡到临床实践:对定制的药局灶节段性肾小球硬化症

9.1。Abatacept

Yu和同事证明B7-1封锁的功效与abatacept抗类固醇情况下(反应(CTLA-Ig)利妥昔单抗,9]。从力学上看,他们发现abatacept能够阻止ß1-integrin激活。尽管这些数据表明临床效益基于机械的见解,最初的热情是严重抑制了后续报道。蛋白尿患者保持不变在一个主要和三个FSGS复发患者接受abatacept或者belatacept,后者有主要影响B7-2 (CD86) [24]。虽然从狼疮肾炎患者肾活检显示强劲B7-1染色(9,25),最近的一次试验比较abatacept作为标准治疗附加疗法环磷酰胺治疗对照组没有显示出改善的abatacept,证伪一个B7-1封锁在proteinuric肾脏疾病中的作用[26]。

9.2。Adalimumab

如上所述,TNF -α是一个有前途的目标患者FSGS。因此,adalimumab,人类单克隆抗体针对TNF -α在第一阶段试验测试包括10名患者耐药FSGS。药物动力学显示一个健康对照组相比,增加了160%的间隙和类风湿性关节炎患者27)这是由于肾和nonrenal间隙直接影响蛋白尿的前找到(28]。而两名患者在随访期间有部分缓解(蛋白尿减少从最初的PCR 3.6和17毫克/毫克肌酐0.6在这两个科目),其他八个病人仍然肾病(27]。此外,作者展示了一种稳定的估计肾小球滤过率在一些患者随访期间(29日]。后续二期试验中抗FSGS招募大量失败。七包括病人,没有病人显著响应恶化的蛋白尿患者(4/630.]。虽然少量限制明确的结论,一般建议相关adalimumab使用耐FSGS是没有依据的。

9.3。Fresolimumab

TGF-ß涉及几种机制导致病理肾小球的变化。针对这个关键细胞因子与人类单克隆抗体,即fresolimumab,导致估计肾小球滤过率下降5.9毫升/分钟(折合成年率19 mL / min),而意味着蛋白尿测量PCR下降了1.2毫克/毫克肌酐在第一阶段试验(31日]。进一步跨国试验调查这种物质的功效已经完成招聘。

9.4。利妥昔单抗

虽然经验的利妥昔单抗的使用FSGS是有限的案例报告或系列,广泛用于治疗耐药病例(32]。分析研究西班牙组肾小球疾病(GLOSEN)透露,两名患者有明确的和持续改进后利妥昔单抗治疗,当一个病人有一个瞬态响应和其他五个病人两次没有回应治疗(33]。在我们的分析包括复发患者大多数病人实现持续缓解减少复发后利妥昔单抗。然而,一个病人没有反应后利妥昔单抗治疗(34]。这是符合最近的分析儿童抗类固醇和先天性肾病综合征,反应开始显示响应率相当于利妥昔单抗与钙调磷酸酶抑制剂相比,40 - 45%的患者达到完全缓解(35]。美罗华治疗可能导致危及生命的感染报道ANCA-associated血管炎,例如[36]。没有这样的成人患者的并发症已报告FSGS接受利妥昔单抗。因此,它可能是一个选项在难治性FSGS [37]。一个潜在para-CD20美罗华的影响实际上可能是肌动蛋白细胞骨架的稳定。美罗华部分阻止鞘磷脂酸磷酸二酯酶3 b和防止破坏差别(SMPDL-3b)对这些足细胞的肌动蛋白细胞骨架和细胞凋亡诱导FSGS血清(38]。

10。结论

一些免疫学变化在过去的几十年FSGS已确定。然而,缺乏复制或翻译成有用的治疗措施的失败限制了这些发现。改善实验室技术小说潜在目标将在未来和希望的治疗概念阐明针对特定分子,如利妥昔单抗对SMPDL-3b的影响,将会出现。总的来说,目标必须是负责任的致病因素的识别,这可能实际上是一个有用的标记已被证明在特发性膜性肾病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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