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体积 2012年 |文章ID. 950658 | https://doi.org/10.1155/2012/950658

科德·诺约卡特，罗曼·斯坦哈特， ＂蝾螈作为靶向人癌症干细胞的药物“，生物医学研究的国际， 卷。2012年， 文章ID.950658， 17. 页面， 2012年． https://doi.org/10.1155/2012/950658

蝾螈作为靶向人癌症干细胞的药物

线索南北1，2和 罗曼·斯坦哈特2

1德国海德堡大学免疫学研究所，Neuenheimer Feld 305, 69120

2有针对性肿瘤学，临床研究部门，Muehlackerweg 8,69239 Heidelberg，德国临床研究课程和网络

学术编辑：亚当Huczynski
已收到 2012年8月23日
接受 2012年10月04
发表 2012年11月21日

抽象的

癌症干细胞(CSCs)是肿瘤细胞的一个亚群，具有自我更新和肿瘤启动能力，并有能力产生构成肿瘤的异质恶性细胞谱系。CSCs具有对化疗药物、新型肿瘤靶向药物和放射治疗的多种内在机制，使其能够在标准癌症治疗中存活并启动肿瘤复发和转移。授予CSCs耐药和存活的各种分子复合物和途径，包括atp结合盒(ABC)药物转运蛋白的表达，Wnt/的激活β-catenin、Hedgehog、Notch和PI3K/Akt/mTOR信号通路，以及上皮-间充质转化(EMT)的获得，近年来已被证实。盐霉素，一种聚醚离子载体抗生素Streptomyces Albus.，已经被证明可以杀死不同类型人类癌症中的CSCs，最有可能是通过干扰ABC药物转运体Wnt/β-catenin信号通路，以及其他CSC通路。在人类异种移植小鼠的临床前试验和一些临床先导研究的良好结果表明，沙利霉素能够有效地消除CSCs，并诱导重度预处理和治疗耐药癌症的部分临床消退。salinomycin能够杀死CSCs和治疗耐药的癌细胞，这可能使该化合物成为一种新的和有效的抗癌药物。

1.导言

在各种人类恶性肿瘤中，包括血癌、乳腺癌、脑癌、骨癌、皮肤癌、肝癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌和头颈癌中，癌症干细胞(CSCs)的证明导致了一种概念假设，即肿瘤像生理增生性组织一样，可以分层组织，并通过有限数量的干细胞进行繁殖[1- - - - - -8］.根据一致的定义，这些CSCs是肿瘤内的细胞，具有自我更新的能力，并产生组成肿瘤的异质癌细胞谱系[9］.CSCs可以通过在一系列异种移植方法中再现持续生长肿瘤的能力在实验上被定义[9］.目前尚不完全清楚这种致瘤细胞是否通过表达特定的细胞表面标记物从造血肿瘤和实体肿瘤中识别和分离出来[5，7是肿瘤真正的“干细胞”，但是，尽管不易检测，CSC的癌变和肿瘤维持的概念到目前为止是相当被接受的[3.- - - - - -7]. 此外，最近的研究为CSCs在临床治疗中的存在和相关性提供了证据[10.- - - - - -12.］.

CSCs具有许多对常规化学治疗药物，新型肿瘤靶向药物和放射治疗的抗性的内在机制，包括ATP结合盒（ABC）的药物转运蛋白的表达[13.- - - - - -17.]，激活Wnt/β连环蛋白信号(18.- - - - - -21.， Hedgehog和Notch信号通路的激活[20.- - - - - -24.， Akt/PKB和ATR/CHK1存活通路的表达和激活[25.- - - - - -27.]，异常pi3 k / akt / mtor介导的信号传导和磷酸酶的丧失和磷酸酶和苔藓素同源物（Pten）[28.- - - - - -30.]、醛脱氢酶1 (ALDH1)扩增活性[31- - - - - -34]扩增的检查点激活和高效修复DNA和氧化损伤[35- - - - - -40]， NF-的构成性活化κB (41- - - - - -43]，CD133 / PROMININ-1的表达和通用辐射探测器[35，36，44- - - - - -46]，通过白细胞介素-4的自分泌产生保护细胞凋亡[47，48]，细胞凋亡抗性的各种机制和凋亡信号传导缺陷[45，49，50]代谢改变，偏离缺氧的偏好[51]，通过微环境和利基网络的保护[28.，52，53]，辐射诱导癌细胞转化为恶性肿瘤细胞[54]，免疫逃避[55- - - - - -57，上皮-间充质转化(EMT)的获得[10.，24.，58，59]，低增殖活动[60，并最终称为短暂的或长期的静止，后者也称为休眠[61- - - - - -63]. 许多CSC特异性机制以及不朽和抗性的未知机制[5，64- - - - - -66]允许CSCS生存当前的癌症疗法，并开始重建原始肿瘤，长期肿瘤复发和转移[10.- - - - - -12.，67- - - - - -72］.因此，迫切需要更深入地了解CSC生物学以及有效地消除CSCs的新化合物和药物的开发，验证和治疗使用，以改善癌症的临床结果。

2.靶向CSCs及其后代的挑战

根据癌变的癌症干细胞概念[1，3.，4，7- - - - - -9，73， CSCs代表了新的和翻译相关的癌症治疗靶点，而选择性靶向CSCs的化合物和药物的识别、开发和治疗使用是未来癌症治疗的主要挑战[5，65，74- - - - - -76］.然而，任何CSC导向治疗的目标应该是消除患者中的所有CSC，并且单个剂的靶向CSC的功效可能受到若干因素的限制。CSC表示可能对给定的抗CSC剂不均匀敏感的异质群[8，77- - - - - -79]，在靶向CSC的药物选择压力下，可能出现耐治疗的CSC克隆[80］.因此，要根除所有CSCs，可能需要靶向多个在CSCs中运行的内在途径，以降低逃逸突变体的概率[74，81- - - - - -83］.此外，导致癌症高级阶段的肿瘤消退的药剂可能反映对散粒肿瘤群体的影响，但可能对CSC人群产生最小的影响。相比之下，CSC特异性疗法将对癌症的晚期肿瘤群体的肿瘤生长表现出适度的影响，但可能在癌症的早期阶段以及新辅助和佐剂临床环境中具有大量临床益处[75］.最终，癌症的治愈需要根除患者癌症中的所有恶性细胞:CSCs及其后代。

最近获得的数据在体外在携带人类癌症的异种移植小鼠中表明，当CSC靶向剂与传统的细胞抑制药物和/或新型肿瘤靶向药物联合使用时，CSC靶向剂在根除CSC及其后代方面最有效[84- - - - - -95］.因此，在具有新型肿瘤靶向药物和常规细胞毒性药物的复杂临床环境中结合在复杂的临床环境中结合是重要的和有希望的。这种组合可以协同起到消除CSC的CSC，更分化的祖细胞和癌症患者的散装肿瘤细胞[87，88，96- - - - - -101.］.

3.靶向CSCs的化合物和药物

最近发现了多种选择性靶向CSCs的化合物和药物[65，74，76，106.］.这些制剂包括微生物源和植物源生物分子[107.- - - - - -111.，针对CSCs内在信号通路关键成分的小分子抑制剂[30.，112.- - - - - -114.，针对csc特异性细胞表面分子的抗体[115.- - - - - -117.令人惊讶的是，一些古典药物，如二甲双胍[94，118.- - - - - -120.]，tranilast [76，121.]和硫嗪[122.这些药物已经分别用于治疗代谢、过敏和精神疾病几十年了。

虽然已经显示这些化合物和药物有效地靶向靶向信号通路和/或在CSC中选择性操作的分子，但其中一些也能够杀死不显示CSC性质的癌细胞的其他类型和亚群。特别地，已经证明了生物霉素和阳离子化合物以及双胍二甲双胍，以诱导各种类型的人癌细胞中的凋亡[108.，123.，124.，表明这些化合物可能比靶向CSCs或普通癌细胞的化合物更能有效地消除癌症。此外，离子载体抗生素盐霉素似乎具有更强的抗癌能力(见表)1)，因为这种化合物已被证明能有效地靶向普通癌细胞[16.，125.- - - - - -127.，高度耐多药和凋亡的癌细胞[16.，85，125.]，以及公务员事务局[16.，84，87，88，128.- - - - - -131］.
目标类 目标了 效果和机制 注释 参考文献
乳房二者,
乳腺癌细胞
 SV40大T癌基因逆转录病毒表达的人乳腺上皮细胞永生化转化hTERT和H -拉V12 (= HMLER细胞)，随后通过短发夹RNA干扰敲除E-cadherin (= HMLER- shecad细胞)。
HMLER-shEcad细胞显示乳腺CSCs性质，并经EMT处理
人SUM159乳腺癌细胞。
 HMLER-shEcad细胞对化疗药物和细胞毒药物紫杉醇、阿霉素、放线菌素D、喜血霉素和staurosporine表现出耐药性。
HMLER-Shecad细胞通过SALINOMYCIN有效杀死。
盐霉素，而不是紫杉醇，抑制HMLER-shEcad细胞的肿瘤球形成。
盐霉素诱导HMLER细胞上皮分化。
蝾螈抑制了异种移植小鼠中Hmler细胞的肿瘤接种能力。
生理酶霉素在异种移植小鼠中诱导Sum159肿瘤的分化，回归，坏死和凋亡。		 第一次证明了盐霉素靶向人类CSCs。 ［128.］
乳房二者,
乳腺癌细胞
 CD44+CD24− 从人乳腺癌细胞系MCF-7分离的ALDH1+细胞、SOX2和HER2表达细胞
异种移植小鼠的MCF-7肿瘤。		 盐霉素抑制肿瘤孢子形成和克隆效率。
消除碱性霉素表达乳腺CSC的Aldh1 +和Sox2。
盐霉素对MCF-7异种移植小鼠乳腺CSCs的肿瘤消退和消除作用。		 阿霉素、曲妥珠单抗或紫杉醇增强盐霉素的作用。 ［85，86，88］
AML SCS. 人早幼粒细胞CD34+CD38− 表达功能性ABC转运蛋白P-糖蛋白、ABCG2和ABCC11的KG-1a白血病SCs（KG-1a AML SCs）。 KG-1A AML SCS对胞嘧啶，多柔比蛋白，吉西他滨，5-氟尿嘧啶，Topotecan，Etoposide或Bortezomib的抗凋亡诱导表现出可通过ABC转运蛋白抑制剂环孢菌素A逆转的抗凋亡诱导。
SALINOMYCIN诱导KG-1A AML SCS的大量细胞凋亡，独立于环孢菌素A.
KG-1A AML SCS不能适应在凋亡诱导的蝾螈浓度的存在下生存并增殖。
KG-1a AML SCs在最初诱导凋亡的阿霉素或硼替佐米浓度存在时，可以很容易地适应生存和增殖。		 第一次证明了盐霉素诱导人CSCs细胞凋亡并克服ABC转运体介导的多药耐药。 ［16.］
肺二者
 人肺腺癌A549细胞表达ALDH1，10月4，纳米和SOX2。 SALINOMYCIN抑制A549肺腺癌癌症干细胞的10月4，NANOG和SOX2的肿瘤形成和表达。 ［130］
胃二者 人胃癌细胞NCI-N87和SNU-1，表达高水平的AlDH1，SOX2，纳米醇和巢蛋白和显示抗5-氟尿嘧啶和顺铂。 SALINOMYCIN抑制NCI-N87和SNU-1胃癌干燥细胞的肿瘤形成，增殖和活力。 ［131］
骨肉瘤二者 来自不同的人骨膜瘤细胞系，骨肉瘤CSC被肿瘤孢子选择，化疗选择和OCT-4和SOX2表达富集。 Salinomycin抑制肿瘤间形成，诱导骨肉瘤CSC的细胞凋亡，使它们敏感到常规的细胞抑制药物中，并且下调Wnt /β-catenin信号。 ［132］
结直肠二者 在人结直肠HT29和SW480细胞中，分离出表达CD133的CSC亚群。 沙利霉素抑制了细胞的肿瘤形成能力和迁移侵袭能力，降低了HT29和SW480细胞中CD133 CSCs的比例，而奥沙利铂没有抑制肿瘤形成能力。
SALINOMYCIN，但不是oxaliplatin，诱导E-cadherin的表达，并在HT29细胞中下调Vimentin的表达。		 ［129.］
鳞状细胞癌CSCs 人SCC9和OCTT2鳞状细胞癌细胞在低和高E-cadherin (Ecad)表达细胞中分属。低Ecad表达的细胞表现出耐药、间充质表型和CSCs的特性。 沙利霉素，而不是顺铂，抑制低Ecad表达细胞的增殖。
在小鼠移植瘤中，沙利霉素可消除低Ecad和高波形蛋白表达的人原发性间质样鳞状细胞癌。		 ［133］
胰腺二者 从不同的人胰腺癌细胞系中，利用流式细胞术分离出表达CD133的胰腺CSCs。 SALINOMYCIN抑制CD133在肿瘤间形成测定中表达胰腺CSC的生长，而吉西他滨抑制CD133阴性非CSC的生长。
与吉西他滨联合的蝾螈结合在异种移植小鼠比单一剂更有效地消除了人类胰腺癌的植入。		 首次证明，当与传统的细胞抑制药物(吉西他滨)联合使用时，沙利霉素能更有效地消除异种移植小鼠的人类癌症(胰腺癌)。 ［87］
前列腺癌二者,
前列腺癌细胞
 从人VCaP和LNCaP前列腺癌细胞中分离到具有ALDH-1活性和CD44表达的前列腺CSCs。 SALINOMYCIN在VCAP和LNCAP衍生的前列腺CSC中抑制ALDH-1活性和CD44的表达。SALINOMYCIN降低VCAP和LNCAP前列腺癌细胞中的CSCs分数。蝾螈在VCAP和LNCAP前列腺癌细胞中诱导ROS和Grothw抑制的产生。 ［134］
耐多药、辐射和凋亡的癌细胞 人类Molt-4和Jurkat T细胞白血病细胞，Jurkat T细胞白血病细胞过表达Bcl-2，患者的主要治疗难治性CD4 + T-所有细胞，Namalwa Burkitt淋巴瘤细胞，多药和抗辐射抗性Namalwa Burkitt淋巴瘤细胞过表达
26S蛋白酶体，多药耐药MES-SA/Dx5子宫肉瘤细胞表达p -糖蛋白。		 SALINOMYCIN在多药，放射和凋亡抗性人癌细胞中诱导大量凋亡。蝾螈诱导的细胞凋亡独立于肿瘤抑制蛋白P53，胱天蛋白酶活化，CD95 / CD95配体系统和蛋白酶体。
沙利霉素不能诱导正常人外周血CD4+ T淋巴细胞凋亡。		 首次证明盐霉素诱导人类癌细胞以及耐多药、辐射和凋亡的癌细胞凋亡。 ［125.］
慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞 原代CLL细胞取自13例CLL患者。 蝾螈在人CLL细胞中诱导细胞凋亡。SALINOMYCIN通过降低WNT团体LRP6的水平并通过下调WNT靶基因的表达来抑制CLL细胞近端WNT信号传导LEF1，细胞周期蛋白D1， 和纤连蛋白。 第一次证明盐霉素抑制人类癌细胞(CLL细胞)的Wnt信号。 ［126.］
人转移性乳腺癌 来自皮下转移的三阴性浸润性导管乳腺癌细胞，来自一个40岁的转移性乳腺癌(骨转移和皮下转移)患者的活检，经全身静脉注射沙利霉素治疗。 通过分子组织病理学在活组织检查中证明了全身性蝾螈治疗在转移细胞中诱导细胞凋亡。
蝾螈治疗诱导转移，部分临床反应和肿瘤标志物Ca 15-3和CEA减少的转移性三重阴性侵袭性导管乳腺癌的回归。		 第一次证明蝾螈诱导人类乳腺癌转移回归，并在人转移性乳腺癌中具有临床活性。
首先证明蝾螈可以在人类中安全地静脉内施用。

针对三阴性乳腺癌患者的I/II期临床试验预计将于2013年开始。		 ［104.］
人转移性外阴癌 外阴鳞状细胞癌，82岁，局部晚期转移(盆腔淋巴转移)外阴癌，全身静脉滴注沙利霉素治疗。 全身蝾螈治疗诱导肿瘤回归，部分临床反应和晚期外阴癌肿瘤标志物SCC减少。 沙利霉素联合厄洛替尼提高临床抗肿瘤活性。 ［105.］
表1
Salinomycin对人类CSCs、癌细胞和癌症的作用。

4.从肉鸡到床边:盐霉素的简史

在七十年代初期的新抗生素的筛选计划过程中，Miyazaki及其同事来自东京的Kaken Chemicals Co.，Ltd.，日本，日本培养汤中的一种新的生物活性物质Streptomyces Albus.没有压力。80614被称为salinomycin [102.］.在日本静冈县富士市采集的土壤样品中检测到并分离到产盐菌素的微生物，分类为一种Streptomyces Albus.Genus（罗西多瓦）Waksman和Henrici并指定为菌株。80614 [102.，135］.粪霉素的生产由罐发酵进行，过滤培养液Streptomyces Albus.没有压力。80614，氧化铝/硅胶柱层析净化和随后的洗脱。然后将洗脱液浓缩真空中，干燥，最终结晶。通过该分离程序，以钠盐的无色棱镜的形式获得蝾螈[102.］.随后，证明蝾螈表现出对革兰氏阳性细菌的抗微生物活性枯草芽孢杆菌，金黄色葡萄球菌，黄色微球菌，Sarcina Lutea，分枝杆菌SPP，一些丝状真菌，恶性疟原虫,和艾美球虫属spp。，原生动物寄生虫负责家禽病疾病病程中病症[102.，136，137]. 通过X射线晶体学分析确定了盐霉素的化学结构，表明盐霉素是一元羧酸聚醚类抗生素家族的新成员[103.)(图1）。


图1
42 70 11. 102. 103. 盐霉素的结构公式。具有独特三环螺旋液环系统的五环素分子具有751Da的质量，C的分子式HO其熔点为113°C，紫外吸收波长为285 nm。改编自(，，并获得爱思唯尔公司的许可

因为其他聚醚类抗生素，如莫能菌素和拉沙洛啶，先前已被证明具有有效的抗菌活性eimeria spp。，用感染的鸡进行盐霉素的抗痛估计eimeria tenella.卵囊。蝾螈有效地降低鸡卵鸡的死亡率，并增加治疗感染的鸡的平均体重[102.］.因此，一项使用盐霉素预防家禽球虫病的专利已被批准[138]，时至今日，盐霉素作为抗球虫药物被用于肉鸡和其他牲畜，也被用于反刍动物和猪，以提高营养吸收和饲料效率[136，139- - - - - -142］.

此外，salinomycin作为一种一价阳离子离子载体，对碱离子有严格的选择性，对K离子有较强的选择性，在不同的生物膜，包括细胞质膜和线粒体膜中均有作用+［143]，从而促进线粒体和细胞质k+外排和抑制氧化磷酸化[144，145］.类似于单羧基聚醚抗生素莫能菌素，由于其转运钠而表现出复杂的心血管作用+跨生物膜[146]Pressman及其同事已证明盐霉素是一种正离子性和变时性药物，可增加心输出量、左心室收缩压、心率、平均动脉压、冠状动脉扩张和血流量以及血浆儿茶酚胺浓度[147］.这些结果是在单次静脉注射150只杂种狗的实验中获得的μg·公斤−1盐霉素(147］.盐霉素分子的完全合成是在1998年完成的[148和对革兰氏阳性菌和甲氧西林耐药活性的盐霉素酰胺衍生物金黄色葡萄球菌都是最近合成的[149］.

然而，由于一些原因，盐霉素至今尚未被确定为治疗人类疾病的药物。特别是，在过去三十年中发表的一些报告和研究表明，意外口服或吸入盐霉素后，盐霉素对哺乳动物（如马、猪、猫和羊驼）具有相当大的毒性[150- - - - - -154］.意外吸入和吞咽约1 mg·kg的病例−1一名35岁男性发现严重急性和慢性盐霉素毒性，伴有急性恶心、畏光、腿无力、心动过速和血压升高，以及慢性(第2天至第35天)肌酸激酶升高、肌红蛋白尿、肢体无力、肌肉疼痛和轻度横肌溶解[155］.欧洲食品安全局最近公布的风险评估数据表明，每日可接受摄入量(ADI)为5μg·公斤−1对于人类来说，因为盐霉素每天的摄入量超过500μg·公斤−1狗的Salinomycin导致神经毒性效应，例如髓鞘损失和轴突变性[156］.

鉴于盐霉素在哺乳动物中具有相当大的毒性，它作为球虫和生长促进剂在家畜中仅被使用了30多年，但在人类药物开发方面，盐霉素处于休眠状态。直到2009年，Gupta和他的同事的一项开创性研究表明，盐霉素选择性地消除小鼠的人类乳腺CSCs [128.］.后续出版物证明了蝾螈诱导不同源性的人癌细胞中的大量凋亡，显示多种药物和凋亡抗性机制[125.］.基于这些发现，salinomycin于2010年在一项小规模转移性乳腺癌、卵巢癌和头颈癌患者的试点临床试验中“首次在人体内”应用于治疗[104.］.200-250的静脉施用μg·公斤−1沙利霉素每隔2天治疗3周，肿瘤转移部分消退，急性和长期副作用较小，常规化疗药物未见严重急性和长期副作用[104.］.因此，vs507 (Verastem公司生产的salinomycin专利制剂)用于三阴性乳腺癌患者的I/II期临床试验预计将于2013年开始。然而，目前还不清楚在接下来的几年里，沙利霉素是否会被常规用于癌症患者的治疗。

5.Salinomycin作为靶向CSCs的药物

Gupta和他的同事在2009年的研究中发现，盐霉素选择性地杀死人类乳腺CSCs [128.］.在一个复杂的实验方法中，作者使用了三种致癌转化和不朽的人类乳腺上皮细胞(称为HMLER)，其中通过RNA干扰敲低E-cadherin，导致上皮-间充质转化(EMT)细胞的产生，一种潜在的胚胎程序，可赋予癌细胞迁移、侵袭、自我更新和耐药能力[157- - - - - -160］.这些人乳腺癌干燥的细胞（称为Hmler-SheCad），其显示CSCs的特征性能能够在悬浮培养物中形成肿瘤主机（用于检测CSC的自我更新的标准克隆核酸测定，[9)，分别表现出CD44和CD24的高表达和低表达，对化疗药物和细胞毒药物如紫杉醇、阿霉素、放线菌素D、喜血霉素、staurosporine等表现出耐药性[128.］.在高通量筛选方法中，从化学文库中的约16,000种化合物，包括生物分子和具有已知生物活性的自然提取物，用于对Hmler-Shecad细胞的活性和毒性，并对没有经过EMT的控制细胞进行活性和毒性。从32个有希望的候选者的池中，只有一种复合明显和选择性地降低乳腺癌干燥的Hmler-Shecad细胞的活力：蝾螈。进一步证明，与抗乳腺癌药物紫杉醇相比，蝾螈选择性地减少了比例 CSCS在Hmler-Shecad细胞的混合群体中的培养物和没有经过EMT的对照细胞。此外，具有生理酶霉素的Hmler-Shecad细胞的预处理导致Hmler-Shecad诱导的肿瘤间形成抑制，在用紫杉醇预处理细胞的预处理后未观察到的[128.］.使用比较全球基因表达分析，表明，在 HMLER细胞，SALINOMYCIN但不是紫杉醇，能够改变从人乳腺癌分离的乳腺CSC或乳腺上皮祖细胞的特征的基因表达签名。特别地，表达与无乳腺癌患者的无转移存活，整体存活和临床结果同步相关的基因[161，162]被盐霉素下调。促进乳腺上皮干细胞扩张和肿瘤球形成的一组基因的表达[163[盐霉素也明显下调，但不是由紫杉醇。相反，参与编码细胞外基质的膜相关和分泌蛋白的乳腺上皮分化的基因通过蝾螈上调[128.］.最后，作为一个原则的证明，证明了盐霉素抑制乳腺CSCs在小鼠中形成肿瘤的能力。与紫杉醇预处理相比，用沙林霉素预处理HMLER细胞7天，然后将其连续限制稀释并注射到NOD/SCID小鼠中，其肿瘤播种性降低了100倍。最后，salinomycin治疗NOD/SCID小鼠与人乳腺癌(异种移植小鼠)导致肿瘤体积和转移减少，外植瘤显示乳腺CSCs数量减少，上皮分化增加[128.］.

根据碱性霉素的主要发现，蝾螈在人癌细胞中诱导大量凋亡，显示出不同机制的药物和凋亡抗性的方法[125.[后续研究表明，蝾螈能够克服人急性髓性白血病干细胞（AML SCS）中的ABC转运蛋白介导的多药耐药和凋亡抗性[16.］.白血病SCS和其他CSC中最重要的耐药机制之一是ABC转运蛋白的表达属于高度保守的超家族的跨膜蛋白，其能够从胞质醇出口各种大分子和结构无关的化学治疗药物，从而赋予多药抗性，这是癌症化疗成功的主要障碍[14.，17.，164，165］.研究表明，在人KG-1a AML SCs中表达功能性ABC转运体，如p -糖蛋白/MDR1、ABCG2/BCRP和ABCC11/MRP8，可使细胞对各种化疗药物产生耐药性，包括阿糖胞苷、阿霉素、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、拓扑替康、依托泊苷和硼替佐米。但对salinomycin没有作用，salinomycin能够诱导KG-1a AML细胞大量凋亡[16.]. 值得注意的是，盐霉素不允许KG-1a AML SCs长期适应和发展对盐霉素诱导凋亡浓度的耐药性，而在最初存在阿霉素和硼替佐米诱导凋亡浓度的情况下，细胞很容易适应生存和增殖[16.)(图2）。


图2
μ μ μ μ 3. μ 16. Salinomycin不允许KG-1a AML SCs对诱导凋亡浓度的Salinomycin的长期适应和耐药发展(Sal, 10M)，而在最初诱导凋亡浓度的阿霉素(Dox, 0.5g/mL)和硼替佐米(Bor, 12.5 nM)。12.5 nM Bor培养12周后，0.510.．g / mL强力霉素,m sal，或dmso 5％（v / v），细胞的增殖由[H］胸腺嘧啶掺入24h。白条:KG-1a AML SCs;灰色条:KG-1a AML细胞;黑条:KG-1 AML细胞。插入物显示了KG-1a AML细胞在下述药物存在下培养12周的倒置显微镜照片(400x)。大小条为50m。改编自(，并获得爱思唯尔公司的许可

这些发现有力地表明，salinomycin能够靶向乳腺CSCs和AML SCs，并且一系列最近的研究表明，salinomycin在其他类型的CSCs中具有类似的作用。在胃肠道间质瘤(胃肠道间质瘤)中，一种最常见的胃肠道肉瘤，表达CD44、CD34和low Kit(激活干细胞因子受体)的细胞亚群已被鉴定为具有自我更新和致瘤能力的细胞[84］.这些 CD44+ CD34+ CSCs对伊马替尼的增殖抑制具有抗性，伊马替尼是一种针对致癌试剂盒的酪氨酸激酶抑制剂，通常用于转移性GIST的治疗[84，166］.相比之下，沙林霉素几乎完全抑制了细胞的增殖 CD44+CD34+CSCs不引起细胞凋亡，盐霉素也促进细胞分化，多极性和成纤维细胞样形态的出现证明了这一点[84］.然而，用伊马替尼和盐霉素的细胞的组合治疗引起了比Salinomycin的抑制显着更大抑制[84］.因此，本研究证明了沙利霉素能够抑制GIST CSCs的增殖并诱导其分化，同时也提示了沙利霉素联合伊马替尼可能对GIST患者提供治疗益处。

从人乳腺癌细胞系MCF-7中分离的CD44+ CD24−ALDH1+乳腺CSCs也获得了类似的结果。在CD44+ CD24−ALDH1+ mcf -7来源的乳腺CSCs中，salinomycin能够显著降低肿瘤细胞的形成，并将ALDH1+表达细胞的百分比降低近50倍[85］.用沙利霉素处理细胞以及与细胞抑制药物阿霉素和沙利霉素联合处理，而不单独用阿霉素处理，克隆效率降低了10 - 30倍，并显著增加了CD44+ CD24−ALDH1+乳腺CSCs的凋亡[85］.最近在mcf -7来源的乳腺CSCs和表达her2的乳腺癌细胞中获得了类似的结果，与单独使用沙林霉素或曲妥珠单抗相比，沙林霉素和抗her2抗体曲妥珠单抗联合使用更有效地杀死了它们[86]，提供进一步的证据，即单独的盐霉素，特别是与常规抗癌药物的组合有效地靶向CSCs。

最近已显示蝾螈在不同类型的人类癌症中靶向CSC，包括胃癌[131，肺腺癌[130),骨肉瘤(132，大肠癌[129.]，鳞状细胞癌(SCC) [133和前列腺CSCs [134，提示沙林霉素可能对许多(如果不是所有)类型的人类癌症的CSCs有效，尽管目前尚不清楚是否所有癌症都包含CSCs亚群。

ALDH1+胃CSCs对常规化疗药物5-氟尿嘧啶和顺铂耐药，salinomycin能有效抑制肿瘤球的形成、增殖和细胞活力[131］.在Aldh1 + CSCs衍生的肺腺癌细胞中获得了类似的结果[130]和CSCs骨肉瘤[132］.在结直肠癌细胞和鳞状细胞癌(SCC)细胞中，沙利霉素，而不是奥沙利铂或顺铂，能够显著降低CSCs的比例，正如在肿瘤球试验中检测到的[129.，133]在人体SCC异种移植小鼠中[133］.

如上所述，癌症的固化需要消除癌症内的所有细胞类型，即CSC，更分化的祖细胞和散装肿瘤细胞群，可以通过将CSC靶向剂与常规细胞毒性药物组合[74，75，83］.该假设从最近的研究中获得了大量的支持，显示蝾螈与常规细胞毒性药物结合的辛霉素在异种移植小鼠中生成人类癌症比单一剂更有效[87，88］.特别是，在肿瘤形成实验中，salinomycin抑制CD133+胰腺CSCs的生长，而细胞毒药物吉西他滨(一种通常用于治疗转移性胰腺癌的核苷类似物)在非csc 133-胰腺癌细胞中诱导了显著的凋亡[87］.始终如一地，盐霉素联合吉西他滨在异种移植小鼠中产生的人胰腺癌比单独的盐霉素或吉西他滨更有效地更有效地[87］.在一项使用从人乳腺癌细胞系MCF-7中分离出来的CD44+ CD24−乳腺CSCs的研究中也获得了类似的结果[88］.与亲代MCF-7细胞相比，Salinomycin能更有效地抑制CD44+ CD24−乳腺CSCs的增殖，并且在MCF-7细胞建立的异种移植小鼠肿瘤中，Salinomycin能诱导显著的肿瘤消退并减少CD44+ CD24−乳腺CSCs的数量[88］.值得注意的是，沙林霉素联合紫杉醇几乎完全根除异种移植小鼠的MCF-7肿瘤[88］.

越来越多的证据表明，salinomycin不仅靶向CSCs，还能杀死更多分化的非csc肿瘤细胞，最重要的是，还能杀死对细胞毒性药物、辐射和诱导凋亡具有有效机制的肿瘤细胞。研究表明，沙林霉素可诱导急性t细胞白血病细胞大量凋亡[125.]及慢性淋巴细胞白血病细胞[126.]从白血病患者中分离出来，但未能诱导正常人T细胞和健康人外周血淋巴细胞凋亡[125.，126.］.在表现出对细胞毒性药物的抗性的不同人癌细胞中，辐射和细胞凋亡，已经证明了盐霉素诱导显着的细胞凋亡并增加DNA损伤[89，125.，167］.如乳腺CSCs，胰腺CSC和GIST CSC的情况一样[84- - - - - -88]，盐霉素能够增强常规癌症药物和新型肿瘤靶向药物（如阿霉素、吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇、多西紫杉醇、长春花碱和曲妥珠单抗）的细胞毒性作用[86，87，89，90，设想在未来的癌症治疗中，以盐霉素为基础的联合疗法将发挥核心作用[109.］.

6.沙利霉素对CSCs的作用机制

虽然盐霉素消除CSCs的确切机制尚不清楚，但最近的研究有助于加深对盐霉素在人类CSCs和癌细胞中的某些机制和作用模式的理解。

6．1.诱导细胞凋亡和细胞死亡

已有研究表明，盐霉素诱导不同来源的CSCs凋亡[16.，85，132]，但盐霉素在CSCs中诱导凋亡的具体机制尚不清楚，且可能因细胞类型不同而不同，这在不同来源的癌细胞中得到证实[89，90，125.，127.］.特别是，salinomycin诱导人KG-1a AML SCs和Molt-4 t细胞白血病细胞凋亡与caspase无关[16.，125.而在人PC-3前列腺癌细胞中，salinomycin已被证明可以激活凋亡的线粒体途径和caspase-3介导的PARP切割[127.］.Salinomycin能在前列腺癌细胞中产生活性氧[127.，134］.有趣的是，salinomycin介导的ROS生成导致PC-3前列腺癌细胞凋亡[127.]，而VCaP和LNCaP前列腺癌细胞在盐霉素诱导的ROS生成中表现出生长抑制而非凋亡诱导[134］.生理霉素诱导的细胞凋亡不伴有人蜕皮-4白血病细胞中的细胞周期停滞[125.]这是相当不寻常的，因为，在许多类型的癌细胞中，细胞周期被捕前面由不同剂的细胞凋亡。值得注意的是，迄今为止，只有一份报告显示，表明蝾螈诱导诱导凋亡细胞死亡而不是凋亡细胞死亡，如人HS578T乳腺癌细胞中PARP的活力和PARP弱切割的丧失所证明的，如乳霉素的90］.然而，与沙林霉素和紫杉醇或沙林霉素和多西紫杉醇联合处理细胞可诱导明显的PARP切割和诱导凋亡，这在单独使用任何一种药物处理细胞后均未观察到[90］.这些数据表明，癌细胞中的蝾螈诱导细胞霉素或非凋亡细胞死亡似乎依赖于所研究的特定细胞类型，并且癌细胞中蝾螈诱导的细胞凋亡和非凋亡细胞死亡的详细机制远远明确到目前为止．已显示蝾螈在衍生自人急性髓性白血病细胞的CSC中诱导细胞凋亡[16.]乳腺癌细胞[85和骨肉瘤细胞[132］.SALINOMYCIN是否能够诱导凋亡或相当衍生自其他类型人类癌症的CSC中的凋亡细胞死亡目前未知。

6.2。干扰ABC传输器

明显看出，由于SalinoMycin能够克服ABC SCS中的ABC转运蛋白介导的多药耐热性，因此SALINOMYCIN对ABC转运蛋白的作用是难治性的。16.］.Salinomycin是一个751 kDa的跨膜K+快速嵌入生物膜如细胞质膜和线粒体膜的离子载体[144］.ABC转运体也构成跨膜大分子，从胞质中挤出各种底物[14.，17.，164］.因此，蝾螈不太可能成为ABC转运蛋白的底物[16.］.此外，在不同的癌细胞中，salinomycin已被证明是ABC转运体p -糖蛋白/MDR1的有效抑制剂[167，168］.

6.3。激活Wnt/β连环蛋白信号通路

WNT /的组成型激活β-Catenin信号传导途径对于CSC的维持，克隆性和其他特异性特征至关重要[18.- - - - - -21.，169，170]而且，最重要的是，Wnt /β-catenin信号传导赋予CSCs对辐射的抗性[171，172]和抗癌药物[18.，19.］.然而，研究表明，Salinomycin通过降低Wnt共受体LRP6的水平和下调Wnt靶基因的表达，抑制慢性淋巴细胞白血病细胞近端Wnt信号通路LEF1，Cyclin D1，和纤连蛋白，最终导致细胞凋亡[126.］.

6.4。抑制氧化磷酸化

大多数癌细胞更多地依赖于有氧糖酵解而不是氧化磷酸化（Warburg效应）[173，但是，例如，人类间充质干细胞的恶性转化与氧化磷酸化的增加有关[174］.此外，已经证明胶质瘤CSCs主要依赖于氧化磷酸化[175[表明抑制代谢途径，例如氧化磷酸化，是靶向CSCs的有希望的策略。在这种情况下，已知蝾螈抑制线粒体中的氧化磷酸化[144[可能有助于通过SALINOMYCIN消除CSCs。

6.5。细胞质和线粒体K+efflux

salinomycin是k+干扰跨膜钾离子载体+并促进K的外流+来自线粒体和细胞质[143- - - - - -145］.K的表达式+在CD34+/CD38−AML SCs和CD133+神经母细胞瘤CSCs中有证据表明通道，但在它们的非致瘤性对应物中没有[176，177，表明K+通道在CSC维护。此外，细胞内钾含量下降+k的药理学诱导浓度+外排与诱导癌细胞凋亡和细胞毒性直接相关[178，179，提示线粒体和细胞质K+沙利霉素诱导的外排导致CSCs凋亡。

6.6。CSC的分化

最后，蝾螈能够促进CSC的分化，并诱导后高层重编程的内皮重编程，所述细胞已被关注的细胞[84，128.］.这与salinomycin上调乳腺上皮分化相关基因表达的发现是一致的[128.］.因此，蝾螈可以通过多种机制来靶向和消除CSC，其中目前只有几种机制。未来的研究可能会发现越来越多的患有SALINOMYCIN靶向CSC的机制。

7.从临床先导研究中选择病例报告

7.1。案例1

40岁的女性患者具有转移性（骨髓和皮下）侵袭性导管乳腺癌。在盐切除术和腋窝淋巴结解剖后获得诊断，组织病理学和第一分期治疗蝾螈治疗前30个月：侵入性导管乳腺癌。TNM分期：PT1C，PN0，M0，G2。雌激素受体（ER）：40％表达，黄体酮受体（PR）：30％表达，HER2分数：1+。在用5-氟尿嘧啶和环膦酰胺和随后用Leuprorelin封闭的六个循环的聚铬疗法和随后的垂体促性腺素梗死后进行感应治疗后，患者经历了椎骨转移和皮下多焦胸部肿瘤接收（组织病理学：ER，PR和HER2负面，“三重阴性“），广泛切除。随后用50.4GY的累积剂量照射半胸部，并且使用Latissimus dorsi肌皮瓣用于乳房重建。在蝾螈治疗前三个月，患者在对侧乳房呈现出侵入性导管三重阴性乳腺癌，其腋窝淋巴结转移辐射（累积剂量50.4 Gy）。由于治疗性反应差和疲惫的治疗选择，建议使用盐霉素的实验治疗。经知情同意后，患者收到了200的静脉内主管部门 μg·公斤−1盐霉素每隔一天。如图所示3.，全身蝾螈治疗诱导皮下胸部转移的标记回归。在12个循环的蝾螈治疗后获得回归皮下胸部转移的活检，并通过分子组织病理学研究标本。通过TDT介导的DUTP缺口末端标记（TUNEL）组织病理学确定，〜85％的细胞经历了细胞凋亡。此外，Tumormarkers Ca 15-3（切断<31u / ml）和CEA（切断<3.4ng / ml）的血清水平从盐霉素治疗前的14.3u / ml和50.8ng / ml下降到7.2 U /Salinycin治疗后M1和15.5ng / ml分别。静脉内蝾螈治疗导致小急性副作用，包括动力计和轻度震颤30-60分钟。给药后但缺乏常规化学治疗药物的严重和长期副作用，如肌剧，中性粒细胞率，脱发，恶心和呕吐，或胃肠，血栓栓塞和神经副作用。在三个其他患有转移性乳腺癌患者的患者中获得了类似碱性霉素诱导的部分肿瘤和转移回归的类似结果，一种患有转移性卵巢癌的患者，以及一名患有转移性头部和颈鳞状细胞癌的患者。

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图3
7.1. μ −1 104. 沙林霉素对乳腺癌转移的抑制作用。40岁女性患者，乳房切除术后原位皮下转移灶．案例1）具有转移性侵袭性导管乳腺癌，三重阴性（雌激素受体：阴性，孕酮受体：阴性，HER2：阴性）。（a）之前，（b）12次静脉内施用200 g·公斤盐霉素每隔一天。改编自(］.
7.2.案例2

82岁女性，晚期转移性(盆腔淋巴转移)外阴鳞状细胞癌。在salinomycin治疗前18个月，经根治性外阴切除术及双侧盆腔淋巴结清扫后，获得诊断、组织病理学及第一阶段。随后，进行了累积剂量为59.4 Gy的盆腔和腹股沟照射。10个月后，患者发生局部复发，手术切除，组织病理学显示复发肿瘤分化程度(G3)低于初始肿瘤(G2)。4个月后，患者再次局部复发，接受累积剂量39 Gy的放疗。由于放疗后局部肿瘤进展，患者接受厄洛替尼(口服上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)150 mg/天治疗30天。通过临床检查局部肿瘤和肿瘤标志物SCC血清水平的升高，厄洛替尼治疗导致了缓慢但显著的疾病进展。由于治疗效果不佳，治疗方案选择不足，建议采用沙利霉素联合厄洛替尼的实验性治疗。在知情同意后，患者接受14次静脉注射，每次200次μg·公斤−1沙利霉素每2天联合厄洛替尼150 mg，连续30天。通过临床检查局部肿瘤和SCC血清水平从治疗前的11.3 ng/mL降低到治疗后的0.13 ng/mL(切断SCC: <1.9 ng/mL)，这种同时联合治疗导致了显著的肿瘤消退。在给予联合治疗3个月后(沙利霉素和厄洛替尼30天)，根据临床检查和SCC血清水平升高到3.2 ng/mL，患者显示明显的肿瘤进展(图)4）。由于在初始治疗中，初步治疗与辛霉素联合欧洲霉素的初始治疗期间经历的orlotinib（疲劳，恶心，厌食症和吸引力）显着的不良反应，患者含有进一步的含有orlotinib的治疗。因此，患者接受了250的12个静脉内施用 μg·公斤−1每隔第二天盐霉素，没有加入erlotinib。这种与蝾螈的单一疗法导致疾病稳定，没有进展4个月，通过局部肿瘤的临床检查和SCC血清水平没有显着变化（图4）。如在1例中观察到，静脉治疗250 μg·公斤−1每秒盐霉素导致小急性副作用，包括动力计和温和的震颤30-60分钟。给药后但缺乏严重和长期的副作用，如骨髓抑制，中性粒细胞病，脱发，恶心和呕吐，或胃肠，血栓栓塞和神经副作用。


图4
7.2 μ −1 μ −1 μ −1 105. 肿瘤标志物SCC（鳞状细胞癌抗原）的血清水平在82岁的女性患者中测定高级外阴癌（见．病例2)不同时间点:150 mg/d厄洛替尼治疗后肿瘤进展30天(Erlo治疗后进展);在肿瘤消退2周后14次静脉注射200g·公斤salinomycin / second d + 150mg erlotinib / day，连续30天(Sal/Erlo术后2周);在肿瘤进展3个月后14次静脉注射200g·公斤salinomycin / second d + 150mg erlotinib / day，连续30天(Sal/Erlo后3个月);在病情稳定的2周，4周和4个月后12次静脉注射250毫克g·公斤盐霉素每隔一天，没有添加欧洲毒素（2周，4周，4个月）。改编自(］.

8.结论

过去几年的工作强调了选择性靶向CSCs的可能性，CSCs被认为是癌症的主要罪魁祸首。然而，尽管到目前为止，相当新颖的CSC致癌概念已被广泛接受，但更经典的致癌机制和驱动力，包括基因组不稳定性、表观遗传修饰、首次致癌攻击、克隆进化、复制永生、侵袭和转移、免疫逃避、能量代谢的重新编程，最有可能的是，所有这些机制的复杂相互作用必须被认为是定义癌症发生和一般癌症的基础[73，80，180- - - - - -185］.然而，根据CSC的致癌概念[1，3.，4，7- - - - - -9，73[CSCs是否构成了足够的细胞，代表了癌症治疗的新颖和平移相关的目标[5，65，74，75］.

近年来，针对CSCs的新型化合物和药物的发现、开发和验证取得了重大进展，这些新型药物的未来临床应用可能成为根除癌症患者CSCs的有力策略，从而防止肿瘤复发和转移，并希望，对癌症的治疗有贡献。越来越多的人认为传统的细胞毒性药物无法根除CSCs [5，12.，64，74]，更令人不安的是，这些药物甚至可以选择性地富集CSCs，这在接受包括传统细胞毒性药物在内的全身化疗的乳腺癌患者中得到了证实[10.，67，68，186]. 此外，许多新的肿瘤靶向药物，包括酪氨酸激酶抑制剂和针对肿瘤特异性细胞表面蛋白的单克隆抗体，也不能消除肿瘤干细胞[70，95，187- - - - - -189]，因此迫切需要有效靶向CSCs的新型化合物和药物，以便在复杂的临床环境中使用，最好与传统的细胞抑制药物和新型肿瘤靶向药物联合使用。

在这种情况下，一种有希望的候选药物是离子载体抗生素盐霉素，它最近被证明可以有效地消除不同类型人类癌症中的CSCs在体外在患有人类癌症的异种移植小鼠中[87，88，128.，133］.迄今为止，它并不完全清楚的是蝾螈消除CSC的机制，但重要的是要注意，生长霉素与常规的细胞毒性药物组合，在单独的单一药物中擦除异种移植小鼠中的人类癌症更有效[87，88］.这符合秘密，即通过将CSC靶向剂与常规细胞毒性药物，新型肿瘤靶向药物组合，包括CSC，更分化的祖细胞，包括CSC，更分化的祖细胞，包括CSC，更分化的祖细胞，包括CSC，靶向药物，新的肿瘤靶向药物，包括CSC靶向剂，包括CSC，靶向药物，包括CSC靶向剂，以及所述CSC的癌细胞群体，包括CSC，更分化的祖细胞和散装肿瘤细胞放射治疗 [5，74，82］.

重要的是，salinomycin不仅能杀死CSCs，还能杀死常规肿瘤细胞和高度惰性的肿瘤细胞，表现出对细胞毒药物、辐射和诱导凋亡的耐药[85，125.，167[因此，蝾螈可以被视为针对癌症的三刃剑。这符合来自少数临床基准研究的结果，揭示蝾螈能够诱导重预处理和治疗抗癌的部分临床回归，特别是与新型肿瘤靶向药物的组合[104.，105.］.还需要更多的工作来确定沙林霉素对CSCs的确切作用机制，评估其在人类中的长期安全性，最后，在人类癌症的所有阶段中开发其与其他药物联合可能的巨大治疗潜力。

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