含1,10-邻菲罗啉和胍的钌(III)混合配体配合物的合成及抑菌活性评价

摘要

在这项工作中，钌(III) ([Ru(phen))的两个配合物₂Cl₂] Cl·2 h₂O和[俄文(苯酚的)₂(G) Cl 2] Cl·H₂分别以1,10-邻菲罗啉和胍为原料合成。通过卤化物测试、电导测量和光谱分析(ICP-OES、FTIR和UV/Vis)对合成进行了检查。对两种革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌)和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA))及两名革兰氏阴性(大肠杆菌（大肠杆菌),肺炎克雷伯菌（k .肺炎))的细菌。这些复合物显示出比市面上可买到的对照物(氯霉素和环丙沙星)更大范围的抗药活性，即使是对最耐药的药物k .肺炎．[俄文(苯酚的)₂(G) Cl 2] Cl·H₂O抑制金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,k .肺炎优于氯霉素，分别为17.5%、27.4%、16%和52%。抑菌率分别为5.9%、5.1%、2.3%和17.2%，优于环丙沙星。同样,[俄文(苯酚的)₂(Cl)₂] Cl·2 h₂O对这些病原菌的抑制率分别为11%、8.7%、0.1%和31.2%，优于氯霉素。因此，经过体内细胞毒性研究，这些化合物可以被认为是潜在的抗生素药物。

1.介绍

配位化学是利用不同的配体来调节金属离子的性质[1- - - - - -3.］．这包括不同氧化态的稳定和调节金属离子的亲溶性、亲电性和亲核性[4- - - - - -6］．配位时，配体本身的性质也被修饰。例如，通过游离氧嘌呤(如鸟嘌呤)的几种氢键模式，其药理活性及其在DNA/RNA碱基配对中的关键作用可能在复合物形成后发生显著变化[7，8］．在此基础上，通过配体裁剪合成不同性质的配位化合物已成为一个令人着迷的研究领域。设计具有治疗能力的新型配合物是这项活动的一部分[9- - - - - -17］．从这个角度来看，化学界对研究钌配合物的生物活性越来越感兴趣[18，19］．钌(5年代²4d⁶)在生理条件下常进入+2和+3氧化态，可与细胞内核酸、蛋白质、含硫或含氧化合物及水相互作用[20.- - - - - -24］．利用各种配体的独特性质，可以控制其与后者的相互作用动力学。这使得配体交换率的钌络合物接近那些细胞过程，使它们适合于治疗应用。

在这方面，已经报道了许多关于1,10-邻菲罗啉(phen)配体或与其他配体混合的钌(II)配合物的性质和应用的研究[25- - - - - -27］．然而，1,10-邻菲罗啉单独或1,10-邻菲罗啉与胍混合的钌(III)配合物的化学性质尚未见报道。

理想位置的氮原子及其刚性平面结构和疏水、缺电子的杂芳化合物π1,10-邻菲罗啉是一种经典的螯合双齿配体。这些特性使其具有与DNA碱基对叠加相互作用的能力[28- - - - - -31］．鸟嘌呤是一种化学惰性的氧嘌呤杂芳分子。复杂地层改变了其惰性。后者在其胍(G⁻)形式，由鸟嘌呤去质子化而来。

本研究的目的是研究1,10-邻菲罗啉单独和与胍混合对Ru(III)生物活性的影响。该配合物将协调钌与一系列生物分子的结合能力，1,10-邻菲罗啉在细胞遗传物质上独特的堆积相互作用能力，以及胍通过氢键与遗传物质胞嘧啶残基的相互作用。

2.实验

2．1．化学物质

本工作中使用的所有化学品如下:1,10-邻菲罗啉一水合物(BDH Chemical Ltd.， Poole, England)，鸟嘌呤(99%，ACROS)， RuCl_3.、硝酸银、氢氧化钠、丙酮、氯仿、硫酸(Sigma Aldrich)、甲醇(Hi Media Laboratories Ltd.，印度)、KBr、二氯甲烷、Mueller Hinton琼脂、氯化钡(BLULUX Laboratories Ltd.，印度)和硝酸(T.V. Industrial Estate，印度)。

2．2.仪器和方法

用10⁻³在室温下用JENWAY 4200电导率仪测定各配合物在去离子水中的M溶液。在Sanyo SP65紫外/可见分光光度计上记录200 ~ 800 nm波段的电子光谱。在4000-400 cm范围内使用KBr光盘记录红外光谱⁻¹在AVATAR 330 FTIR, Thermo Nicolet分光光度计上。采用PerkinElmer、Optima 7300 V HF版ICP-OES光谱仪，在浓硝酸中消化各配合物10 mg，用蒸馏水稀释，测定钌含量。熔点的测定使用STONE, STAFFORDSHIRE, ST15 OSA, UK，数字熔点仪。氯离子的测定采用热重法，由10 mL溶液中每一配合物1 mg的蒸馏水中获得的AgCl沉淀_3.解决方案。

2．3.合成

2.3.1。合成[俄文(苯酚的)₂(Cl)₂] Cl·2 h₂O

1,10-邻菲罗啉乙醇溶液(1 g, 5 mmol)从滴液漏斗中加入RuCl乙醇溶液_3.(0.5 g, 2.5 mmol)在冰浴中磁力搅拌。混合物在室温下搅拌3小时。得到了红棕色的均匀溶液。溶剂在真空中被除去。收集红褐色粉末，用丙酮洗涤三次以去除未反应的1,10-邻菲罗啉。用乙醇重结晶去除未反应的RuCl_3.(产率:1.2 g, 80%)。

2.3.2。合成[俄文(苯酚的)₂(G) (Cl)] Cl·H₂O

由鸟嘌呤(0.125 g, 8.0 mmol)与氢氧化钠(0.032 g, 8.0 mmol)反应得到的胍钠水溶液从滴漏斗中加入[Ru(Phen)₂(Cl)₂] Cl·2 h₂O (0.5 g, 8.0 mmol)，在80°C油浴中搅拌。将混合物搅拌3小时。将得到的橙红色均匀溶液与100 mL二氯甲烷混合，搅拌1 h，静置过夜。有机(二氯甲烷)相采用分离漏斗进行分离。真空去除二氯甲烷，收集深褐色粉末，用乙醇重结晶(得率:0.546 g, 87%)。两种合成配合物的反应路径如图所示1．

2．4．抗菌活性测试

对两种革兰氏阳性(革兰氏阳性)菌株的体外抗菌活性进行了评价。金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(临床隔离))及2例革兰氏阴性(大肠杆菌(ATCC255922)和k .肺炎(ATCC986605))的细菌。在4℃条件下，将菌株保存在合适的血琼脂培养基中。抗生素片(环丙沙星5μg和氯霉素30μG)作为参考。通过连续稀释制备不同浓度的配合物(200μg / mL, 300μg / mL, 400μg / mL, 500μg / mL, 600μg / mL, 800μ克/毫升和1000μg / mL)。实验重复三次，以获得一致的结果。抗菌测试是在埃塞俄比亚Bahir Dar的Amhara区域卫生研究微生物实验室中心进行的。

3.结果与讨论

配合物的分析数据如表所示1．

３．１．金属配合物的摩尔电导

电导测量，记录10⁻³金属配合物在去离子水中的溶液，列于表中1．数据表明，两种配合物的电解质比例均为1:1 [32］．[Ru(phen)的低电导₂(G) (Cl)] Cl·H₂O与[Ru(phen)]相比₂Cl₂] Cl·2 h₂O是摩尔质量和表面积增加的结果。因此，由于测量仪器提供的电场动能的减少，阳离子迁移的速度降低[33］．

３．２．电子光谱

配合物的电子光谱如图所示1和表2．

配合物表现出简单的特征d-d跃迁。RuCl的d-d跃迁吸收带位置的差异_3.这种配合物可以通过假设配位后金属离子周围的环境不同来解释[34，35］．1,10-邻菲罗啉与Ru(III)的配位结果为八面体畸变。因此,轨道分裂和导致两个过渡(（),）.[俄文(苯酚的)₂(G) (Cl)] Cl·H₂O显示了较长波长的吸收(图)1 (c))比[俄文(苯酚的)₂(Cl)₂] Cl·2 h₂O(图1 (b)）.这可能是因为胍(G⁻)形成了更短、更强的键，从而缩小了过渡((图)差距1和表2）.

3．3．红外光谱学

配体和配合物的红外光谱如图所示2所选特征频率见表3.．

条纹在1623厘米处⁻¹(s)及1587厘米⁻¹(s)、特点和在自由的1,10-邻菲罗啉一水化物中拉伸(图2(一个))，出现在1670厘米处⁻¹(w)和1429厘米⁻¹(w)，分别在[Ru(phen)]中₂(G) (Cl)] Cl·H₂O(图2 (d)）.它们也出现在1633厘米的地方⁻¹(w)和1540厘米⁻¹(w)，分别在[Ru(phen)]中₂(Cl)₂] Cl·2 h₂O(图2 (c)）.同样，胍的特征带在3335厘米处⁻¹(s), 3112厘米⁻¹(年代)(NH₂)， 1710厘米⁻¹(s) ()(图2 (b))排布至3340厘米⁻¹(w)和1697厘米⁻¹(w)(图2 (d)),分别。吸收频率和吸收强度的变化表明1,10-菲罗啉和胍是协调的。强而宽的波段在3439厘米⁻¹和3416厘米⁻¹的特征(H₂1,10-邻菲罗啉一水合物和[Ru(phen)₂(Cl)₂] Cl·2 h₂分别为O(数字2(一个)和2 (b))，出现在3431厘米处⁻¹模糊在波段特征(NH₂)在[俄文(苯酚的)₂(G) (Cl)] Cl·H₂O(图2 (d)）.水吸收频率的变化解释了其相互作用性质的变化。此外，光强的变化可以解释1,10-邻菲罗啉一水合物及其配合物中水分子相对量的变化。后一个论点支持提出的复合物公式。

3．4．抗菌活性测试

这表明复合物对所有被试菌株都具有生物活性(图)3.和表4）.观察到的抗菌活性增加可以用泛音的概念来解释[36和梯迪的螯合理论[37］．包围细胞的脂质膜有利于脂溶性物质的通过，这是抗菌活性的重要条件。在配位上，由于配体轨道的重叠以及金属离子正电荷部分与供体基团共享，金属离子的极性会大大降低。进一步，它增加了的非局域化π电子遍布整个螯合环，从而提高了配合物的脂溶性。这种增加的脂溶性增强了复合物对脂膜的渗透，干扰了细菌的正常活动[38］．

复合物对参考抗生素的活性百分比指数显示出明显的比较抑制(见表)5）.[俄文(苯酚的)₂(G) (Cl)] Cl·H₂O对包括最耐药革兰氏阴性菌在内的所有菌株均表现出比两种商业抗生素(环丙沙星和氯霉素)更好的活性K．肺炎．[俄文(苯酚的)₂(Cl)₂] Cl·2 h₂O对氯霉素也表现出几乎相同的活性金黄色葡萄球菌和大肠杆菌以及更好的对抗火星救援的活动K．肺炎(表5）．[Ru(phen)所展示的更好的活动₂(G) (Cl)] Cl·H₂O与[Ru(phen)]相比₂(Cl)₂] Cl·2 h₂O是由于它与细胞遗传物质的附加相互作用胍。

3．5.最低抑菌浓度(MIC)测定

MIC是完全抑制微生物生长24小时的最低浓度。

300年左右μg / mL[俄文(苯酚的)₂(G) (Cl)] Cl·H₂O足以抑制生长大肠杆菌而400年左右μg/mL是开始抑制的必要条件金黄色葡萄球菌和k .肺炎(表6）.

4.结论

在此合成中，Ru(III)与配体以刚性构型结合在一起。这导致了π整个阳离子单元上的电子，因此复合物的极性降低，增加了脂溶性。这增强了复合物对脂膜的渗透，抑制了革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的生长。后一种现象表明了配合物的广泛活性。

相互竞争的利益

作者与资助机构之间没有利益冲突。

致谢

作者对Bahir Dar大学的财政支持表示衷心的感谢。

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