常规剂量与高剂量化疗复发生殖细胞肿瘤

抽象

大多数转移性生殖细胞肿瘤(GCTs)可通过顺铂化疗治愈，但20-30%的患者在一线化疗后会复发，需要额外的挽救策略。在这种情况下，两种主要的挽救方法是高剂量化疗(HDCT)和自体干细胞移植(ASCT)或常规剂量化疗(CDCT)。CDCT和HDCT对复发/难治性GCT均有治疗潜力。然而，由于缺乏决定性的随机试验，序列HDCT或CDCT是否代表最佳的初始抢救方法仍然是未知的，在不同的三级机构的实践不同。这代表了定义GCT治疗标准和优化结果的最紧迫的问题。作者回顾了早期抢救的预后因素，以及评估CDCT、HDCT或两者疗效的主要研究，描述了正在进行的国际第三期“TIGER”试验的优缺点。

1.背景

生殖细胞肿瘤(GCTs)占男性癌症的1%和男性泌尿生殖系统恶性肿瘤的5%，是年轻男性最常见的肿瘤。大多数晚期患者都可以通过铂类化疗治愈;然而，20-30%的患者无法达到持久的反应，需要抢救治疗[1]。不幸的是，大多数的需要打捞化疗的患者最终会死去，死亡从GCT占失去任何非童年恶性肿瘤的最大数量的平均寿命年[2]。目前，两种主要的挽救方法包括常规剂量化疗(CDCT)和高剂量化疗(HDCT)结合自体干细胞移植(ASCT)。

由于比较这两个策略和患者人群的稀有性回顾与随机数据之间的不一致，在初始设定打捞普遍推荐的方法是缺乏。因此，实践在世界各地有很大的不同和患者的高度鼓励参加临床试验。本次审查的目的是概述影响结果在打捞设置的预后因素，数据同时支持挽救化疗策略（CDCT和HDCT），以及正在进行的随机临床试验，旨在明确确定其中的一个方法作为标准在初始设定抢救护理。

2。挽救性化疗的预后因素

对于患有转移性GCT，在初始诊断预后因素是普遍与国际生殖细胞癌协作组（IGCCCG）用于指导一线化疗分类接受。患者经历的治疗失败与基于顺铂的一线化疗，但是，代表一个高度异质群体。传统上，分别进行CDCT和HDCT，患者进行了单独的预后因素分析。因素始终与有利的结果相关联的打捞CDCT方案跨多个系列包括性腺原发肿瘤部位，完全应答（CR），以一线化疗，和至少几个月的一线化疗后无病间隔，而疾病负担在挽救化疗时肿瘤标志物水平证明预后的重要性在一些但不是所有系列[3.- - - - - -6]。

对于结果的救助HDCT预后因素，最初报道少数患者在一个特定的方案限制了结果的普遍性治疗者中心。Beyer等人。最先开发出多中心预测模型HDCT从各种HDCT方案在欧洲和美国的4个不同中心接受治疗的310例患者的。Factors associated with an adverse outcome included primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumor (PM-NSGCT), HCG ≥ 1,000 IU/L, progressive disease prior to HDCT, and platinum-refractory disease. A point value was assigned to each of these factors and used to calculate a cumulative score which separated patients into good, intermediate, and poor-risk groups with failure-free survival rates of 51%, 27%, and 5%, respectively.

在印第安纳大学（IU）对184例性腺或腹膜后原发性GCT患者（排除PM-NSGCT患者）应用大剂量卡铂和依托泊苷治疗的回顾性研究中，艾因霍恩和同事发现铂类难治性疾病、一线化疗时IGCCCG风险分类不良，接受HDCT作为第三行或以后与不良结局相关[7]。费尔德曼等人报道了107例接受救助HDCT I / II期研究的一部分TI-CE方案的纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)和观察PM-NSGCT,收到HDCT线或后,出现肺转移,人类绒毛膜促性腺≥1000 IU / L,≥3转移网站和IGCCCG中间——或者poor-risk分类在一线化疗预后不良(8]. 对364例接受大剂量卡铂和足叶乙甙治疗的IU患者进行的一项最新研究表明，HDCT是第三种或以后的治疗方法( ,、铂难治性疾病( ,34％），PM-NSGCT（ ,5％），nonseminoma组织学（ ,78％），IGCCCG中间件或差风险的疾病（ ,59%）和高密度CT启动时的HCG ≥1000 mIU/ml( ,25%与无不良进展生存率（PFS）相关[9]。

考虑到这些和其他研究中报告的预后因素的变化，单独关注CDCT和HDCT，有限的患者数量（这些模型是从中获得的），以及使用的少量化疗（特别是HDCT）方案，这是一项协作性的工作，被称为国际预后因素研究组（IPFSG），在最初的挽救性化疗前形成一个普遍接受的预后模型。IPFSG收集了13个国家近1600名患者的回顾性队列数据，这些患者在最初的顺铂化疗后进行治疗[10]。其中51%的患者接受了HDCT，证明了在这一人群中使用分类器的合理性。预后变量的多变量分析适用于整个人口独立的治疗方法(CDCT或HDCT)包括原发肿瘤部位,应对一线治疗,无进展时间间隔一线治疗和复发,肿瘤标志物在复发(法新社和HCG),和肝脏,骨骼、脑转移或复发。根据其预后意义，每一个这些危险因素都被分配了一个数值分值，总分数(最大值为10)用于将患者分成5个危险组(极低、低、中、高和非常高)。2年PFS在不同的风险组中差异显著(极低风险:91%，低风险:64%，中间风险:53%，高风险:33%，非常高风险:22%)。各组间的总生存率(OS)也有显著差异。

3.打捞常规剂量化疗

顺铂加含异环磷酰胺的方案构成了挽救CDCT的支柱，研究测试了多种第三种药物来添加到这一组合中。20世纪80年代，当顺铂、长春花碱和博莱霉素（PVB）的联合治疗是标准的一线治疗方案时，足叶乙甙、异环磷酰胺和顺铂（VIP）的联合治疗是最常见的补救方案，因为它包括了两种在一线不使用的药物。一旦依托泊苷联合顺铂（EP）和博莱霉素联合EP（BEP）取代PVB作为标准的一线治疗方案，长春花碱、异环磷酰胺和顺铂（VeIP）成为最受欢迎的补救方案。许多研究报道了挽救VIP，VeIP，或两者都用于异质性人群的患者，包括在第二，第三，甚至以后的线路设置。CR率约为25-35%，持续缓解率为5-15%[11- - - - - -13]. 一旦活动被证实，VeIP和VIP将在最初的抢救中进行评估，CR率提高到大约40-50%，持久缓解率提高到大约25%（表1）4,5]。在最大的研究，以评估VEIP作为初始抢救治疗，Loehrer和他的同事治疗135例谁经历渐进GCT一线化疗后，但谁一直保持无病从他们的最后化疗剂量至少3周，观察50 CR率％和24％耐久缓解率[5]。

随后的I / II期在纪念Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）研究评估了除紫杉醇异环磷酰胺联合顺铂（TIP）作为初始抢救治疗的46例[14]。该试验限定了那些具有预测CDCT挽救有利结果的特征的患者，这些特征包括性腺原发肿瘤部位、对一线化疗的CR或持续≥6个月的肿瘤标记物阴性的部分反应(pr -阴性标记物)。CR率为70%，2年PFS率为65%，63%患者持续无病，中位随访近7年。这些显著改善的结果，与最初的抢救VeIP可以部分解释，有利的病人选择和少数患者包括转移性疾病的第二次性腺原发性GCT设置。然而，该研究也纳入了14例(30%)晚期复发患者(前化疗结束后2年出现>)，这组患者既往对CDCT的挽救效果不佳，其中7例实现了持久的缓解。TIP也被作为一系列的补救治疗进行了研究，其限制性标准较少，使用较少剂量的紫杉醇，在某些情况下也使用异环磷酰胺[15,16]。不出所料，这些研究并没有重复MSKCC TIP系列中达到的高CR和持久缓解率，尽管Mardiak观察到客观缓解率(ORR)为65%，CR率为41%，2年PFS率为47%，所有这些仍优于VeIP [15]。

最近，Fizazi等人。联合吉西他滨、异环磷酰胺和顺铂（GIP）对37例GCT患者进行初步抢救治疗的Ⅱ期试验报告及MSKCC TIP研究中的有利标准[17]。Although this trial did not reach its primary endpoint of a 65% CR rate, GIP still demonstrated activity with favorable response (e.g., CR or PR-negative markers), CR, and 2-year PFS rates of 78%, 54%, and 51%, respectively. The authors suggested GIP exhibited similar efficacy as TIP in this favorable-risk population but with less febrile neutropenia (22% versus 48%) and severe neurotoxicity (0% versus 7%). However, the durable remission rate was lower with GIP even though none of the patients had experienced a late relapse.

鉴于治疗性打捞CDCT方案，使用VIP作为替代BEP用于一线治疗中期和差风险患者可以选择初始打捞CDCT方案难的传统异环磷酰胺，顺铂骨干。This is particularly applicable to patients > 50 years old or those with pulmonary compromise at diagnosis, groups with increased susceptibility to bleomycin lung toxicity in whom bleomycin is often avoided. Potential options include PVB (if patients are now candidates for bleomycin) given neither vinblastine nor bleomycin was used in the first-line setting, or the combination of gemcitabine, oxaliplatin, and paclitaxel (GOP), which can also result in some durable CRs [18]。然而，一个更常见的方法似乎是初始抢救的HDCT与ASCT。

缺乏第三阶段的研究来证明任何一种常规给药方案的优越性，导致了实践中的变化。尽管如此，TIP似乎是最常用的治疗方案，也许是因为没有研究报告比MSKCC TIP系列更高的持久缓解率，并且GIP的研究没有达到其主要终点[17]。

四。抢救性大剂量化疗

HDCT的概念从工作梗在20世纪80年代，这表明与烷化剂治疗后获取的肿瘤细胞的抗性可通过强化剂量（例如，增加剂量由5-10的倍数）来克服。为了避免直接骨髓收获，生长因子支持，典型的G-CSF具有或不具有化学疗法的需要，被用来破坏造血干细胞（HSCs）和骨髓基质细胞之间的粘连，释放的HSC到脉管系统收集。

Nichols等人的一份早期报告显示，HDCT有可能挽救一些复发的GCT患者，但代价是巨大的毒性，包括治疗相关死亡率(TRM) [19]。凭借改进的支持性治疗措施，四条现代化研究提供的临床益处有限TRM打捞HDCT有力的证据（表2）7- - - - - -9,20个]。在印第安纳大学进行的回顾性研究[7]184例睾丸或腹膜后原发性GCT患者接受两个周期的大剂量卡铂和足叶乙甙治疗，每个周期后进行ASCT。用体表面积（BSA）计算卡铂的剂量，HDCT缓解的患者口服依托泊苷3个月。在48个月的中位随访中，116名（63%）患者有持久性CR，5年OS为65%。值得注意的是，PM-NSGCT和晚期复发的患者被排除在本系列之外。

MSKCC研究者报告与TI-CE方案结果的预期阶段I / II期临床试验的107例复发/难治GCT以及用于实现持久缓解到CDCT包括性腺外主站点，对初次治疗或复发不完全反应不利特征内/到打捞CDCT不完全反应[8]。患者每2周接受紫杉醇联合异环磷酰胺治疗2个周期，每3周接受高剂量卡铂和依托泊苷治疗3个周期。与IU研究不同的是，卡铂的剂量是基于曲线下面积(AUC)而不是BSA，晚期复发和PM-NSGCT患者均符合标准。百分之五十()有8%的患者达到CR()获得pr阴性标记反应。在平均61个月的随访中，5年无病生存(DFS)和5年OS分别为47%和52%。当只考虑符合印第安纳大学HDCT标准的患者时，5年DFS和OS分别提高到57%和62% [8]。此外，数据表明，晚期复发和PM-NSGCT患者仍有可能通过抢救性HDCT治愈，尽管可能性较低。

IU小组最近报告了2004年至2014年间另外364名接受挽救性HDCT和ASCT治疗的患者[9]. 与之前的系列相比，一个显著的差异是纳入了PM-NSGCT患者；晚期复发的患者仍然被排除在外。治疗方法与先前的IU系列相同，连续两个疗程700 mg/m²卡铂和750毫克/米²依托泊苷连续3天每日一次，随后为ASCT。对134例获得CR的患者给予维持性口服依托泊苷，其中105例接受了3个周期的治疗。中位随访3.3年，2年全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸分别为60%和66%。9例治疗相关死亡（2.5%）中，6例发生在HDCT完成后30天内，3例死于继发性白血病。作者承认，在HDCT合格人群的研究中，存在着潜在的选择偏差。

德国睾丸癌研究组对211例复发或难治性GCT患者进行序贯HDCT与单次HDCT比较。将患者随机分为1个VIP周期加上3个大剂量卡铂和依托泊苷周期（A臂）或3个VIP周期加上1个大剂量卡铂、依托泊苷和环磷酰胺周期（B臂），然后进行ASCT。随访中位数为7.5年时，连续和单次高密度CT的5年全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸发生率分别为48%对46%和50%对40%。5年OS的10%差异，几乎达到统计学意义()归因于序贯HDCT组中治疗相关死亡较少(4%对16%)。当应用IPFSG评分时，序贯HDCT对第一次抢救的IPFSG高危患者(3年生存率56% vs 11%)和第二次抢救的患者(3年生存率40% vs 20%)的改善效果最为显著[20个]。

5个。HDCT与CDCT作为第一抢救疗法的比较

考虑到CDCT和HDCT在抢救过程中的有效性，特别是HDCT对有不良特征的患者的良好效果，一些研究试图比较这两种策略，以建立最佳的初始抢救方法（表3.). 在解决这个问题的第一项研究中，Beyer等人。进行了一项回顾性配对分析，比较了初始挽救HDCT和CDCT[21岁]。第五5对患有复发性/难治性NSGCT与1981年和1995年之间的任一方初始打捞CDCT或HDCT治疗有原发性肿瘤的位置，响应于第一线治疗，响应持续时间的5个选择预后因素至少4上充分匹配（和血清AFP和血HCG）。危险比青睐HDCT两个无事件存活（EFS; 0.72-0.84）和OS（0.77-0.83）。结果限制分析那些谁收到两足叶乙甙，顺铂作为初始治疗时保持一致。限制被确认，其中包括一个事实，即CDCT患者在多个机构视为一个协作组试验的一部分，从较早的时间点，而相比之下，HDCT，其中患者在一个单一的中心治疗，以及最近。这些差异先前证明是预后意义[22个,23个]。此外，CDCT患者的18％没有在他们的第一线疗法接受依托泊苷并非所有患者都抢救CDCT期间收到的异环磷酰胺。最后，选择偏差导致患者更好的性能状态或更少的合并症接收初始打捞HDCT不能排除。总的来说，这些弱点可能overinflate利于HDCT的差异。

在唯一的随机化III期研究，以解决这个问题，一个多机构欧洲试验（IT-94）相比，有三个这样的循环VIP或VEIP（臂A）的4个循环，然后高剂量的卡铂，依托泊苷的一个周期，并用ASCT（臂B）环磷酰胺[24个]. 在263名符合条件的患者中，128名和135名患者分别被随机分为A组和B组，其中103名（80%）和98名（73%）分别接受了全部四个化疗周期。在可评价的患者中，4个周期后的客观反应（OR）率分别为67%和75%(）。在中位随访45个月时，在EFS或OS无显著差异，虽然有3年EFS一个显著差异（55％比75％）患者达到CR之间有利于HDCT。虽然作者得出结论，IT-94表现出与初始打捞HDCT无临床益处，有此研究的几个显着的局限性。权责发生制较低与学习产生负面影响的统计力量的早期停止于预期。只有单个（而不是顺序）HDCT周期被执行了作为臂B的部分和的随机化以HDCT没有收到第四（高剂量）周期的患者27％。死亡率也较高，在对B组（相对于对臂A 3％）7％比预期的，潜在的模糊用HDCT任何益处。此外，患者对初始治疗的反应不完全被排除，一组更可能从给定HDCT历史不良预后与打捞CDCT益处。

鉴于这些局限性以及之前的bey- matching对分析的规模较小，Lorch等人使用IPFSG数据库回顾性地比较了一线治疗中至少三个基于顺铂周期后进展的1594例患者的初始抢救HDCT和CDCT。2年PFS明显优于HDCT ()与CDCT比较()，两者合计（50%对28%，)和每个IPFSG风险类别。5年期OS也有显著改善(53%对41%，)总体上，在每个IPFSG亚组中，除低风险患者外，有利于初始挽救HDCT。尽管观察到高密度CT有好处，但仍有许多偏见被承认，包括患者选择偏差（考虑到非随机治疗分配）可能有利于高密度CT，使用的CDCT方案有很大的差异，其中一些方案可能比其他方案差（如TIP），以及考虑患者提前进展的潜在研究者偏差CDCT比HDCT。鉴于本次回顾性研究的固有方法学局限性，尽管分析规模较大，但本研究并未明确证明高密度CT优于CDCT，而是强调需要进行前瞻性随机试验，将高效的CDCT方案（TIP）与连续的高密度CT方案（TI-CE）进行比较，这最终形成了老虎审判的基础。

6.老虎的审判

虎试验（A031102，E1407）是在北美，欧洲和澳大利亚的许多中心以判断治疗晚期GCT的最佳初始挽救化疗方法的目标之间的国际合作。患者最少3和不超过6基于顺铂的化疗周期，在第一行设定给药后明确疾病进展，正在1：1随机使用TI-CE（接收CDCT与TIP（控制臂）或HDCT如在图中所示的实验臂）1. 主要终点是OS，次要终点包括全氟辛烷磺酸、良好反应率、毒性、生活质量和生物相关性。患者将根据IPFSG分类的修改分为低、中、高风险组，并按风险组对预后进行前瞻性评估。随着420名患者的目标增加，这项研究能够检测出两个手臂之间29%的OS差异。该研究正在进行中，截至2017年11月1日，已有67名（16%）患者。结果是焦急等待，并有望最终建立HDCT或CDCT作为标准的护理在最初的救助设置。

七，结论

CDCT和HDCT在复发/难治性GCT的抢救中都有潜在的疗效。常见的CDCT抢救方案包括VeIP、TIP和GIP，虽然目前报道的最佳结果是TIP治疗，但没有随机数据确定一种明显更好的方案。抢救性HDCT方案可以实现持久的缓解，即使患者的不良特征，低TRM。关于HDCT疗效改善的回顾性系列研究和显示HDCT优于CDCT的IT-94随机研究的数据存在矛盾，因此在世界各地的实践中，最初的最佳抢救方法仍不清楚。全球合作小组领导的TIGER试验(A031102, E1407)正在测试TIP与TI-CE在这种情况下的对比，并寻求明确回答这个重要问题。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

这项研究是通过美国国立卫生研究院P30癌症中心支援津贴（P30 CA008748）资助。

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