文摘

各种各样的 亚型选择性部分-受体激动剂在开发治疗焦虑症。这些化合物将用更少的不良副作用,抗焦虑药相比,非选择性-苯二氮卓类受体激动剂。几个 亚型选择性和非选择性-受体激动剂在健康志愿者检查,使用电池解决不同的脑域。五个安慰剂对照双盲研究的数据池。氯羟去甲安定2毫克是三项研究的比较器。三个 选择性GABAA受体激动剂(即。,TPA023, TPACMP2, SL65.1498), one 选择性GABAA受体激动剂(唑吡坦),另一个完整的兴奋剂检查(阿普唑仑)。药理进行选择性测定的回归直线基线的改变saccadic-peak-velocity——(ΔSPV)相对的效果,相对于不同的药效学变化端点(ΔPD)。SPV被选为其灵敏度的anxiolysis苯二氮卓类。ΔSPV-ΔPD关系都较低的斜坡 选择性-受体激动剂比氯羟去甲安定,这表明PD效应小于SPV-effects。氯羟去甲安定的ΔSPV-ΔPD关系与阿普唑仑。唑吡坦显示,相对于ΔSPVΔPD相对更高的障碍,但没有显著不同于氯羟去甲安定。这些PD结果支持药物的选择性 选择性-受体激动剂,这意味着一种改进治疗窗口。

1。介绍

与躯体焦虑是心理和生理状态,情感,认知和行为组件1),占主导地位的思想,导致日常运作的干扰。含血清素的抗抑郁药,选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂(snri类),目前规定为1 st-line治疗焦虑症。然而,治疗效果的缓慢发病和性的存在阻止这些药物副作用更广泛使用,导致缺乏治疗依从性(2]。此外,SSRIs / SNRIs引起瞬态增加焦虑在最初几周的管理。所有这些临床经验提供空间使用苯二氮卓类(BZDs)在急性焦虑发作。

苯二氮平类药物是最常用的抗焦虑药物,虽然治疗指南通常限制他们使用几周,以防止发生宽容和依赖。苯二氮卓类是别构GABA的调节器一个受体影响中枢神经系统(CNS)作为完整的gaba ergic受体激动剂(3]。因此,这些药物有不利影响警觉性,记忆,姿势稳定性和肌肉张力。在丧失point-mutated老鼠的研究4),GABA的不同亚型一个受体负责发现了苯二氮卓类药物药理学的特定方面:(1) 包含受体与苯二氮卓类镇静的影响(5,6];(2) / 包含相关受体anxiolysis和镇痛7,8];(3) 受体与认知相关联(9,10]。BZDs concentration-related地发挥他们的中枢神经系统的行为(11]。抗焦虑、催眠、肌肉松弛剂和BZDs失忆症的影响一般出现与此同时,和行动的开始和持续时间的化合物与药代动力学性质息息相关。BZDs剖面的影响已被归因于他们的无选择性的激动 , , , subunit-containing GABA一个受体。提高药理和功能选择性,小说GABA ergic anxioselective化合物是人类GABA评估使用重组一个受体在临床前开发。gaba ergic效应的特点是复合的亲和力的受体和配体在体外在每个GABA功效的化合物一个受体亚型。在过去的几年中,几个部分伽马氨基丁酸一个受体激动剂被开发出来,它有一个相对较高在体外功效, / 亚型相比 或 子类型。这样的 / subtype-selective部分GABA受体激动剂预期有良好的治疗效果和减少镇静或认知损害(表1)。

表1
在体外gaba ergic的药理性质的化合物。

基于临床前研究在体外化验和焦虑动物模型,人类的药理学的小说gaba ergic代理通过连续接近临床研究药物动力学、受体入住率,药效学(PD)在健康志愿者。直接联系提出了血浆药物浓度和受体之间占用(4之间),以及血浆药物浓度和药效学参数(12- - - - - -15]。这样的药代动力学/药效学(PK / PD)关系保证代理的评估生物标志物在健康志愿者单剂量治疗选择性小说gaba ergic复合(s)。

超过170的药效学试验或测试变异已经开发评估的中枢神经系统影响苯二氮卓类(11]。德维瑟等人分析了interstudy一致性,灵敏度,常用的药物特异性生物标志物。眼跳峰值速度(SPV)的警觉性和视觉模拟量表(血管警觉性苯二氮卓类)被确定为最敏感的参数。测试显示一致的效果,选用多种不同剂量的苯二氮卓类。

在过去的15年里,人类药物研究中心(CHDR)已经建立了一个可供选择的计算机称为Neurocart neuropsycho-pharmacodynamic测试电池。这个电池的组件目标多种神经生理学和/或神经心理学领域(表2)。这个电池,自适应跟踪、眼跳眼球运动,身体摇摆证明敏感睡眠剥夺的镇静效果16),以及苯二氮卓类和其他gaba ergic药物。近年来,Neurocart电池使用在一系列阶段我研究评估中枢神经系统药效学的部分 亚型选择性GABA一个受体激动剂。非选择性和/或选择性伽马氨基丁酸一个受体激动剂是管理作为健康志愿者单剂量口服。清晰的区分效果剖面观察这些试验(12- - - - - -14]。本文的目的是描述小说anxioselective GABA的药效资料一个受体激动剂并确定合适的生物标记来区分 subtype-specific GABA一个从完整的GABA受体激动剂一个像苯二氮卓类受体激动剂。

表2
Neurocart电池组件测试和相关的中枢神经系统领域。

2。方法

5临床研究,都是发表(12- - - - - -15,17),在健康志愿者CHDR进行伦理审查委员会的批准后莱顿大学医学中心。所有科目为研究提供了书面通知同意参与。每个试验设计为单剂量交叉或parallel-armed,随机、双盲、安慰剂和/或阳性药的研究。这些受试者单一口服剂量的选择性gaba ergic化合物,安慰剂,和/或非选择性苯二氮。三项研究氯羟去甲安定2毫克作为积极的控制,而在研究与唑吡坦10毫克和阿普唑仑1毫克,这些药物是唯一gaba ergic研究药物。所有研究的数据来自同一研究中心和从studies-specific汇集中心保存的电子数据库。在体外新颖的化合物的药理参数提取调查员的宣传册和发表文章。这些参数提供可靠的信息每个化合物的亚型选择性,但它更难以比较药物之间的药理特性。由于细胞类型和GABA的多样性一个受体同源性中使用全细胞块夹紧化验,之间的联系在体外药理学和人类在活的有机体内影响被认为是更少的定量和半定量的比较是首选的。

2.1。治疗

三个小说药物设计 亚型选择性服用上述三个研究(对于每一个剂量组,研究参与者的数量提供的括号):TPA023 0.5毫克,1.5毫克( )[12];TPACPM2 (MK0343) 0.25毫克,0.75毫克( )[13];SL65.1498 2.5毫克,7.5毫克,25毫克( )[14]。唑吡坦催眠与高亲和力 亚型,阿普唑仑是一种非选择性gaba ergic抗焦虑药。唑吡坦10毫克( )[15)和阿普唑仑1毫克( 分别)在另一个管理的两项研究。

2.2。药效评估
2.2.1。眼跳眼球运动

眼跳眼球运动对各种主要CNS-depressant药物非常敏感(18,19]。眼跳峰值速度已被证明是苯二氮卓类抗焦虑药的特性(密切相关4]。由于部分 -subtype-selective GABA一个受体激动剂开发抗焦虑药,这是预计,这些化合物会减少眼跳峰值速度,类似与苯二氮卓类通常被观察到。因此,眼跳峰值速度是用作生物标记的抗焦虑药GABA的属性一个受体激动剂,所有其他药效学的影响在这个荟萃分析比较。记录和分析眼跳眼球运动进行了采样和分析微机系统的眼球运动。信号收集和模数转换器的程序从剑桥电子设计(清洁能源有限公司,剑桥,英国),要么放大器是由日本Kohden(日本Kohden,生活范围EC、东京、日本)或草(Astro-Med Grass-Telefactor, Inc .)产品组,布伦特里,美国),和采样和分析脚本开发CHDR(荷兰莱顿)。

2.2.2。光滑的追求

相同的系统用于眼跳眼球运动也被用于测量光滑的追求。对于追求眼球运动平稳,目标移动呈现正弦频率范围从0.3到1.1赫兹,在步骤0.1赫兹。目标位移振幅对应于22.5度眼球旋转两边。四个周期记录对每个刺激频率。方法验证在CHDR Van Steveninck基于Bittencourt等的工作。20.)的原始描述Baloh et al。21]。

2.2.3。视觉模拟量表(瓦什)

视觉模拟尺度最初由诺里斯(描述22)使用之前量化主观影响苯二氮卓类(19]。16集的尺度,三个复合因素被债券和衍生描述雷德(23),相应的警觉性,情绪,和冷静。这些因素被用来量化主观的药物的影响。

2.2.4。身体摇摆

身体左右计措施肢体动作在一个平面上,提供一个测量姿势稳定。身体影响测量的装置类似于莱特共济失调计,于一体的单向身体运动的振幅传输通过字符串附加到对象的腰。两分钟的测量是在前后的方向与眼睛开启和关闭,与主题站在公司表面用脚稍微分开。之前使用的方法来演示姿势不稳定由于苯二氮卓类(24,25]。

2.2.5。自适应跟踪

自适应跟踪测试由霍布斯、斯特拉特,根据规格Atack et al。26]。自适应跟踪测试是一个尾随追踪的任务。一个圆的尺寸随机在屏幕上移动。测试主题必须设法保持一个点在移动圆操作操纵杆。如果这一努力是成功的,动圈的速度增加。相反,如果测试速度是减少主题不能保持圆内的点。自适应跟踪测试是衡量visuomotor协调,已经证明是非常敏感的各种精神药物(27]。

表3总结了药效测试中使用的不同的研究。

表3
在每一个研究使用药效学试验。
2.3。统计分析

为每个药效学变量(个体生成图表 设在)与SPV从基线变化( 设在)。总结图表生成氯羟去甲安定和另一个治疗每图,为所有gaba ergic治疗。

改变从基线的身体影响的回归分析(ΔSway),跟踪(ΔTrack),脉管警觉性(ΔVAS警觉性),或脉管冷静(ΔVAS冷静)从基线的SPV(ΔSPV)进行混合效应模型可用的个人数据。固定因素是gaba ergic治疗和治疗由眼跳峰值速度,而随机因素斜率和截距。身体的价值影响分析了对数变换后,而其他参数没有转换。山坡上的线性关系的估计这些ΔSPV-relative影响档案subtype-selective GABA的每个剂量之间的比较一个受体激动剂和氯羟去甲安定。山坡上的估计,他们的估计差异, 值列表。此后,总结情节生成,加上人口回归线回归计算。

所有与SAS统计分析进行了Windows v9.1.3 (SAS研究所有限公司、卡里、数控、美国)。

3所示。结果

3.1。ΔSPV-ΔSway关系(Δ=从基线)

从身体基线的平均变化影响对SPV临床实验的时间内(即课程。6小时后剂量)被研究策划。图1演示了ΔSPV-relative效果明显区别的氯羟去甲安定2毫克剂量的 (即亚型选择性化合物。,TPA023 1.5 mg, TPACMP2 0.75 mg). The full GABA一个受体激动剂阿普唑仑是类似于氯羟去甲安定。的斜率ΔSPV-ΔSway唑吡坦有点陡的情节比氯羟去甲安定。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
(e)
(e)
图1
ΔLogSway(日志毫米)-ΔSPV(度/秒)TPA023 1.5毫克的相对影响,TPACMP2 0.75毫克,SL65.1498 25毫克,唑吡坦10毫克,分别和阿普唑仑1毫克和氯羟去甲安定2毫克。(蓝色的露天广场:临床实验的化合物;红色封闭循环:氯羟去甲安定2毫克;蓝色虚线:比较药物;红色虚线:氯羟去甲安定2毫克。)

由统计分析使用了混合线性模型(表4),回归直线的斜率的估计差异统计学意义与氯羟去甲安定 亚型选择性部分gaba ergic治疗TPA023 1.5毫克,TPACMP2 0.75毫克,SL65.1498 25毫克。之间不存在统计上的显著差异的斜坡氯羟去甲安定、阿普唑仑和建议的区别与唑吡坦平均阴谋(图1(表)是没有证实的模型4)。

表4
眼跳峰值速度变化的结果线性模型从基线和日志的身体摇摆变化从基线治疗治疗由SPV变化从基线交互。
3.2。ΔSPV-ΔVAS警觉性关系

图2情节ΔVAS的平均值警觉性与ΔSPV获得每个研究对象的个体。作为ΔSPV-ΔSway关系,发现了一个类似的差异与小说观察氯羟去甲安定亚型选择性gaba ergic化合物。山坡上的回归线ΔSPV-ΔSway关系TPA023 1.5毫克和SL65.1498 25 mg在统计上浅比氯羟去甲安定的斜坡,分别。无统计差异可以证明TPACMP2 0.75毫克,阿普唑仑1毫克,唑吡坦10毫克。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
(e)
(e)
图2
ΔVAS警觉性-ΔSPV TPA023 1.5毫克的相对影响,TPACMP2 0.75毫克,SL65.1498 25毫克,唑吡坦10毫克,分别和阿普唑仑1毫克和氯羟去甲安定2毫克。(蓝色的露天广场:临床实验的化合物;红色封闭循环:氯羟去甲安定2毫克;蓝色虚线:比较药物,红色虚线;氯羟去甲安定2毫克。)
3.3。ΔSPV-ΔSmooth关系

图3和表4提供ΔSPV-relative效应简介和光滑的斜坡和拦截后追求阿普唑仑,唑吡坦,SL65.1498。光滑的追求并不是决定与其他部分受体激动剂。在统计上有显著差异的回归直线的斜率与SL65.2498 25毫克。唑吡坦和阿普唑仑可比斜坡氯羟去甲安定。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图3
ΔSmooth-ΔSPV相对效应的SL65.1498 25毫克,唑吡坦10毫克,分别和阿普唑仑1毫克和氯羟去甲安定2毫克。(蓝色的露天广场:临床实验的化合物;红色封闭循环:氯羟去甲安定2毫克;蓝色虚线:比较药物,红色虚线;氯羟去甲安定2毫克。)
3.4。ΔSPV-ΔPD关系与体外药理性质

这ΔSPV-ΔPD概要的分析总结,比较代表底层亚型选择性和非选择性GABA的药理学特征一个受体激动剂。进一步证实这种方法可以提供比较ΔSPV-ΔPD概要文件与底层药理性质。这在原则上应该是可能的,但量化表中提供基础信息1本身是来自不同的来源是无与伦比的,尽管所有程序oocyte-clamp化验用来描述不同的gaba ergic化合物。这些差异可以通过计算减少比例的相对有效性 亚基上 亚基,作为基准的 gaba ergic化合物的特异性。这个比率提供了计算表1。虽然在这个概述化合物的数量太小,容不下任何有意义的统计评估,有趣的是,这可能是计算的四个化合物显示之间的密切关系 / 功效比率和ΔSPV-ΔVAS警觉性比率与边缘型统计学意义( ,双面 )。由于缺乏在体外药理实验设置数据和不同的轨迹与阿普唑仑、阿普唑仑没有包括到目前的分析。

4所示。讨论

执行这个分析探讨中枢神经系统(CNS)的影响各种gaba ergic代理和描述这些化合物的药效资料在健康志愿者和药理性质等相关资料。

一连串的中枢神经系统药效学试验管理健康志愿者服用了gaba ergic复合(s)。中枢神经系统的构成电池是基于测量非选择性gaba ergic治疗的敏感性,以及覆盖范围广泛的不同的中枢神经系统域(表2)。这种方法使我们能够确定药物不同的独特的效果档案gaba ergic治疗,包括(1)传统的药物非选择性,gaba ergic化合物在临床剂量(s)(即。氯羟去甲安定2毫克和阿普唑仑1毫克),(2)销售gaba ergic化合物高 (即亚型亲和力。,zolpidem 10 mg), and (3) several novel, 亚型选择性gaba ergic化合物在不同临床实验的剂量。

部分亚型选择性GABA受体激动剂的新类将抗焦虑药镇静作用的认知损害,但不表示的基础在体外和在活的有机体内数据。非选择性gaba ergic受体激动剂的抗焦虑效果都伴随着嗜睡,受损的运动和认知障碍。反映这些临床副作用的药效学影响氯羟去甲安定、阿普唑仑血管警觉性(主观镇静的测量),身体摇摆(测量姿势不稳定),和自适应跟踪(衡量visuomotor协调)。内存测试不够频繁和持续执行允许不同化合物之间的比较分析。然而,的原始出版TPA023-study提供了部分亚型选择性GABA受体激动剂有迹象表明,认知效果比偏少亚型选择性GABA受体激动剂。在这项研究中,氯羟去甲安定2毫克削减显示清晰的记忆,并没有发生TPA023 1.5毫克的剂量导致可比SPV减少(12]。

眼跳峰值速度(SPV)曾是密切相关的苯二氮卓类抗焦虑药剂量(11),因此SPV是作为参考参数。正如所料,SPV显示显著的反应几乎每个gaba ergic化合物研究这六个研究[12- - - - - -14]。与氯羟去甲安定、阿普唑仑,影响眼跳的每个输出参数(即眼动测试。SPV,眼跳反应时间,和不准确) ——(唑吡坦)或 亚型选择性gaba ergic化合物(TPA023、TPACMP2 SL65.1498)只影响SPV。

最高的临床实验的剂量,TPA023和TPACMP2 SPV的效应大小相当的效果观察与氯羟去甲安定、阿普唑仑而对SPV SL65.1498只有轻微的影响显著。几乎在所有这些情况下,对其他中枢神经系统的影响效果较低。这本身是一个药物选择性的迹象,但仅仅是基于整体或最大的影响可能比较模糊的一些更微妙的药理差异(如SL65.1498研究的结果)当药效学生物标志物对药物不敏感或者药物的剂量开始。ΔSPV-effects之间的关系和其他药效学(ΔPD)提供完整的微分效应,影响药物管理局后在每个时间点。这些输出反映的程度 选择性和可能会因此anxioselectivity也是指标。基于这些观念,gaba ergic化合物与“平”回归行ΔSPV-relative绘制图表显示anxiolysis减少非目标效应在临床的设置。对于大多数小说的化合物本概述中描述,没有抗焦虑作用的临床报告或改进的耐受性。然而TPA023最近刊登的一篇文章,最古老的化合物在这个荟萃分析,报告初步临床试验剂量减少焦虑,也用于我们的药效学研究[4]。没有详细的比较信息可用这些临床试验的治疗窗。

我们发现ΔSPV-relative效应的 subtype-specific gaba ergic化合物相互之间的相似但不同于氯羟去甲安定2毫克。的回归直线的绝对斜坡ΔSPV-ΔPD关系与选择性GABA通常较低一个与苯二氮卓类受体激动剂比。阿普唑仑的结果与氯羟去甲安定,这提供了额外的信心,分析反映药理差异和相似之处。唑吡坦似乎是唯一的例外,因为这个 subtype-selective gaba ergic化合物产生相当陡峭山坡上平均为某些ΔSPV-relative资料比氯羟去甲安定、阿普唑仑而统计人口模型并没有透露唑吡坦和苯二氮卓类之间的显著差异。这可能反映了种群模型的局限性ΔSPV-ΔPD关系,被选为简单的和公正的,但不一定必须忽略一些相当复杂的个人反应的关系。分析是基于线性斜率估计没有一个固定的拦截。在现实中,然而,所有单个数据点在固定的拦截(在开始 ,ΔSPV和ΔPD都是零)时,在许多情况下,ΔSPV-ΔPD关系不是线性的,唑吡坦甚至形成循环SPV效应时显示不同的时间当然比PD的效果。几乎在所有其他情况下,然而,统计分析,提供准确的平均关系表示的图形化表达个人的阴谋。

这一荟萃分析表明ΔSPV-ΔPD概要文件能够识别的比较药理亚型选择性和非选择性GABA之间的差异一个受体激动剂。比较ΔSPV-ΔPD概要文件与底层药理属性反驳了很小的数的化合物可以比较。(尽管如此,牢固的关系 值之间的0.93) / 比率的四个化合物,这可能和ΔSPV-ΔVAS决定警觉性比率。显然,这还有待证实与大量的化合物。不过,选择性的一致ΔSPV-relative概要gaba ergic化合物显示潜在联系临床前资料和这些化合物的ΔSPV-relative药效学资料。此外,TPACMP2显示ΔSPV-ΔVAS截然不同警觉性关系但共享类似的ΔSPV-ΔSway关系 -subtype-selective gaba ergic受体激动剂。相对大量的镇静与TPACMP2可能反映了相对较高的比例 / TPMCMP2比起其他化合物的功效。同样,唑吡坦的大功效是其陡峭ΔSPV-ΔVAS兼容警觉性比和强hypnosedative这z-hypnotic诊所的效果。

5。结论

TPA023、TPACMP2 SL65.1498是小说的实验性药物家族的成员 亚型选择性受体受体激动剂。在体外这些化合物的药理特性表明更高的亲和力和相对有效性 子单元。在活的有机体内临床研究和动物模型等药理属性转化为anxiolysis潜力和相对减少非目标效应与非选择性相比完全gaba ergic像苯二氮卓类受体激动剂。

Neurocart电池是一家集验证测试适合各种CNS-acting药物的影响。组件的电池显示是敏感,不同的苯二氮卓类的急性中枢神经系统影响,减少的眼跳峰值速度gaba ergic抗焦虑药生物标志物的显示特性,而损伤身体的摇摆、自适应跟踪,和内存转换效果不太理想的抗焦虑药物。最小说gaba ergic化合物显示剂量依赖性反应眼跳峰值速度但并不影响其他中枢神经系统的影响程度不尽相同,表明pharmacoselectivity的这些新化合物。此外,ΔSPV-relative效应剂量强度和概要文件提供信息效应特异性。这个电池不仅适用于现在的苯二氮卓类的一般抑郁效果也证明药理小说gaba ergic化合物的选择性和特异性。比较效果分析中使用这些研究可以提供清晰的迹象表明药物选择性和特异性的小说在健康志愿者gaba ergic化合物。这是一种有价值的方法的早期药物开发这类新药,将希望贡献小说和一种改进的抗焦虑药治疗窗口焦虑症患者。