标志＂src=

药理学和药学研究进展
PDF
药理学和药学研究进展/2010/文章

评论文章|开放获取

卷 2010 |文章的ID 587306 | https://doi.org/10.1155/2010/587306

石川敏久，中川宏，萩屋雄一郎，野口直介，宫武新一，黑岩利彦， ＂人ABC转运体ABCG2在光动力治疗和光动力诊断中的关键作用"，药理学和药学研究进展， 卷。2010， 文章的ID587306， 13 页面， 2010． https://doi.org/10.1155/2010/587306

人ABC转运体ABCG2在光动力治疗和光动力诊断中的关键作用

Toshihisa石川，1，2 Hiroshi中川，2 Yuichiro Hagiya，2 Naosuke Nonoguchi，3. Shin-ichi Miyatake，3. 和 行长小智3.

1OMICS Science Center，Riken Yokohama Institute，1-7-22 Suehiro-Cho，Tsurumi-Ku，横滨230-0045

2东京工业大学生命科学与生物技术研究生院，日本横滨226-8501

3.大阪医学院神经外科，日本大阪569-8686

学术编辑：瑞安·f·唐纳利
收到了 2009年11月08
接受 2010年5月09
发表 2010年7月8日

摘要

越来越多的证据表明，atp结合盒(ABC)转运体ABCG2在调节癌细胞中卟啉衍生物的细胞积累中起关键作用，从而影响光动力治疗和光动力诊断的效果。卟啉外排活性可能受到基因多态性的影响ABCG2基因。另一方面，Nrf2，一个nf - e2相关的转录因子，已经被证明参与氧化应激介导的诱导ABCG2基因。由于患者在对光动力治疗的反应、转录激活和/或基因多态性方面表现出个体差异ABCG2癌细胞中的基因可能影响患者对光动力治疗的反应。蛋白激酶抑制剂，包括甲磺酸伊马替尼和吉非替尼，被认为可能通过阻断来自癌细胞的abcg2介导的卟啉流出来增强光动力治疗的疗效。本文就人ABC转运体ABCG2在光动力治疗和光动力诊断中的作用作一综述。

1.介绍

通过光子诱导的物理化学反应实现光动力治疗（PDT）和光动力学诊断，其通过暴露于光的光敏剂激发诱导的诱导。在20世纪60年代Lipson和Baldes引入了血液卟啉衍生物（HPD），通过用乙酸和硫酸和氢氧化钠的混合物治疗血卟啉来源的产物[1]．他们对血卟啉衍生物的开发奠定了今天PDT和光动力学诊断的基础[2- - - - - -6]．PDT利用卟啉衍生物生成单线态氧(1O2)和其他活性氧(ROS)能有效杀死癌细胞在活的有机体内［7]．PDT的现代时代是在20世纪70年代由Dougherty和他的同事们的开创性工作建立的，他们净化了HpD，后来被称为Photofrin。1978年，Dougherty等人在患有晚期乳腺癌的女性身上进行了第一次Photofrin人体试验[8]．光敏剂仍是临床光动力治疗中应用最广泛的光敏剂。最近对现代光动力疗法的研究始于20年前;因此，仍有未解决的问题。然而，光动力疗法在广泛的临床基础和临床科学领域有许多应用。

近年来，光动力诊断技术取得了显著进展，使恶性胶质瘤更容易可靠地实现完全切除[9- - - - - -11]和脑膜瘤[12]．多形性胶质母细胞瘤患者肿瘤切除的范围仍有争议[13，14]．开发出荧光引导总切除术，延长了胶质母细胞瘤和脑膜炎患者的生存时间[9- - - - - -12，15，16].历史上，两种荧光剂，即荧光素钠和原卟啉IX（PpIX）由δ-氨基乙酰丙酸(ALA)或其酯，已用于神经胶质瘤手术。由于其较高的肿瘤特异性和安全性，ALA尤其有前景。它在肿瘤中积极聚集并转化为荧光的PpIX。这一现象已在临床上应用于脑部及其他器官如膀胱、皮肤、支气管等肿瘤的检测。这种技术通常被称为荧光诊断或光动力学诊断。对于复发风险高的复杂或恶性肿瘤，荧光引导切除可能是有益的。在荧光引导显微手术中最重要的一点是使用良好的设备，即使在荧光模式下也能提供足够的手术视野。

2.卟啉和血红素的生物合成与代谢

血红素在呼吸和氧化代谢等多种生物过程中发挥着重要作用[17，18]血红素生物合成及其细胞内浓度均受到严格调控。血红素分子通过线粒体和细胞质间空间共享的八步途径形成（图1）.首先，以甘氨酸和琥珀酰Co-A为原料，在ALA合成酶的催化下，在细胞内游离血红素池的调节下合成ALA。在ALA合成后，一系列反应发生导致各种卟啉化合物的生产。最后，由于铁螯合酶的作用，亚铁与PpIX结合形成亚铁血红素。血红素的产生及其两个直接前体(PpIX和原卟啉原)的合成都发生在线粒体中。ABCB6是人类ABC转运体之一，据报道将粪卟啉原III从细胞质转运到线粒体[19]，而另一种ABC转运体ABCG2负责卟啉及其相关化合物的细胞内稳态[20.]．细胞血红素生物合成或代谢紊乱与几种类型的卟啉症有关，这代表毒性血液前体的升高，例如原卟啉[21- - - - - -23]．


图1
5 血红素的生物合成和分解代谢的示意图。矩形表示参与血红素代谢的酶。以甘氨酸和琥珀酰Co-A为原料，通过八步酶促反应合成血红素分子。阿拉巴马州:-aminolevulinic酸;百事装瓶集团:胆色素原。由此形成的血红素被微粒体酶血红素加氧酶1分解为胆绿素。胆绿素随后通过胆绿素还原酶代谢为胆红素。ABC转运体ABCB6被认为负责粪卟啉原III进入线粒体，而ABCG2则通过质膜运输卟啉以维持细胞内卟啉稳态。abcg2介导的卟啉转运可以被药物抑制，如蛋白激酶抑制剂，如图所示．

3.ALA处理促进原卟啉IX在癌细胞中的生物合成

外源ALA给药使卟啉生物合成的第一步短路(图)1)，其中ALA通过寡肽转运体1或2 (PEPT1或PEPT2)转运到癌症细胞和正常细胞。ALA诱导某些类型的细胞(包括癌细胞)中可检测到的PpIX的积累，使它们具有光敏性[24]．因此，ALA诱导的内源性PPIX累积构成了光度化方法，其中可以利用合成和/或积累PPIX的肿瘤细胞的选择性以增强PDT和光动力学诊断的功效。

PpIX还有许多其他优点。它本质上是一种具有高荧光产率的单体化合物[25]由于其良好的单线态氧量子效率，因此具有光敏性[26，27并迅速代谢在活的有机体内［28]．动物和人体研究表明，在全身、局部或皮内给药后24小时内，ALA可诱导PpIX从皮肤中清除[24]，而血卟啉衍生物引起皮肤感光时间延长(1至2个月)。

并不是所有细胞系都能合成PpIX在体外以提供重现性在体外化验所必需的在活的有机体内ALA诱导PDT的研究。HepG2是一种人肝癌细胞系，其酶特性良好，可从外源ALA内源性合成PpIX[29]．

4.光动力学诊断和荧光引导显微外科

在光动力诊断和荧光引导神经外科[9，10，12，15，16]， ALA用于术中标记活克隆源性肿瘤细胞浸润恶性胶质瘤的边缘区域，有助于精确切除这些区域。ALA在体内转化为PpIX，在蓝紫光的激发下发出红色荧光。由于与正常组织相比，PpIX优先在肿瘤组织中积累，这种红色荧光成为区分正常组织和肿瘤组织的良好标志，特别是在具有浸润性特征的恶性胶质瘤中。大约80%到90%的恶性胶质瘤在手术中显示这种红色荧光，而只有少数转移性脑瘤病例没有。在转移性脑肿瘤的手术和放射性坏死、神经退行性疾病的病灶切除术中，病灶周围的白质荧光弱而模糊，这也为我们提供了手术的标志。此外，在脑膜瘤中，一些肿瘤表现出红色荧光，这对去除骨浸润部分和正常实质特别有帮助[12]临床资料表明，ALA光动力诊断辅助恶性胶质瘤切除术可显著延长术后生存时间[15，16]．正在进行的研究也集中在使用ALA选择性消除胶质瘤细胞原位以及具有更佳药代动力学性质的亲脂性ALA衍生物。

还有一个问题仍然仍然是未答复的，即：为什么ppix更优先于正常组织更优先在肿瘤组织中积聚？为了回答这个问题，我们分析了参与生物合成和卟啉代谢的主要酶和转运蛋白的表达水平。为了确定这些酶和转运蛋白的mRNA水平，我们设计定量PCR引物（表1)，然后比较它们在胶质瘤和正常组织之间的表达谱(图2(一个)）.在经ALA处理后表现出PpIX强荧光的脑肿瘤恶性胶质瘤细胞中，ABC转运体ABCG2的mRNA水平显著降低(图)2 (b))，而周围正常细胞则发出微弱而模糊的荧光。这些结果提示，卟啉外排泵ABCG2在肿瘤中下调，从而促进PpIX在癌细胞中积聚。
基因 F / R 引物序列 位置 商标
PEPT1 向前 CCCTGAAGTGAAGGTGTTTGAAGATA 1772 - 1797 60.6
NM_005073 反向 GAATTGGCCCCTGACATGAA 2168 - 2188 59.3
PEPT2 向前 CTACCACAATATGCCCTGGTTACA 1894 - 1917 58.8
nm_001145998 反向 GCCACTGAACTGTGCCACAA 2045 - 2064 59.3
alas1. 向前 GGATTCGAAACAGCCGAGTG 1371 - 1390 59.3
000688纳米 反向 GAAGGTGATTGCTCCAAACTCAT 1542 - 1564 58.3
阿拉德 向前 CCTCGGTTCCAACCAACTGAT 157 - 177 59.8
nm_000031 反向 GATAGGCTGTATGTCATCAGGAACA 319 - 343 58.2
hmb 向前 CAAGGACCAGGACATCTTGGAT 835 - 856 58.9
NM_000190 反向 ccagactcctcagtcaggtaca. 984 - 1006 59.2
乌鲁斯人 向前 TCAGCACTGCCTCTTCTATTTCC 668 - 691 58.7
NM_000375 反向 CTGGGTGTGCAACTGTCTGATAC 761 - 789 58.3
UROD 向前 CGGGAGTGTGTGGGGAA 982 - 998 57.2
NM_000374 反向 AAGCAGACGTGAGTGTTTATGCA 1178 - 1200 58.6
ABCB6 向前 CAGAAGGGCCGTATTGAGTTTG 2033 - 2054 59.6
NM_005689 反向 ATTGTCGGCGATGGTGTCA 2308–2326 59.5
CPOX 向前 GGCGGAGATGTTGCCTAAGAC 401–421 59.7
NM_000097 反向 AATGCTCACCCCAGCCTTTT 709 - 728 59.5
PPOX 向前 CAGGAGTCCTGGGAATCGTGTA 1251–1272 59.9
NM_000309 反向 TGCCTAGCTGACTCTAGTTTTTGC 1509 - 1533 58.1
他进来 向前 ggaaatccattgtttttctttttaaggc. 1252 - 1274 57.0
NM_001012515 反向 CTAAATAACACCCTCTCCACATCG 1462 - 1485 57.8
ABCG2 向前 CTAAAGCGAACAATCATC 1188 - 1210 58.8
nm_004827. 反向 TCCTGCTTGGAAGGCTCTATG 1447 - 1467 58.2
HIF-1alpha 向前 GGCGCGAACGACAAGAA 420 - 436 58.0
001530纳米 反向 CAAAACCATCCAAGGCTTTCA 682 - 702 58.7
HO-1 向前 GCTCAAAAAGATTGCCCAGAA 518 - 538 58.1
NM_002133 反向 TCACATGGCATAAAGCCCTACA 926 - 947 59.1
PEPT1:寡肽转运体1;PEPT2:寡肽转运蛋白2;ALAS1:氨基乙酰丙酸合成酶1;ALAD, delta-aminolevulinate脱水酶;hmb: hydroxymethylbilane合成酶;UROS:尿卟啉原III合酶;UROD: uroporphyrinogen脱羧酶;ABCB6: ABC转运体B6;CPOX: coproporphyrinogen氧化酶;PPOX: protoporphyrinogen氧化酶; FECH: ferrochelatase; ABCG2: ABC transporter G2 (BCRP); HIF-1alpha: hypoxia inducible factor-1 alpha subunit; HO-1: heme oxygenase-1. F/R: forward or reverse primers; Tm: melting temperature.
表1
PCR引物定量检测PEPT1、PEPT2、ALAS1、ALAD、HMBS、UROS、UROD、ABCB6 CPOX、PPOX、ABCG2、FECH、HO-1、hif1 α的mRNA水平。
（a）＂name=
（a）
（b）＂name=
（b）
图2
脑肿瘤恶性胶质瘤细胞及周围正常细胞中PEPT1、PEPT2、ALAS1、ALAD、HMBS、UROS、UROD、ABCB6 CPOX、PPOX、ABCG2、FECH、HO-1、hif1 α的mRNA水平。从强荧光发射区域(脑肿瘤)和周围区域(大部分正常组织)提取总RNA，无卟啉荧光。从提取的总RNA中通过逆转录酶(RT)反应制备第一链cDNA。(a)定量PCR检测血红素合成和代谢反应相关基因的mRNA水平，并归一化至GAPDH的mRNA水平。(b)比较这些基因在两个区域的相对mRNA水平，其中强荧光区域(脑肿瘤)的相对mRNA水平除以非荧光区域(大部分正常组织)的相对mRNA水平。

5.人ABC转运体ABCG2在癌症化疗和PDT中的作用

人类ABC转运体ABCG2，最初命名为乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，首次在阿霉素耐药的乳腺癌细胞中发现[30.]．因为在人类胎盘中也发现了同样的转运体[31以及在米托蒽酮中选择的耐药癌细胞[32，转运体也称为ABCP或MXR1。的ABCG2基因位于染色体4q22上，全长66kb，包含16个外显子和15个内含子。根据国际命名法，ABCG2属于人类ABC转运基因g亚家族。与众所周知的多药耐药转运体ABCB1 (P-gp/MDR1)和ABCC1 (MRP1)的分子结构相比，ABCG2是一种所谓的“半ABC转运体”，具有6个跨膜结构域和1个atp结合盒。人类ABCG2最近被证明存在于质膜中，是通过二硫键半胱氨酸残基结合的同型二聚体[16，33，34]．巯基乙醇处理使ABCG2的表观分子量从14万降低到7万。根据cDNA序列，ABCG2蛋白共存在11个半胱氨酸残基。其中，ABCG2胞外环中的三个半胱氨酸残基在同源二聚体形成或蛋白表达水平中起着关键作用。虽然Cys603参与同源二聚体的形成，但Cys592和Cys608似乎对分子内二硫键的形成更为重要，这极大地影响了蛋白质的稳定性以及ABCG2蛋白的质膜靶向性[34，35]．最近的研究表明了N通过促进内质网(ER)中的同源二聚体，与Asn596结合的-linked glycan对于稳定新生ABCG2蛋白非常重要[36，37]．

ABCG2内源性表达于胎盘滋养细胞、小肠上皮和肝小管膜，以及乳腺导管和小叶。特别是，滋养细胞中ABCG2的高水平表达表明，泵要么负责将化合物输送到胎儿血液供应，要么负责清除有毒的代谢物。在小肠和结肠上皮的顶端定位表明ABCG2可能在调节摄取p、 o．服用药物(38]．最近有报道称吉非替尼(易瑞沙)可提高小鼠口服伊立替康的有效性[39，提示吉非替尼对小鼠小肠Abcg2有潜在抑制作用。另一方面，ABCG2基因敲除小鼠对膳食中的叶绿素分解产物磷卟啉a极为敏感，这表明小肠中表达的ABCG2在降低膳食依赖的光毒性和原卟啉症风险方面发挥着关键作用[40]．重要的是，ABCG2对卟啉有很高的亲和力，例如血卟啉和疏磷a [41]．ABCG2以atp依赖的方式转运原卟啉、血卟啉和卟啉a [41- - - - - -43]．

6.nrf2介导的光活化卟啉诱导ABCG2和HO-1

最近的证据表明PDT可以通过有效诱导凋亡和非凋亡细胞死亡途径直接杀死癌细胞[7]．识别调控细胞死亡和细胞保护通路之间的交叉信号的分子效应体是研究癌细胞光杀伤的一个重要领域。

光活化卟啉诱导HepG2细胞产生ABCG2和血红素加氧酶-1 (HO-1)，并表现出不同的诱导模式(图)3(一个)和3 (b)）.HO-1的诱导是快速和短暂的，而ABCG2的诱导相对较慢。然而，在卟啉光活化后，nrf2特异性siRNA处理对ABCG2和HO-1的诱导均有显著的损伤[44，这表明Nrf2是一种常见的调节因子，用于转录激活ABCG2和HO-1基因。

（a）＂name=
（a）
（b）＂name=
（b）
（c）＂name=
（c）
图3
6 2 2 2 6 44 1 2 HO-1 (a)原卟啉IX (protoporphyrin IX, PpIX)照射下HepG2细胞血红素加氧酶-1 (HO-1)、ABCG2、ABCB6 mRNA水平变化的时间历程。在黑暗条件下，HepG2细胞(110细胞)，先用10M PpIX在Dulbecco改良的Eagle培养基中5% CO以下的碳气体作用4小时。此后，用新鲜培养基替换培养基。然后将细胞暴露于可见光下90分钟，将含有HepG2细胞的细胞培养皿放置在培养室（3）中的光查看器（Hakuba 5700型）上C, 5%股份有限公司）.细胞随后在35% CO以下的碳气体培养22.5小时。如图所示，整个培养过程总共进行了28小时。（b）作为无光照的对照实验，HepG2细胞（110细胞)与10M PpIX的方法与上面描述的相同。定量检测HO-1、ABCG2、ABCB6和GAPDH mRNA水平的PCR引物见[]．(c)通过三种不同途径((i)、(ii)和(iii))激活Nrf2的示意图。途径(i)，在稳态条件下，Nrf2被Keap1-Cul3复合物隔离在细胞质中，并以泛素-蛋白酶体依赖的方式迅速降解。在氧化刺激后(例如，O)， Keap1的两个活性半胱氨酸残基氧化可抑制Keap1- cul3复合物介导的Nrf2泛素化反应，从而导致Nrf2的细胞质积累和核转位。途径(ii)， Nrf2的激活是由蛋白激酶(PKs)介导的，如p3， PI3K, PERK和PKC。途径(iii)，正常情况下HO-1的染色质结构处于预激活状态，但转录受到Bach1的抑制。血红素与Bach1结合，抑制其DNA结合活性并诱导其核输出。在细胞核内，激活的Nrf2与小的Maf核蛋白二聚，有效结合到启动子区域的ARE共识序列上基因。

Nrf2是一种基本区域亮氨酸拉链(bZip-)型转录因子，在许多靶基因的转录上调中发挥着关键作用，包括那些代谢酶和转运体，这些代谢酶和转运体是应对氧化和/或亲电应激的细胞防御所必需的[45，46]．Nrf2靶向含有一致序列的ARE ——/ GTGACNNNGC) (45]．另一方面，通过在细胞质中检索Keap1，已知它是Nrf2的负调控因子(图)3 (c))氧化应激和/或亲电攻击导致Nrf2从Keap1分离，从而激活Nrf2以转录调节ARE依赖基因。事实上，许多编码解毒酶和抗氧化酶的基因被发现受Nrf2调控[46，47]．

我们最近报道了Nrf2/Keap1机制在诱导氧化应激下的HepG2细胞中人类ABC转运体以及HO-1的潜在作用[44，48]．sirna介导的Nrf2或Keap1敲低揭示了氧化应激下ABCG2和HO-1的诱导涉及Nrf2依赖的机制。但ABCG2的诱导时间过程与HO-1不同。Nrf2/Keap1机制可能参与了氧化应激介导的ABCG2诱导，但诱导机制可能是间接的。因此，我们考虑另一种所谓的“反式-激活”的诱导ABCG2基因(48]．

HO-1诱导中NRF2的激活和核转位过程似乎比以前预期的更复杂。如图所示3 (c)，至少有三个不同的途径可能参与了Nrf2蛋白的激活导致HO-1诱导:氧化Keap1蛋白的关键半胱氨酸残基和伴随抑制Keap1的泛素化活性(途径i);Nrf2蛋白通过蛋白激酶磷酸化，如p3 、PI3K、PKC和PERK (Pathway ii);血红素直接与Bach1结合，促进Nrf2/小Maf异质二聚体形成(途径iii)。

HO-1的诱导依赖于转录和新创蛋白质的合成，并在此之前Nrf2转录因子的核聚集。在通路(i)中，Nrf2在静止条件下受到抑制，Keap1和Cul3构成独特的泛素E3连接酶，导致Nrf2的降解。当暴露于氧化剂/亲电试剂时，这种连接酶复合物的酶活性被抑制，复合物不能降解Nrf2，导致Nrf2靶基因的转录激活[47，49]．据报道，Keap1的Cys151在响应氧化剂/亲电试剂的Nrf2激活中发挥重要作用[49]．

关于途径(ii)， Martin等[50报道，HO-1表达通过PI3K / AKT途径和NRF2转录因子调节，响应于抗氧化剂植物化学肉毒糖醇。Kocanova等。［51最近的一项研究揭示了在金丝桃素为基础的光动力疗法作用下，导致HO-1上调的信号通路和机制。他们已经证明了HO-1的诱导机制与p3有关 和PI3K信号级联。除了p3 和PI3K, Nrf2的激活是由其他蛋白激酶介导的，如PERK和PKC，依赖于细胞类型[52- - - - - -57]．

在途径(iii)中，血红素调控Maf转录因子网络中Bach1和Nrf2的动态交换。Igarashi和他的同事提出了这种直接交互模型[58- - - - - -61]．转录抑制因子Bach1是血红素的传感器和效应体，调控血红素的表达HO-1和珠in蛋白基因(62- - - - - -65]正常情况下，HO-1的染色质结构处于预激活状态，但转录被Bach1抑制。血红素与Bach1结合，抑制其DNA结合活性[66]并诱导其核出口[67]．此外，血红素诱导转录因子Bach1的泛素化和降解[68]．因此，血红素诱导Nrf2/小Maf异质二聚体的切换，导致HO-1的表达[69]．

7.nrf2介导HO-1诱导的临床意义

PpIX或Pheo a光活化后HO-1的诱导很可能是通过(i)途径介导的，通过(i)途径1O2光氧化反应生成的半胱氨酸可以氧化Keap1的关键半胱氨酸残基，从而增加Nrf2库的核利用率。HO-1催化血红素氧化成生物活性产物:一氧化碳(CO)、胆绿素和亚铁。它通过减少氧化损伤，减轻炎症反应，抑制细胞凋亡，调节细胞增殖，参与维持细胞稳态，在组织中发挥重要的保护作用。照射前血红素诱导HO-1具有细胞保护作用[51]．越来越多的证据表明HO-1的活化在肿瘤的进展中起着关键作用。HO-1在肿瘤组织中经常上调，并且在治疗后其表达进一步增加。许多研究令人信服地表明，上调HO-1显著提高肝癌、黑色素瘤、甲状腺癌、慢性骨髓性白血病、胃癌和结肠癌细胞系的存活率[70]．在光动力胁迫或photofrin II孵育后，中国仓鼠成纤维细胞HO-1的转录和翻译增加[71]．Nowis等人最近证明HO-1可以保护肿瘤细胞免受pdt介导的细胞毒性[72]．另一方面，HO-1抑制剂或HO-1表达的靶向敲低使培养的细胞系对抗癌治疗更敏感。因此，可以提出对HO-1的抑制作用作为致敏感肿瘤，化疗或PDT的潜在治疗方法[70]．

8.ABCG2的药物基因组学及其对PDT的潜在影响

单核苷酸多态性(SNPs)的ABCG2基因已经被认为是影响病人对药物反应和/或疾病风险的重要因素[73- - - - - -77]．测序的ABCG2来自人类样本的基因已经揭示了80多种不同的自然发生的序列变异[75- - - - - -77]．其中，ABCG2基因共报道了17个非同义多态性[41，74，78]（图4(一)）.

（a）＂name=
（a）
（b）＂name=
（b）
图4
41 (a)人类ABCG2及其非同义多态性的示意图。ABCG2多态性的SNP数据来源于NCBI dbSNP数据库和最近的出版物。变种R482G和R482T是获得性突变。(b) ABCG2及其变体对血卟啉的atp依赖转运。表达ABCG2变异的质膜泡(50G蛋白)与20M血卟啉在标准培养培养基中存在或不存在1mm ATP时C 10分钟。血卟啉atp依赖的转运是归一化的ABCG2蛋白的量。资料来自[]．

在这些具有潜在临床相关性的snp中，研究最广泛的是421 C 在ABCG2蛋白中产生谷氨酰胺到赖氨酸的替代(Q141K)。Q141K SNP在不同种族中频率不同，在日本和中国人群中相关度最高(等位基因频率约为30%)。低等位基因频率(0% - 35%)见于撒哈拉沙漠北部的非洲人、撒哈拉以南非洲人和非洲裔美国人[74]．

Q141K与较低水平的蛋白表达和运输受损有关在体外［79- - - - - -84]．对其多态性进行了研究在活的有机体内；研究发现，携带SNP的患者血浆吉非替尼、二氟莫替康水平升高，口服拓扑替康生物利用度增加[85- - - - - -87]．此外，据报道，Q141K SNP与吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者更高的腹泻发生率相关[88]．已有研究表明，Q141K变体的表达水平降低可能是由于其泛素介导的蛋白酶体降解[89]．

ABCG2 WT对血卟啉的表观Km值估计为17.8  米(41]．为了阐明ABCG2多态性的可能的生理或病理学相关性，我们具有ABCG2的功能验证的多态性[19，41，42，78]．基于当前可用的数据单核苷酸多态性和获得的突变,我们已经创建了一个共有18个变体形式的ABCG2 (V12M、G51C Q126stop, Q141K, T153M, Q166E, I206L, F208S, S248P, E334stop, F431L, S441N, R482G, R482T, F489L, F571I, N590Y,和D620N)定点诱变,并表示他们在昆虫细胞41，90]．突变体Q126stop、F208S、S248P、E334stop和S441N在血卟啉运输过程中存在缺陷(图)4 (b)）.F489L变异显示运输活性受损(图)4 (b)）.Flp-In-293细胞表达F208S、S248P、S441N和F489L突变体，当细胞被卟啉a处理时，对光敏感。因此，有这些等位基因的人可能对卟啉诱导的光毒性更敏感。

9.ABCG2与蛋白激酶和CDK抑制剂的相互作用

蛋白质激酶是治疗多种疾病的潜在药物靶点，包括癌症[91]特别是，特异性酪氨酸激酶抑制剂正迅速发展成为抑制恶性细胞生长和转移的新药。这些新开发的酪氨酸激酶抑制剂大多是疏水性的，因此能迅速穿透细胞膜到达细胞内靶点。

人类基因组编码500多种蛋白激酶，这种蛋白激酶家族一直是新型抗癌药物开发的重点研究对象[92]．吉非替尼和伊马替尼分别是作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂和BCR/ABL激酶抑制剂开发的新型抗癌药物。最近，另一类蛋白激酶引起了特别的关注，即周期蛋白依赖激酶(CDKs)，它调节细胞周期进展的关键过程和对癌细胞生存至关重要的基因转录[93]．在癌症中，CDKs以不同的方式去调控，例如通过周期蛋白E的过表达[94]和p1的丢失 ，一种CDK抑制剂[95]．因此，特异性调节或抑制CDKs的小分子化学物质在癌症化疗药物的发现和开发中具有重要意义。

定量构效关系分析表明，一个含有一个胺键合到一个杂环碳的结构是与ABCG2蛋白相互作用的重要组成部分[96]．此外，稠合杂环(s)和稠合杂环碳环上的两个取代基也是与ABCG2相互作用的重要化学基团[96]．有趣的是，许多蛋白激酶抑制剂的分子中都含有这种结构成分。基于QSAR分析，我们假设这些CDK抑制剂会与ABCG2蛋白相互作用[37]．

10抑制ABCG2介导的卟啉转运引起的光敏性

临床光敏剂，如原卟啉，2-(1-己基氧基乙基)-2-devinyl焦磷卟啉a(光氯化物)和苯并卟啉衍生物单酸环a (veritporfin)，被ABCG2运输出细胞，而这种作用被甲磺酸伊马替尼共同给药消除[97]．通过提高ABCG2阳性肿瘤细胞内光敏剂水平，甲磺酸伊马替尼或其他ABCG2转运抑制剂可提高临床PDT的疗效和选择性[98]．在这方面，我们报道了伊马替尼通过抑制人ABC转运体ABCG2而诱发细胞光毒性[42]和细胞周期素依赖激酶（CDK）抑制剂[43]．

进一步了解药物-ABCG2相互作用，那些CDK抑制剂的三维（3D）结构（图5（a）)由从头开始钼计算[43]．Purvalanol A和WHI-P180具有平面结构，而bohemine, roscovitine和olomoucine则没有。在后一种CDK抑制剂中，芳香环与嘌呤环正交[43]．在检测的CDK抑制剂中(如purvalanol A, WHI-P180, bohemine, roscovitine, and olomouine)， purvalanol A被发现是abcg2介导的血卟啉运输最有效的抑制剂(图)5（b））.因此，它激发了表达abcg2的Flp-In-293细胞在phophobbia处理后的光敏性[43]因此，平面结构是影响ABCG2活性位点相互作用的重要因素。综上所述，ABCG2是影响PDT疗效以及人类癌症化疗效果的关键因素之一。

（a）＂name=
（a）
（b）＂name=
（b）
图5
2 43 (a) CDK抑制剂:purvalanol a, WHI-P180，吉非替尼，bohemine, roscovitine和olomouine的化学结构。(b) purvalanol A、WHI-P180、roscovitine、bohemine或olomouine抑制abcg2介导的血卟啉运输。表达abcg2的质膜囊G蛋白)与20M血卟啉在紫苏醇A、WHI-P180、罗斯科维汀、波西米亚或洛莫辛存在下(最终浓度:0、0.3、1、3、10或30M)在标准培养培养基(0.25 M蔗糖和10 mM Tris/HEPES, pH 7.4, 1 mM ATP, 10 mM磷酸肌酸，100g/mL肌酸激酶，10 mM MgCl) 3检测血卟啉转运到膜泡中[]．数据表示为平均值±SD（）.

11.结束语

ABCG2于10年前被发现，并在世界各地的实验室进行了研究，产生了与ABCB1 (p -糖蛋白/MDR1)和ABCC1 (MRP1)所收集的知识类似的丰富知识。化疗和光动力疗法是治疗人类癌症的有效选择。然而，患者对这些疗法的反应也存在个体差异。Gupta等人展示了有趣的数据，ABCG2 mRNA存在于正常的结直肠癌组织中，但在结直肠癌中显示下降了6倍[98]．ABCG2 mRNA和蛋白在宫颈癌中也明显下调。事实上，我们也发现ABCG2在人脑肿瘤恶性胶质瘤中表达下调(图)2）.这些观察结果表明，与癌症相关的ABCG2下调可能是多种肿瘤中常见的现象，临床光敏剂在癌组织中的积累可能部分是由于癌细胞中ABCG2表达水平的降低。另一方面，ABCG2和HO-1的诱导被认为是PDT的关键因素，它们很容易被光氧化应激诱导，从而保护癌细胞。因此，研究这些基因诱导的分子机制对于创造个性化PDT的新策略具有重要意义。

致谢

在作者实验室进行的这项研究得到了日本科学技术振兴厅(JST)研究项目的支持，科学研究补助金(A) (no。18201041)，以及探索研究资助(no. 18201041)。)，以及青年科学家资助计划(B)(编号:19659136)(19791361)，由教育、文化、体育、科学技术部颁发。Y. Hagiya是JSPS研究员。

参考文献

  1. R. L. Lipson和E. J. Baldes，“特殊血卟啉衍生物的光动力特性”，皮肤病学档案，一九六零年第82卷，第508-516页。查看在：谷歌学术搜索
  2. R. L. Lipson, E. J. Baldes，和a . M. Olsen，“血卟啉衍生物:内镜恶性疾病检测的新辅助”，《胸心血管外科杂志》1961年，第42卷，第623-629页。查看在：谷歌学术搜索
  3. R. L. Lipson, E. J. Baldes，和a . M. Olsen，“进一步评估使用血卟啉衍生物作为内镜下恶性疾病检测的新援助，”胸腔疾病， 1964年第46卷，第676-679页。查看在：谷歌学术搜索
  4. R. L. Lipson, E. J. Baldes, M. J. Gray，“血液卟啉衍生物用于癌症的检测和管理”，癌症，第20卷，第2期。12，页2255-2257,1967。查看在：谷歌学术搜索
  5. M. J. Gray, R. Lipson, J. V. Maeck, L. Parker, D. Romeyn，“血卟啉衍生物在宫颈癌检测和治疗中的应用。一份初步报告。”美国妇产科杂志，第99卷，第5期。6，页766-771,1967。查看在：谷歌学术搜索
  6. D. R. Sanderson, R. S. Fontana, R. L. Lipson, E. J. Baldes，“血卟啉作为诊断工具”。新技术的初步报告，”癌症，卷。30，没有。5，PP。1368-1372,1972。查看在：谷歌学术搜索
  7. D. E. J. G. J. Dolmans, D. Fukumura，和R. K. Jain，“癌症的光动力疗法”，《自然》杂志评论癌症，第3卷，第2期。5，pp。380-387,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  8. T. J. Dougherty, J. E. Kaufman, A. Goldfarb, KR Weishaupt, D. Boyle, and A. Mittleman，“光辐射疗法治疗恶性肿瘤”，癌症研究第38卷第2期8、1978年。查看在：谷歌学术搜索
  9. W. Stummer, a . Novotny, H. Stepp, C. Goetz, K. Bise，和H. J. Reulen，“使用5-氨基乙酰丙酸诱导的卟啉荧光引导下多形胶质母细胞瘤切除术:一项连续52例患者的前瞻性研究，”神经外科杂志》，卷。93，没有。6，pp。1003-1013,2000。查看在：谷歌学术搜索
  10. F. W. Floeth和W. Stummer，“代谢成像在脑胶质瘤诊断和切除中的价值”，自然临床实践神经学， vol. 1, no. 12，页62 - 63,2005。查看在：谷歌学术搜索
  11. Shinoda, H. Yano, s - i。Yoshimura等人，“荧光引导下使用高剂量荧光素钠切除多形胶质母细胞瘤。技术,”神经外科杂志》，第99卷，第5期。3，页597-603,2003。查看在：谷歌学术搜索
  12. Kajimoto Y.， T. Kuroiwa, s.i。Miyatake等人，“5-氨基乙酰丙酸在荧光引导下切除复发高风险脑膜瘤中的应用。病例报告。”神经外科杂志》，第106卷，第2期。6, pp. 1070 - 1074,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. M. Lacroix, D. Abi-Said, D. R. Fourney等，“416例多形性胶质母细胞瘤患者的多因素分析:预后、切除范围和生存率，”神经外科杂志》第95卷第1期2，pp。190-198,2001。查看在：谷歌学术搜索
  14. S. J. Hentschel和R. Sawaya，“最大限度外科切除恶性胶质瘤的最佳结果，”癌症控制，第10卷，第5期。2，pp。109-114,2003。查看在：谷歌学术搜索
  15. W. Stummer, U. Pichlmeier, T. Meinel, O. D. Wiestler, F. Zanella, H.-J。Reulen，“5-氨基乙酰丙酸荧光引导手术切除恶性胶质瘤:一项随机对照多中心III期试验”柳叶刀肿瘤学，第7卷，第5期，第392-401页，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. W. Stummer, H. J. Reulen, A. Novotny, H. Stepp，和J. C. Tonn，“荧光引导恶性胶质瘤切除术概述”，神经外科学报。补充， 2003年第88卷，第9-12页。查看在：谷歌学术搜索
  17. G. O. Latunde-Dada, R. J. Simpson和A. T. McKie，《哺乳动物血液运输的最新进展》，生物化学科学趋势第31卷第1期3，页182-188,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. A. S. Tsiftsoglou, A. I. Tsamadou, L. C. Papadopoulou，“血红素作为哺乳动物主要细胞功能的关键调节器:分子、细胞和药理学方面”，药理学和治疗号，第111卷2，页327-345,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. P. Krishnamurthy, T. Xie和J. D. Schuetz，“转运体在细胞血红素和卟啉稳态中的作用”，药理学和治疗，第114卷，第2期。3，页345-358,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. K. Wakabayashi, A. Tamura, H. Saito, Y. Onishi, T. Ishikawa， " Human ABC transporter ABCG2 in xenobiotic protection and redox biology， "药物代谢的评论第38卷第2期3，第371-391,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. R. Dubakiene和M. Kupriene，《光敏性的科学问题》药物，第42卷，第2期8，页619-624,2006。查看在：谷歌学术搜索
  22. j·t·辛德马什，《卟啉病，适当的测试选择》临床化学学报第333期2，页203-207,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  23. r·a·诺曼，《过去与未来:卟啉症与卟啉》Skinmed，第4卷，第5期，第287-2922005页。查看在：谷歌学术搜索
  24. J. C. Kennedy和R. H. Pottier，“内源性原卟啉IX，用于光动力治疗的临床有用光敏剂”，光化学与光化学学报第14卷第2期4，第275-292页，1992。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. H. Schneckenburger, K. König, K. Kunzi-Rapp, C. Westphal-Frösch, and A. Rück，“光敏卟啉的时间分辨体内荧光”，光化学与光化学学报第21卷第2期2-3，第143-147页，1993。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. K. R. Weishaupt, C. J. Gomer，和T. J. Dougherty，“单线态氧在小鼠肿瘤的光灭活中作为细胞毒剂的鉴定”，癌症研究第36卷第2期7，第2326-2329页，1976。查看在：谷歌学术搜索
  27. R. Pottier和T. G. Truscott，《血卟啉及其相关系统的光化学》，国际放射生物学杂志，第50卷，第5期。3，第421-452页，1986。查看在：谷歌学术搜索
  28. C. S. Loh, D. Vernon, A. J. MacRobert, J. Bedwell, S. G. Bown, and S. B. Brown，“5-氨基乙酰丙酸诱导胃肠道组织层内源性卟啉分布”，光化学与光化学学报，第20卷，第2期。1，第47-54页，1993。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. F. iwasa，S. Sassa和A. Kappas，“δ-氨基乙酰丙酸合成酶在人HepG2肝癌细胞中的作用。血红素的抑制和化学物质的诱导"生物化学杂志，卷。262，没有。3，pp。807-813,989。查看在：谷歌学术搜索
  30. L. A. Doyle, W. Yang, L. V. Abruzzo等人，“来自人类MCF-7乳腺癌细胞的多药耐药转运体”，美国国家科学院院刊第95卷第1期26, 1998。查看在：谷歌学术搜索
  31. R. Allikmets, L. M. Schriml, A. Hutchinson, V. Romano-Spica，和M. Dean，“在染色体4q22上的人类胎盘特异性atp结合盒基因(ABCP)涉及多药耐药，”癌症研究，第58卷，第2期第23页，第53 - 53页，1998。查看在：谷歌学术搜索
  32. K. Miyake, L. Mickley, T. Litman等，“米托蒽醌耐药细胞中高过表达cdna的分子克隆:与ABC转运基因同源性的证明”，癌症研究，第59卷，第59期第1页，第8-13页，1999。查看在：谷歌学术搜索
  33. K. Wakabayashi, H. Nakagawa, T. Adachi等，“半胱氨酸残基的鉴定在人类atp结合盒转运体ABCG2的同源二聚体形成和蛋白表达中至关重要:使用Flp重组酶系统的新方法”，实验治疗学与肿瘤学杂志，第5卷，第5期。3，页205-222,2006。查看在：谷歌学术搜索
  34. K. Wakabayashi, H. Nakagawa, a . Tamura等，“分子内二硫键是决定atp结合盒(ABC)转运体ABCG2蛋白降解命运的关键检查点，”生物化学杂志第282期38, pp. 27841-27846, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  35. K. Wakabayashi-Nakao, A. Tamura, T. Furukawa, H. Nakagawa, T. Ishikawa，“内质网中人类ABCG2蛋白的质量控制:泛素化和蛋白酶体降解，”先进的药物递送评论，卷。61，没有。1，第66-72,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  36. H. Nakagawa, K. Wakabayashi-Nakao, A. Tamura, Y. Toyoda, S. Koshiba, T. Ishikawa，“中断N-连接糖基化增强泛素介导的人atp结合盒转运体ABCG2的蛋白酶体降解。”2月期刊第276卷第2期24，第7237-7252页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  37. T.Ishikawa和H.Nakagawa，“癌症化疗和药物基因组学中的人类ABC转运体ABCG2，”实验治疗学与肿瘤学杂志，第8卷，第2期1, pp. 5-24, 2009。查看在：谷歌学术搜索
  38. J. D. Allen和A. H. Schinkel，“乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)介导的多药耐药和药理学保护”，分子癌症治疗， vol. 1, no. 16，页427-434,2002。查看在：谷歌学术搜索
  39. C. F. Stewart, M. Leggas, J. D. Schuetz等，“吉非替尼增强小鼠伊立替康的抗肿瘤活性和口服生物利用度，”癌症研究，第64卷，第20号，第7491-7499页，2004年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  40. J.W.Jonker，M. Buitelaar，E.Wagenaar等，“乳腺癌抗性蛋白质保护抗叶绿素衍生的膳食光毒素和原生骨蛋白，”美国国家科学院院刊，第99卷，第5期。24，页15649-15654,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  41. A. Tamura, M. Watanabe, H. Saito等，“人类atp结合盒(ABC)转运体ABCG2基因多态性的功能验证:卟啉转运缺陷等位基因的鉴定，”分子药理学，第70卷，第2期1，页287-296,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  42. A. Tamura, Y. Onishi, R. An等人，“与人类ABC转运体ABCG2基因多态性和药物抑制相关的光敏风险的体外评估，”药物代谢和药代动力学第22卷第2期6，页428 - 440,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  43. R. An, Y. Hagiya, A. Tamura等，“细胞光毒性通过周期蛋白依赖性激酶抑制剂抑制人类ABC转运体ABCG2而诱发体外”,药物研究第26卷第2期2，第449-458页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  44. Y. Hagiya, T. Adachi, S.-I。Ogura等人，“光激活卟啉在HepG2细胞中诱导人ABC转运体ABCG2和血红素加氧酶-1的nrf2依赖:光动力治疗对癌细胞反应的生化影响”实验治疗学与肿瘤学杂志，第7卷，第5期2，页153-167,2008。查看在：谷歌学术搜索
  45. T. Nguyen, P. J. Sherratt, P. Nioi, C. S. Yang，和C. B. Pickett，“Nrf2通过Keap1涉及核质穿梭的动态途径控制are驱动基因的构成性和诱导性表达，”生物化学杂志第280卷37, pp. 32485-32492, 2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  46. H.Motohashi和M.Yamamoto，“Nrf2-Keap1定义了一种生理上重要的应激反应机制，”分子医学的发展趋势，第10卷，第5期。11，页549-557,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  47. M. Kobayashi和M. Yamamoto，“Nrf2-Keap1对细胞防御机制对亲电试剂和活性氧的调控”酶调节研究进展第46卷，第46期1，页113-140,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  48. T. Adachi, H. Nakagawa, I. Chung等，“在氧化应激下的HepG2细胞中，nrf2依赖和非依赖ABC转运蛋白ABCC1, ABCC2和ABCG2的诱导”，实验治疗学与肿瘤学杂志，第6卷，第2期4，页335-348,2007。查看在：谷歌学术搜索
  49. T. Yamamoto, T. Suzuki, A. Kobayashi等，“Keap1活性半胱氨酸残基测定Nrf2活性的生理意义”，分子与细胞生物学第28卷第2期8，第2758-2770页，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  50. D. Martin, A. I. Rojo, M. Salinas等，“通过磷脂酰肌醇3-激酶/akt途径和Nrf2转录因子对抗氧化植物化学肉醇反应的调控血红素氧合酶-1表达”，生物化学杂志第279卷第2期10，第8919-8929页，2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  51. S. Kocanova, E. Buytaert, j - y。Matroule等人，“血红素加氧酶1的诱导需要p38MAPK和PI3K通路，并在金丝桃素介导的光动力治疗后抑制凋亡细胞的死亡。”细胞凋亡，第12卷，第4期，第731-7412007页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  52. C. K. Andreadi, L. M. Howells, P. A. Atherfold，和M. M. Manson，“Nrf2, p38, B-Raf和核因子-的参与κb，但不是磷脂酰肌醇3-激酶，在膳食多酚诱导血氧氧酶-1，“分子药理学，第69卷，第2期3, pp. 1033-1040, 2006。查看在：谷歌学术搜索
  53. d·a·布鲁姆和a·k·贾斯瓦尔”磷酸化蛋白激酶C在Ser40 Nrf2的抗氧化剂反应导致从INrf2 Nrf2的释放,但不需要Nrf2稳定/积累在细胞核和转录激活抗氧化反应element-mediated NAD (P) H:醌oxidoreductase-1基因表达,“生物化学杂志第278期45，页44675-44682,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  54. S. B. Cullinan, D. Zhang, M. Hannink, E. Arvisais, R. J. Kaufman, and J. a . Diehl，“Nrf2是PERK依赖细胞存活的直接底物和效应物，”分子与细胞生物学，第23卷，第2期。20，页7198-7209,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  55. S.B.Cullinan和J.A.Iehl，“NRF2的Perk依赖性激活有助于内质网胁迫下的氧化还原稳态和细胞存活，”生物化学杂志，第279卷，第19号，第20108-20117页，2004年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  56. K. A.Kang，K.H. Lee，J. W. Park等，“Triphorethol-A通过激活ERK和NF-E2相关因子2转录因子，”Triphorethol-A诱导血红素氧酶-1“2月的信，第581卷，第581期10，页2000-2008,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  57. K. W. Kang, S. J. Lee, J. W. Park, S. G. Kim，“磷脂酰肌醇3激酶通过响应氧化应激的肌动蛋白重排列调节nf - e2相关因子2的核转位”，分子药理学第62期5，页1001-1010,2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  58. K. Igarashi和J. Sun，“血红素- bach1通路在调节氧化应激反应和红细胞分化中的作用”，抗氧化剂和氧化还原信号，第8卷，第2期1-2，pp。107-118,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  59. T. Oyake，K.Itoh，H.Motohashi等，“巴赫蛋白属于新的BTB基本亮氨酸拉链转录因子，与MAFK相互作用，并通过NF-E2位点进行调节转录，”分子与细胞生物学，第16卷，第5期。11，第6083-6095页，1996。查看在：谷歌学术搜索
  60. J. Sun, H. Hoshino, K. Takaku等，“血液蛋白Bach1调节血红素氧合酶-1基因增强子的可用性”，在EMBO杂志第21卷第2期第19页，第5216-5224页，2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  61. J. Sun，M.品牌，Y.Zenke，S. Tashiro，M. Groudine和K. igarashi，“Heme规定了MAF转录因子网络中的Bach1和NF-E2相关因素的动态交换”美国国家科学院院刊，第101卷，第1期。6，页1461-1466,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  62. K. J. Hintze, Y. Katoh, K. Igarashi, and E. C. Theil，“Bach1对铁蛋白和硫氧还蛋白还原酶e1的抑制在细胞和体外是血红素敏感的，并与血红素氧合酶e1协调表达，β-珠蛋白和NADP(H)醌(氧化)还原酶1生物化学杂志第282期47, pp. 34365-34371, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  63. T. Kitamuro, K. Takahashi, K. Ogawa等人，“Bach1作为人类细胞中血红素氧合酶-1基因的缺氧诱导抑制因子，”生物化学杂志第278期11，页9125-9133,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  64. Y.Shan，R.W.Lambrecht，T.Ghaziani，S.E.Donohue和H.L.Bonkovsky，“Bach-1在人类肝细胞血红素加氧酶-1调节中的作用：来自小干扰RNA研究的见解，”生物化学杂志第279卷第2期50, pp. 51769-51774, 2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  65. 单杨，R. W. Lambrecht, S. E. Donohue，和H. L. Bonkovsky，“Bach1和Nrf2在钴原卟啉上调血红素加氧酶-1基因中的作用”，FASEB Journal.，第20卷，第2期。14，第2651-2653页，2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  66. K. Ogawa, J. Sun, S. Taketani等，“血红素通过直接与转录抑制因子Bach1结合介导Maf识别元件的去抑制”，在EMBO杂志，第20卷，第2期。第11页，第2835-2843页，2001。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  67. H. Suzuki, S. Tashiro, S. Hira等，“血红素通过触发Bach1依赖于crm1的核输出来调控基因表达，”在EMBO杂志，第23卷，第2期。13、2004年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  68. Y. Zenke-Kawasaki，Y. Dohi，Y.Katoh等人，“血红素诱导转录因子Bach1的泛素化和降解”，“分子与细胞生物学第27卷第2期19, pp. 6962-6971, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  69. J.F.Reichard，G.T. Motiz和A.Puga，NRF2的血红素氧合酶-1诱导需要灭活转录抑制体Bach1，“核酸研究第35期21, pp. 7074-7086, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  70. A. Jozkowicz，H.是和J. Dulak，“血红素氧合酶-1：是假的朋友？”抗氧化剂和氧化还原信号，第9卷，第5期。12, pp. 2099-2117, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  71. C. J. Gomer, M. Luna, A. Ferrario, and N. Rucker，“光动力应激或Photofrin II孵育后中国仓鼠成纤维细胞血红素加氧酶转录和翻译的增加”光化学与光生物学，第53卷，第53期2，页275-279,1991。查看在：谷歌学术搜索
  72. D. Nowis，M. Legat，T.Grzela等人，“血红素氧合酶-1保护肿瘤细胞免受光动力治疗介导的细胞毒性”致癌基因，第25卷，第2期24, pp. 3365-3374, 2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  73. F. A. de Jong, M. J. A. de Jonge, J. Verweij，和R. H. J. Mathijssen，“药物遗传学在伊立替康治疗中的作用”，癌症的信号，第234卷。1, pp. 90-106, 2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  74. T. Ishikawa, A. Tamura, H. Saito, K. Wakabayashi, H. Nakagawa，“人类ABC转运体ABCG2的药物基因组学:从功能评估到药物分子设计”，自然科学期刊，第92卷，第2期10，页451-463,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  75. G.Bäckström，J.Taipalensu，H.Melhus等人，“瑞典人群中ATP结合盒转运蛋白基因ABCG2（BCRP）的遗传变异，”欧洲药理学杂志第18卷第2期5，页359-364,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  76. T. M. Bosch, L. M. Kjellberg, a . Bouwers等人，“荷兰人群中ABCG2基因单核苷酸多态性的检测”，美国药物基因组学杂志，第5卷，第2期，第123-131页，2005年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  77. F.A.de Jong，S.Marsh，R.H.J.Mathijssen等人，“ABCG2药物遗传学：等位基因频率的种族差异和对伊立替康处置影响的评估，”临床癌症研究，第10卷，第5期。17，页5889-5894,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  78. A. Tamura, K. Wakabayashi, Y. Onishi等，“人类atp结合盒转运体ABCG2的非同义单核苷酸多态性的重新评估和功能分类”，癌症科学第98卷第1期2，页231-239,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  79. Y. Imai, M. Nakane, K. Kage等，“人类乳腺癌耐药蛋白基因中的C421A多态性与Q141K蛋白的低表达和低水平耐药有关。”分子癌症治疗， vol. 1, no. 18，页611-616,2002。查看在：谷歌学术搜索
  80. D. Kobayashi, I. Ieiri, T. Hirota等，“人类胎盘中ABCG2 (BRCP)基因多态性对蛋白质表达的功能评估”，药物代谢与处置第33卷第3期1，页94-101,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  81. S. Mizuarai, N. Aozasa和H. Kotani，“单核苷酸多态性导致多药物转运体ABCG2的膜定位受损和atp酶活性降低，”国际癌症杂志，第109卷，第2期，第238-246页，2004年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  82. C. P. Zamber，J.K.Lamba，K. Yasuda等，“乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的自然等位基因变异及其与人肠中BCRP表达的关系”，“遗传药理学，第13卷，第2期1，pp。19-28，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  83. K. Morisaki, R. W. Robey, C. Özvegy-Laczka等，“单核苷酸多态性修改ABCG2转运体活性，”癌症化疗和药理学第56期2，页161-172,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  84. C. Kondo, H. Suzuki, M. Itoda等，“BCRP/ABCG2单核苷酸多态性变异的功能分析”，药物研究第21卷第2期10，页1895-1903,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  85. J. Li, G. Cusatis, J. Brahmer等，“肿瘤患者中变异ABCG2与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物代谢动力学的关联”，癌症生物学与治疗，第6卷，第2期3，页432-438,2007。查看在：谷歌学术搜索
  86. A. Sparreboom, H. Gelderblom, S. Marsh等人，“二氟莫替康的药代动力学与ABCG2421C>A基因型，“临床药理学与治疗学，第76卷，第76期1，页38-44,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  87. A. Sparreboom, W. J. Loos, H. Burger等，“ABCG2基因型对拓扑替康口服生物利用度的影响”，癌症生物学,治疗，第4卷，第4期。6，页650-658,2005。查看在：谷歌学术搜索
  88. G.Cusatis，V.Gregorc，J.Li等人，“ABCG2的药理学和吉非替尼的不良反应，”国家癌症研究所杂志第98卷第1期23，PP。1739-1742,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  89. T. Furukawa, K. Wakabayashi, A. Tamura等，“human ABC transporter ABCG2 Major SNP (Q141K) variant of human ABC transporter ABCG2经历溶酶体和蛋白酶体降解”，药物研究第26卷第2期2，第469-479页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  90. T. Ishikawa, A. Sakurai, Y. Kanamori等，“人类atp结合盒转运体功能和遗传多态性的高速筛选:药物基因组学的新策略，”方法酶学， 2005年第4卷，第485-510页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  91. M. E. M. Noble, J. A. Endicott，和L. N. Johnson，“蛋白激酶抑制剂:从结构洞察药物设计”，科学，卷。303，没有。5665，PP。1800-1805,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  92. J. Dancyy和E. Sausville，“蛋白激酶抑制剂的问题和进展，用于癌症治疗”《自然评论》药物发现，第2卷，第2期4，页296-313,2003。查看在：谷歌学术搜索
  93. P. Nurse，“诺贝尔讲座。细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期控制，“ChemBioChem第22卷第2期5-6页，487-499页，2002。查看在：谷歌学术搜索
  94. P.L.Porter，K.E.Malone，P.J.Heagerty等人，“细胞周期调节因子p27（Kip1）和细胞周期蛋白E单独或联合表达与年轻乳腺癌患者的生存率相关。”自然医学，第3卷，第2期。2，页222-225,1997。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  95. J. Tsihlias, L. Kapusta和J. Slingerland，“改变周期蛋白依赖性激酶抑制剂在人类癌症中的预后意义”，医学年度回顾，卷。50，pp.401-423，1999。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  96. H.Saito，H.Hirano，H.Nakagawa等人，“评估人类ATP结合盒转运体ABCG2药物相互作用的高速筛选和定量构效关系分析的新策略，”药理学与实验治疗学杂志第317期3，页1114-1124,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  97. W. Liu, M. R. Baer, M. J. Bowman等人，“酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼通过抑制ABCG2增强光动力治疗的疗效，”临床癌症研究，第13卷，第2期8, pp. 2463-2470, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
  98. N. Gupta, P. M. Martin, S. Miyauchi等，“结肠直肠癌和宫颈癌中BCRP/ABCG2的下调”，生物化学与生物物理研究通讯，第343卷，第2期2，页571-577,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索

版权所有©2010 Toshihisa Ishikawa等。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。

更多相关文章

PDF 下载引用 引用
下载其他格式更多的
XML
订单打印副本订单
的观点2594
下载1098
引用

相关文章

年度文章奖:由主编评选的2020年杰出研究贡献。阅读获奖文章．