APS 药理科学的进步 1687 - 6342 1687 - 6334 Hindawi出版公司 587306年 10.1155 / 2010/587306 587306年 评论文章 关键作用的人类ABC转运蛋白ABCG2在光动力治疗,光动力诊断 石川 Toshihisa 1、2 中川昭一 Hiroshi 2 Hagiya Yuichiro 2 Nonoguchi Naosuke 3 Miyatake Shin-ichi 3 小智 行长 3 唐纳利 瑞安F。 1 组学科学中心 日本横滨研究所 1-7-22 Suehiro-cho Tsurumi-ku、横滨230 - 0045 日本 riken.jp 2 生物科学与生物技术学院毕业 东京技术学院的 横滨226 - 8501 日本 titech.ac.jp 3 神经外科学系 大阪医科大学 大阪569 - 8686 日本 osaka-med.ac.jp 2010年 2 06 2010年 2010年 08年 11 2009年 09年 05年 2010年 2010年 版权©2010 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

越来越多的证据表明,腺苷磁带(ABC)运输机ABCG2在调节细胞中发挥着关键作用积累的卟啉衍生物在癌症细胞,从而影响光动力治疗的疗效与光动力诊断。卟啉流出的活动会受到基因多态性的影响 ABCG2基因。另一方面,Nrf2 NF-E2-related转录因子,已被证明是参与氧化stress-mediated感应的 ABCG2基因。由于病人已经证明了他们对光动力治疗的反应的个体差异,转录激活和/或基因的多态性 ABCG2基因在癌细胞可能会影响光动力治疗病人的反应。蛋白激酶抑制剂,包括甲磺酸伊马替尼、吉非替尼建议可能提高光动力治疗的效果通过阻断ABCG2-mediated卟啉射流从癌细胞。本评论文章概述人类的角色ABC转运蛋白ABCG2在光动力治疗,光动力诊断。

 1。介绍

光动力疗法(PDT)与光动力诊断是通过photon-induced诱导的物理化学反应激发光敏剂的光。在1960年代利普森和秃了血卟啉衍生物(HpD)(一个产品派生的治疗后血卟啉与乙酸和硫酸的混合酸和氢氧化钠( 1]。血卟啉衍生物的发展建立了今天的PDT的基础,光动力诊断( 2- - - - - - 6]。PDT利用卟啉衍生物生成单线态氧(1O2)和其他活性氧(ROS)中有效杀死癌细胞 在活的有机体内( 7]。现代的PDT成立于1970年代的开创性工作多尔蒂和他的同事纯化HpD后来被称为Photofrin。多尔蒂等人在1978年进行了首次人体试验Photofrin在晚期乳腺癌的女性 8]。Photofrin仍是使用最广泛的在临床PDT光敏剂。最近的研究对现代PDT开始只是二十年前;因此仍有尚未解决的问题。然而,PDT在广泛的领域有很多应用的临床前和临床科学。

近年来,在光动力诊断技术的长足发展,使它更容易可靠地实现完整切除的恶性神经胶质瘤( 9- - - - - - 11和脑膜瘤 12]。都应该进行肿瘤切除的程度在多形性胶质母细胞瘤患者仍有争议 13, 14]。Fluorescence-guided总计切除了,长时间的胶质母细胞瘤和脑膜瘤患者的生存时间( 9- - - - - - 12, 15, 16]。从历史上看,两个荧光剂,荧光素钠和原卟啉IX (PpIX)引起的 δ-Aminolevulinic酸(ALA)或其酯,用于神经胶质瘤手术。因为它的肿瘤特异性和安全性高,阿拉巴马州特别有前途。在肿瘤和积极积累转化为PpIX荧光。这种现象已经在临床上应用于检测肿瘤在大脑和其他器官,如膀胱、皮肤、支气管。这种技术通常被称为荧光诊断或光动力诊断。Fluorescence-guided切除可能有利于消除复杂或恶性肿瘤有很高的复发风险。fluorescence-guided显微外科中最重要的一点是使用好的设备,可以提供足够的手术领域即使在荧光模式。

 2。生物合成和代谢的卟啉和血红素

血红素扮演至关重要的角色在不同的生物过程,如呼吸和氧化代谢 17, 18]。血红素生物合成及其细胞内浓度有严格的规定。血红素分子是通过形成一个空间上的八步途径线粒体和细胞质之间共享隔间(图 1)。在第一步,阿拉巴马州是合成甘氨酸和琥珀酰Co-A ALA-synthase在催化反应和监管intracellular-free血红素池。阿拉巴马州合成后,一系列的反应导致生产各种卟啉化合物。最后,由于亚铁螯合酶作用,血红素亚铁是纳入PpIX形式。血红素生产以及它的两个直接前体的合成(PpIX和protoporphyrinogen)发生在线粒体。ABCB6,据说人类ABC转运蛋白之一,传输coproporphyrinogen三世从细胞质中线粒体( 19),而另一个ABC转运蛋白ABCG2负责卟啉及其相关化合物的细胞内稳态( 20.]。细胞血红素生物合成和代谢紊乱与几种卟啉症相关,代表海拔有毒hemeprecursors,例如,原卟啉( 21- - - - - - 23]。

示意图说明血红素的生物合成和分解代谢。矩形表示酶参与血红素代谢。血红素分子合成甘氨酸和琥珀酰Co-A通过八步酶促反应。阿拉巴马州: γ -aminolevulinic酸;百事装瓶集团:胆色素原。血红素,从而形成,异化是微粒体酶胆绿素的血红素加氧酶1。胆绿素是随后的胆红素代谢胆绿素还原酶。ABC转运蛋白ABCB6被认为是负责coproporphyrinogen三世导入线粒体,而ABCG2传输卟啉在质膜维持细胞内的卟啉体内平衡。ABCG2-mediated卟啉运输可以通过药物,抑制蛋白激酶抑制剂等,如图 5。

 3所示。实施生物合成的原卟啉IX癌细胞阿拉巴马州的政府

外生阿拉巴马州的政府造成卟啉合成的第一步(图短路 1),阿拉巴马州被癌症与正常细胞的寡肽转运体1或2 (PEPT1或PEPT2)。阿拉巴马州诱发的积累检测大量PpIX在某些类型的细胞,包括癌症细胞,使其光敏( 24]。ALA-induced内生PpIX积累从而构成photosentization过程中肿瘤细胞的选择性合成和/或积累PpIX可能利用加强PDT的功效,光动力诊断。

PpIX有许多其他优点。它基本上是一个单体的化合物具有高荧光产额( 25)和photosensitizing能力由于其良好的单线态氧量子效率( 26, 27)和正在迅速代谢 在活的有机体内( 28]。动物和人类的研究表明,阿拉巴马州诱发PpIX间隙后24小时内从皮肤系统,局部,或皮内管理 24),而血卟啉衍生物引起皮肤长期光敏性(1 - 2个月)。

不是所有的细胞系都能合成PpIX 在体外阿拉巴马州孵化后为了提供可再生的 在体外化验所必需的 在活的有机体内ALA-induced PDT的研究。HepG2,人类肝癌细胞系,一直保持酶的合成PpIX内生特征从外生阿拉巴马州( 29日]。

 4所示。光动力诊断和Fluorescence-Guided显微手术

在光动力诊断和fluorescence-guided神经外科 9, 10, 12, 15, 16阿拉巴马州],用于术中标记的边境地区的恶性神经胶质瘤渗透活着单独使用肿瘤细胞,有助于精确切除这些地区。阿拉巴马州在体内转化为PpIX发出红色荧光,蓝紫色相比的激发光。PpIX优先积累在肿瘤组织与正常组织相比,这个红色荧光成为一个好的标志正常和肿瘤组织之间的歧视,特别是恶性神经胶质瘤,渗透性的特点。大约80%到90%的恶性神经胶质瘤显示这个红色荧光在手术,只有数量有限的转移性脑部肿瘤病例不。在转移性脑瘤的手术和lesionectomy辐射坏死和神经退行性疾病,周围白质病变显示弱和模糊的荧光,也为我们提供了一个标志的手术。此外,在脑膜瘤,肿瘤显示红色荧光,尤其有助于消除渗透性的部分的骨头和正常的薄壁组织( 12]。恶性神经胶质瘤的临床数据表明,ALA-photodynamic diagnosis-assisted切除可能导致显著延长术后生存的 15, 16]。正在进行的研究也集中在阿拉巴马州的使用选择性消除神经胶质瘤细胞 原位阿拉巴马州,亲脂性的衍生品具有更有利的药代动力学特性。

剩下还有一个问题没有回答,即:为什么PpIX积聚在肿瘤组织比正常组织更优先?为了回答这个问题,我们分析了主要的酶和转运蛋白的表达水平参与生物合成和代谢的卟啉。确定的酶和转运蛋白mRNA水平,我们设计定量PCR引物(表 1),然后将他们的神经胶质瘤和正常组织(图之间的表达谱 2(一个))。的mRNA水平ABC转运蛋白ABCG2被发现显著降低恶性神经胶质瘤细胞的脑瘤后,表现出强烈的荧光PpIX ALA处理(图 2 (b)),而周围正常细胞发出软弱和模糊的荧光。这些结果表明,ABCG2,卟啉射流泵、肿瘤中表达下调,从而PpIX促进积累在癌细胞。

PCR引物定量测量的mRNA水平PEPT1, PEPT2, ALAS1, ALAD, hmb,乌鲁斯人,UROD, ABCB6 CPOX, PPOX, ABCG2,进来时,HO-1, HIF1alpha。

基因 F / R 引物序列 位置 Tm
PEPT1 向前 CCCTGAAGTGAAGGTGTTTGAAGATA 1772 - 1797 60.6
NM_005073 反向 GAATTGGCCCCTGACATGAA 2168 - 2188 59.3
PEPT2 向前 CTACCACAATATGCCCTGGTTACA 1894 - 1917 58.8
NM_001145998 反向 GCCACTGAACTGTGCCACAA 2045 - 2064 59.3
ALAS1 向前 GGATTCGAAACAGCCGAGTG 1371 - 1390 59.3
000688纳米 反向 GAAGGTGATTGCTCCAAACTCAT 1542 - 1564 58.3
ALAD 向前 CCTCGGTTCCAACCAACTGAT 157 - 177 59.8
NM_000031 反向 GATAGGCTGTATGTCATCAGGAACA 319 - 343 58.2
hmb 向前 CAAGGACCAGGACATCTTGGAT 835 - 856 58.9
NM_000190 反向 CCAGACTCCTCCAGTCAGGTACA 984 - 1006 59.2
乌鲁斯人 向前 TCAGCACTGCCTCTTCTATTTCC 668 - 691 58.7
NM_000375 反向 CTGGGTGTGCAACTGTCTGATAC 761 - 789 58.3
UROD 向前 CGGGAGTGTGTGGGGAA 982 - 998 57.2
NM_000374 反向 AAGCAGACGTGAGTGTTTATGCA 1178 - 1200 58.6
ABCB6 向前 CAGAAGGGCCGTATTGAGTTTG 2033 - 2054 59.6
NM_005689 反向 ATTGTCGGCGATGGTGTCA 2308 - 2326 59.5
CPOX 向前 GGCGGAGATGTTGCCTAAGAC 401 - 421 59.7
NM_000097 反向 AATGCTCACCCCAGCCTTTT 709 - 728 59.5
PPOX 向前 CAGGAGTCCTGGGAATCGTGTA 1251 - 1272 59.9
NM_000309 反向 TGCCTAGCTGACTCTAGTTTTTGC 1509 - 1533 58.1
他进来 向前 GGAAATCCATTGTTCTCTAAGGC 1252 - 1274 57.0
NM_001012515 反向 CTAAATAACACCCTCTCCACATCG 1462 - 1485 57.8
ABCG2 向前 CTAAGCAGGGACGAACAATCATC 1188 - 1210 58.8
NM_004827 反向 TCCTGCTTGGAAGGCTCTATG 1447 - 1467 58.2
HIF-1alpha 向前 GGCGCGAACGACAAGAA 420 - 436 58.0
001530纳米 反向 CAAAACCATCCAAGGCTTTCA 682 - 702 58.7
HO-1 向前 GCTCAAAAAGATTGCCCAGAA 518 - 538 58.1
NM_002133 反向 TCACATGGCATAAAGCCCTACA 926 - 947 59.1

PEPT1:寡肽转运体1;PEPT2:寡肽转运蛋白2;ALAS1: delta-aminolevulinate合酶1;ALAD, delta-aminolevulinate脱水酶;hmb: hydroxymethylbilane合成酶;乌鲁斯人:uroporphyrinogen三世合酶;UROD: uroporphyrinogen脱羧酶;ABCB6: ABC转运蛋白B6;CPOX: coproporphyrinogen氧化酶;PPOX: protoporphyrinogen氧化酶; FECH: ferrochelatase; ABCG2: ABC transporter G2 (BCRP); HIF-1alpha: hypoxia inducible factor-1 alpha subunit; HO-1: heme oxygenase-1. F/R: forward or reverse primers; Tm: melting temperature.

PEPT1的mRNA水平,PEPT2、ALAS1 ALAD, hmb,乌鲁斯人,UROD, ABCB6 CPOX, PPOX, ABCG2,进来时,HO-1, HIF1alpha脑部肿瘤恶性神经胶质瘤细胞和周围的正常细胞。总RNA提取强fluorescence-emitting地区(脑瘤)以及周边地区(主要是正常组织)没有卟啉荧光。第一个链cDNA准备从提取的总RNA逆转录酶反应(RT)。(a)基因的mRNA水平参与血红素的合成和代谢反应被定量PCR检测和规范化GAPDH的mRNA水平。(b)的相对mRNA水平基因在这两个方面进行比较,在相对强劲的mRNA水平fluorescence-emitting区域(脑瘤)除以nonfluorescence区域(主要是正常组织)。

 5。人类ABC转运体在癌症化疗和PDT ABCG2

人类ABC转运ABCG2最初命名为乳腺癌耐药蛋白(BCRP),在doxorubicin-resistant乳腺癌细胞[首次被发现 30.]。因为相同的运输也被发现在人类胎盘( 31日)以及耐药癌细胞中选择米托蒽醌( 32),运输也称为资产支持商业票据或MXR1。的 ABCG2基因位于染色体4的时候,时间跨度超过66 kb,包括15 16个外显子和内含子。ABCG2分类的G-subfamily人类ABC转运蛋白基因根据指定的国际命名法。而著名的多药耐药性的分子结构种代号为ABCB1的转运蛋白(P-gp /凋亡)和ABCC1 (MRP1), ABCG2是一个所谓的“半ABC转运蛋白“轴承六跨膜域和一磷酸腺苷录音带。人类ABCG2最近被证明存在于质膜作为为绑定通过disulfide-bonded半胱氨酸残基( 16, 33, 34]。用巯基乙醇治疗减少了ABCG2的表观分子量从140000年到70000年。基于互补脱氧核糖核酸序列,共十一个半胱氨酸残基中存在ABCG2蛋白。其中,三个半胱氨酸残基的细胞外循环ABCG2在为扮演关键角色形成或蛋白表达水平。而Cys603参与为形成、Cys592和Cys608似乎更重要的一个分子内二硫键的形成极大地影响蛋白质稳定性以及质膜定位的ABCG2蛋白( 34, 35]。最近的研究证明了 NAsn596与多糖结合是重要的稳定促进为新生ABCG2蛋白的内质网(ER) ( 36, 37]。

ABCG2内生胎盘滋养层细胞中表达时,在小肠的上皮细胞和肝细胞微管的膜,以及在导管和小叶的乳房。尤其是高水平的滋养层细胞ABCG2表达表明,泵可以负责运输化合物进入胎儿血液供应或去除有毒代谢物。顶端定位小肠和结肠上皮细胞的表明ABCG2的可能角色规范的吸收 订单。服用药物( 38]。它最近被报道,吉非替尼(艾瑞莎)增强小鼠口服伊立替康的可用性( 39),暗示的潜在抑制小鼠Abcg2吉非替尼在小肠。另一方面,ABCG2-knockout小鼠膳食chlorophyll-breakdown产品pheophorbide非常敏感,这表明ABCG2表达在小肠中起关键作用减少发病的diet-dependent光毒性和protoporphyria 40]。重要的是,ABCG2卟啉具有高度的亲和力,例如,血卟啉和pheophorbide ( 41]。ABCG2运送原卟啉、血卟啉和pheophorbide一分之一ATP-dependent方式( 41- - - - - - 43]。

 6。ABCG2 Nrf2-Mediated感应和HO-1光活化的卟啉

最近的证据表明,PDT高效感应可以直接杀死癌细胞的凋亡以及nonapoptotic细胞死亡通路( 7]。分子识别的效果器调节细胞死亡和细胞之间的相互保护途径是一个强烈的兴趣的领域研究photokilling癌症细胞。

ABCG2与血红素oxygenase-1 HepG2细胞(HO-1)诱导的光活化卟啉和显示不同的感应模式(数据 3(一个)和 3 (b))。HO-1的感应是快速和短暂的,而ABCG2相对缓慢。然而,Nrf2-specific siRNA治疗造成重大障碍感应ABCG2和HO-1卟啉光活化后( 44),这表明Nrf2是一种常见的监管机构的转录激活 ABCG2和 HO-1基因。

(一)时间课程的改变mRNA水平的血红素oxygenase-1 (HO-1), ABCG2, ABCB6 HepG2细胞与原卟啉IX孵化(PpIX)和暴露于可见光。在黑暗条件下,HepG2细胞(1 × 106细胞)第一次孵化与10 μ M PpIX杜尔贝科的鹰的介质3修改 7 ° C公司5%以下2气体为4个小时。此后,孵化介质代替新鲜孵化的媒介。细胞暴露于可见光90分钟,在细胞培养菜包含HepG2细胞放在灯查看器(Hakuba模型5700)在一个孵化室(3 7 ° C, 5%股份有限公司2)。在黑暗中细胞随后被孵化在3 7 ° C公司5%以下2气体为22.5小时。整个孵化了总共28小时,正如图所示。(b)作为控制实验没有曝光,HepG2细胞(1 × 106细胞)与10孵化 μ 米PpIX上面描述的一样。PCR引物定量测量mRNA水平的HO-1, ABCG2, ABCB6, GAPDH是描述在 44]。(c)激活的示意图说明Nrf2通过三种不同的途径((i)、(2)和(3))。通路(我),在稳态条件下,Nrf2 Keap1-Cul3隐藏在细胞质的复杂和迅速退化ubiquitin-proteasome-dependent的方式。氧化后的挑战(例如,1O2),氧化Keap1的两个半胱氨酸残基反应抑制的泛素化反应Nrf2 Keap1-Cul3介导的复杂,导致Nrf2的细胞质和核易位积累。通路(ii),激活Nrf2是由蛋白激酶(PKs),如p3 8 MAPK PI3K,活跃,PKC。通路(iii),在正常情况下,的染色质结构HO-1 preactivation状态,但转录由Bach1压抑。血红素结合Bach1,抑制DNA结合活性和诱导核出口。在细胞核中,激活Nrf2二聚小加核蛋白质有效绑定在启动子区域的共有序列 HO-1基因。

Nrf2是基本region-leucine拉链(bZip)类型的转录因子和发挥了至关重要的作用在许多目标基因的转录upregulation,包括代谢酶和转运蛋白的细胞防御反应氧化和/或亲电压力( 45, 46]。包含的共识序列Nrf2目标的 5 ” ——/ GTGACNNNGC) ( 45]。Keap1,另一方面,是消极的调节器的Nrf2检索细胞质(图 3 (c))。氧化应激和/或亲电攻击导致Nrf2的离解Keap1从而激活Nrf2相关基因的转录调控。事实上,许多基因编码解毒和抗氧化酶被发现是由Nrf2 [ 46, 47]。

我们最近报道Nrf2 / Keap1的潜在作用机制在人类ABC转运蛋白的诱导以及HO-1 HepG2细胞在氧化应激( 44, 48]。Nrf2 siRNA-mediated击倒或Keap1透露,ABCG2的感应和氧化应激下HO-1涉及一个Nrf2-dependent机制。然而,时间的ABCG2感应不同于HO-1。而Nrf2 / Keap1机制可能参与氧化stress-mediated ABCG2感应,感应机制可能是间接的。因此,我们认为所谓的“一种不同的机制 反式-激活”的感应 ABCG2基因( 48]。

Nrf2激活和核易位过程的HO-1感应似乎更复杂的比之前预计的要高。如图 3 (c),至少三个不同的通路的激活可能参与Nrf2蛋白质导致HO-1感应:临界半胱氨酰残基的氧化Keap1泛素化的蛋白质和伴随的抑制活性Keap1(途径);通过蛋白激酶Nrf2蛋白的磷酸化,比如p3 8 MAPK ,PKC PI3K和活跃(通路ii);和直接绑定的血红素Bach1便利化Nrf2 /小加异质二聚体的形成(通路iii)。

依赖于转录和HO-1感应 新创蛋白质合成,之前核Nrf2转录因子的累积。在通路(i), Nrf2压抑在静止条件下,Keap1和Cul3构成独特的E3泛素连接酶导致Nrf2的退化。在接触氧化剂/亲电试剂,这连接酶复杂的酶活性抑制和复杂降解Nrf2失败,导致Nrf2目标基因的转录激活( 47, 49]。Cys151 Keap1的报道中发挥着重要作用促进Nrf2激活在氧化剂/亲电试剂反应 49]。

关于路径(ii),马丁et al。 50)报道,HO-1表达式是监管通过PI3K / Akt通路和Nrf2转录因子在抗氧化植物化学的carnosol。Kocanova et al。 51最近特征信号通路和机制导致的HO-1 upregulation癌细胞受到hypericin-based PDT。他们表明,HO-1感应机制涉及p3 8 MAPK 和PI3K信号级联。除了p3 8 MAPK 和PI3K Nrf2由其他蛋白激酶的激活,如活跃和PKC,依赖于细胞类型( 52- - - - - - 57]。

在通路(iii),血红素调节的动态交换Bach1和Nrf2加转录因子网络。Igarashi)和他的同事们提出的这种直接交互模型( 58- - - - - - 61年]。转录阻遏Bach1是传感器和效应器的血红素调节的表达 HO-1和 球蛋白基因( 62年- - - - - - 65年]。在正常情况下,的染色质结构HO-1 preactivation状态,但转录是由Bach1压抑。血红素结合Bach1,抑制其DNA结合活性( 66年)和诱导其核出口( 67年]。此外,血红素诱导的转录因子Bach1泛素化和降解 68年]。因此,血红素诱发的切换Nrf2 /小加器hetero-dimers,导致HO-1表达式( 69年]。

 7所示。HO-1 Nrf2-Mediated感应的临床意义

HO-1光活化后的感应PpIX或Pheo最可能由通路(i),即1O2photooxidative反应可能产生的氧化Keap1的关键半胱氨酸残基,从而增加核Nrf2池的可用性。HO-1催化氧化亚铁血红素的生物活性产品:一氧化碳(CO),胆绿素和二价铁。它参与维持细胞内稳态和组织中起着重要的保护作用,减少氧化损伤,衰减的炎症反应,抑制细胞凋亡,调节细胞增殖。由氯高铁血红素诱导HO-1辐照前cytoprotective [ 51]。越来越多的证据表明,HO-1激活在肿瘤的发展中起着举足轻重的作用。HO-1经常调节在肿瘤组织中,其表达进一步增加针对治疗。许多研究令人信服地表明,upregulation HO-1显著提高肝癌的生存,黑色素瘤,甲状腺癌,慢性粒细胞性白血病、胃癌,结肠癌细胞系( 70年]。增加HO-1的转录和翻译是中国仓鼠后成纤维细胞中观察到光动力压力或photofrin II孵化( 71年]。释怀等人最近证明HO-1保护肿瘤细胞对PDT-mediated细胞毒性( 72年]。另一方面,HO-1抑制剂或目标击倒HO-1表达了培养细胞系对抗癌治疗更敏感。因此,抑制HO-1建议,可以作为潜在的肿瘤治疗方法敏化辐射,化疗,或PDT [ 70年]。

 8。药物基因组学对PDT ABCG2和潜在的影响

单核苷酸多态性(SNPs) ABCG2已经提出基因是一个重要的因素影响患者对药物的反应和/或疾病的风险( 73年- - - - - - 77年]。测序的 ABCG2从人类基因样本显示超过80个不同的,自然产生的序列变化( 75年- - - - - - 77年]。其中,共有17个已报告产生的多态性ABCG2基因( 41, 74年, 78年)(图 4(一))。

(一)示意图说明人类ABCG2及其产生的多态性。SNP ABCG2的多态性数据从NCBI dbSNP获得数据库和最近的出版物。变体R482G和R482T获得突变。(b) ATP-dependent运输ABCG2的血卟啉及其变体。质膜小泡ABCG2表达变异(50 μ 克的蛋白质)和20孵化 μ 米血卟啉存在与否的1毫米ATP标准孵化中3 7 ° C 10分钟。血卟啉的ATP-dependent运输规范化的ABCG2蛋白。数据从[ 41]。

其中最广泛研究snp与潜在临床意义是421 C > 导致一个谷氨酰胺赖氨酸替换(Q141K) ABCG2蛋白。Q141K SNP已被确定在不同频率在不同民族和被发现在日本和中国人口最相关的等位基因频率(约30%)。等位基因频率低(0%到35%)在非洲北部撒哈拉沙漠,撒哈拉以南的非洲人,非洲裔美国人研究对象( 74年]。

Q141K已经相关的蛋白表达水平较低的和运输受损 在体外( 79年- - - - - - 84年]。研究了多态 在活的有机体内;患者携带SNP是吉非替尼的发现等离子体水平升高,diflomotecan,口服生物利用度增加topotecan [ 85年- - - - - - 87年]。此外,据说Q141K SNP与腹泻的发病率更高nonsmall细胞肺癌患者接受吉非替尼( 88年]。已经证明Q141K变体的表达水平降低可能是由于其ubiquitin-mediated蛋白酶体降解[ 89年]。

ABCG2的明显公里价值估计为17.8 WT对血卟啉 μ 米( 41]。澄清ABCG2多态性的可能的生理或病理的相关性,我们有功能验证ABCG2的多态性 19, 41, 42, 78年]。基于当前可用的数据单核苷酸多态性和获得的突变,我们已经创建了一个共有18个变体形式的ABCG2 (V12M、G51C Q126stop, Q141K, T153M, Q166E, I206L, F208S, S248P, E334stop, F431L, S441N, R482G, R482T, F489L, F571I, N590Y,和D620N)定点诱变,并表示他们在昆虫细胞 41, 90年]。变体Q126stop F208S、S248P E334stop, S441N血卟啉的运输(图有缺陷 4 (b))。F489L变异显示受损交通活动(图 4 (b))。flp -在- 293细胞表达F208S, S248P, S441N,和F489L变异对光线敏感的细胞治疗时pheophorbide。因此,人类很可能与这些等位基因可能是更容易porphyrin-induced光毒性。

 9。互动ABCG2蛋白激酶和CDK抑制剂

蛋白激酶是潜在药物靶点治疗多种疾病,包括癌症( 91年]。特别是,迅速将被开发成酪氨酸激酶抑制剂新药的抑制恶性细胞的生长和转移。这些新开发的酪氨酸激酶抑制剂是疏水性,从而迅速穿透细胞膜进入细胞内的目标。

人类基因组编码500多个蛋白质激酶,这个蛋白激酶家族已经密集的主题研究开发新型抗癌药物 92年]。吉非替尼和伊马替尼是新的抗癌药物开发为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和BCR / ABL激酶,分别。最近,另一个类蛋白激酶家族已经引起人们的特别关注,也就是说,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs),调节细胞周期进展和基因转录的关键过程必不可少的癌细胞生存( 93年]。在癌症,CDKs管制以不同的方式,如超表达的细胞周期素E [ 94年)和p1的损失 6 墨水 4 一个 CDK抑制剂( 95年]。因此,专门规范或小分子化学物质抑制CDKs极大的兴趣在为癌症化疗药物发现和开发。

定量构效关系分析显示的结构有一个连着一个碳的杂环胺是一种重要的组件的交互ABCG2蛋白( 96年]。此外,融合杂环(s)和两个取代基的碳环稠杂环(s)也与ABCG2互动的重要化学根( 96年]。有趣的是,很多蛋白激酶抑制剂等携带在其分子结构组成。定量构效关系分析的基础上,我们假设这些CDK抑制剂与ABCG2蛋白( 37]。

 10。光敏性唤起的抑制ABCG2-Mediated卟啉运输

临床敏化,如原卟啉,2 - (1-hexyloxethyl) 2-devinyl pyropheophorbide (photochlor),和一元酸环benzoporphyrin导数(Verteporfin),被ABCG2运出细胞,而废除了这一效应共同服用甲磺酸伊马替尼(的 97年]。通过增加细胞内光敏剂含量ABCG2-positive肿瘤,甲磺酸伊马替尼或其他ABCG2运输抑制剂可提高临床疗效和选择性的PDT [ 98年]。在这方面,我们已经报道,细胞光毒性是通过人类ABC转运蛋白的抑制诱发ABCG2的伊马替尼( 42和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂( 43]。

获得进一步洞察drug-ABCG2交互、三维(3 d)结构的CDK抑制剂(图 5(一个))是由 从头开始莫计算( 43]。Purvalanol WHI-P180具有平面结构,而bohemine, roscovitine, olomoucine不。在后一种CDK抑制剂,芳环正交于嘌呤环( 43]。CDK抑制剂(即测试。,purvalanol A, WHI-P180, bohemine, roscovitine, and olomoucine), purvalanol A was found to be the most potent inhibitor for ABCG2-mediated hematoporphyrin transport (Figure 5 (b))。因此,它唤起了flp ABCG2-expressing -在- 293细胞的光敏性处理pheophorbide ( 43]。因此,建议的平面结构是一个重要的因素相互作用ABCG2的活性部位。综上所述,ABCG2是影响疗效的关键因素之一的PDT以及人类癌症的化疗。

(一)CDK抑制剂的化学结构:purvalanol, WHI-P180,吉非替尼,bohemine roscovitine, olomoucine。(b)抑制ABCG2-mediated血卟啉运输通过purvalanol WHI-P180, roscovitine, bohemine或olomoucine。ABCG2-expressing质膜小泡(20 μ 克的蛋白质)和20孵化 μ 米血卟啉的purvalanol, WHI-P180, roscovitine, bohemine或olomoucine(最终浓度:0、0.3、1、3、10日或30 μ 米)标准孵化介质(0.25 M蔗糖和10毫米三羟甲基氨基甲烷/玫瑰,液pH值7.4,1毫米ATP, 10毫米磷酸肌酸,100 μ 肌酸激酶的g / mL, MgCl 10毫米2)3 7 ° C 10分钟。血卟啉运送到膜囊泡检测( 43]。数据表示为平均值±SD ( n = 5 )。

 11。结束语

ABCG2十年前被发现,一直在世界各地的实验室学习,产生一种代号为ABCB1的财富聚集的知识类似(22 /凋亡)和ABCC1 (MRP1)。化疗和PDT是人类癌症的有效治疗方法。然而,患者间的个体差异也注意到在他们的反应这些疗法。古普塔等人有趣的数据证明ABCG2信使rna存在于正常结直肠组织但显示6倍减少结直肠癌( 98年]。ABCG2的差别,对这些基因的mRNA和蛋白在宫颈癌中也显而易见。实际上,我们还发现ABCG2表达人脑恶性胶质瘤的肿瘤中表达下调(图 2)。ABCG2的差别这些观察结果表明,癌症相关的对这些基因可能是一种普遍现象在一些肿瘤,临床敏化的积累可能是由于癌组织时,在某种程度上,在癌症细胞ABCG2表达水平降低。另一方面,感应ABCG2与HO-1 PDT的被认为是关键因素,他们很容易引起photo-oxidative压力保护癌细胞。因此,研究这些基因的诱导的分子机制的重要性来创建个性化的PDT的新策略。

 确认

在作者的实验室研究得到了日本科学技术振兴机构(JST)的研究项目,科研补助金(A)(没有。18201041),探索性研究补助金(没有。19659136)日本促进社会科学(jsp)以及对年轻科学家(B)(没有补助金。19791361)的教育、文化、体育、科学和技术。y Hagiya jsp研究员。

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