静脉注射羧麦芽糖铁(750 mg)治疗缺铁性贫血的安全性和有效性:两项随机对照试验

摘要

背景．缺铁性贫血(IDA)是一种常见的血液学并发症，具有潜在的严重临床后果，可能需要静脉注射铁治疗。羧麦芽糖铁(FCM)是一种稳定的非右旋糖酐铁制剂，单大剂量静脉注射治疗IDA。客观的．两项开放标签、随机、安慰剂对照试验评估了多重或单一750 mg FCM剂量与标准医疗护理(SMC)对IDA患者的安全性。次要终点是血红蛋白和铁指数的改善。设计和病人．将血红蛋白≤12 g/dL、铁蛋白≤100或≤300 ng/mL、铁蛋白饱和度≤30%的成人随机分为)或每周() FCM或SMC (和）.结果. 大得多() FCM组血红蛋白和铁指数较SMC组升高。在多剂量研究中，最多需要两次FCM输注才能达到目标铁水平，而静脉铁比较器只需要3-5次。FCM组和SMC组不良事件和严重不良事件的发生率和类型相似。在FCM组中发生了与不良事件或临床后遗症无关的短暂性低磷血症。结论．静脉FCM是安全的，耐受性良好，单次以100 mg/min的速率给药至750 mg可改善血红蛋白和铁指数，与SMC相当。与其他静脉铁制剂相比，更少的FCM输注需要达到目标铁水平。

1.介绍

缺铁性贫血(IDA)是一种常见的血液并发症，根据种族和民族不同，成年男性患病率为2%，成年女性患病率为9-20% [1］.IDA发生在多种疾病中，包括炎症性肠病(IBD)和慢性肾病(CKD)，与癌症及其治疗有关，以及胃肠道出血、创伤、手术和妇产科疾病导致的急性失血[2］.IDA在发病率、疾病负担和生活质量下降方面发挥了重要作用[3.- - - - - -5］.

虽然口服铁通常被认为是一线治疗，但大剂量静脉(IV)铁治疗在IDA相关的各种临床情况的治疗中发挥了作用。静脉注射铁对IBD患者更有效[6]和接受促红细胞生成素刺激剂(ESAs)治疗化疗性贫血的肿瘤患者[7］.第四铁也喜欢当铁需求过高与口服铁疗法纠正(如消化道出血),当无法适当口服铁吸收(如胃旁路手术后或乳糜泻),当口服铁不容忍因为胃肠道副作用。大约10-20%口服铁的患者会出现恶心、便秘、上腹不适和呕吐等可能导致不依从性的症状[8］.由于透析机频繁失血和口服铁难以使用，建议对血液透析依赖的CKD患者静脉注射铁[9，10]，也是透析前CKD患者治疗的一种选择[9］.

在美国，静脉注射铁制剂的剂量方案和适应症各不相同，由于铁碳水化合物部分的不稳定性(例如，蔗糖铁和葡萄糖酸铁配方)以及由含葡聚糖的铁配方引起的过敏反应[11，12］.费血红素(ferumoxytol)是一种最近批准的静脉注射铁产品，可两次注射510 mg [12］.费血红素含有一种修饰的右旋糖酐外壳，旨在降低免疫原性，然而，在以往对铁右旋糖酐超敏反应的背景下，过敏反应已被报道[13］.

羧麦芽糖铁(FCM)是一种稳定的、不含右旋糖聚糖的铁化合物，允许网状内皮系统吸收铁，同时释放少量游离铁[14］.FCM是为高剂量快速静脉给药治疗缺铁症而开发的[15，16]，快速输注1000 mg FCM超过15分钟已证明耐受性良好。FCM复合物具有接近中性的pH值(5.0-7.0)，具有生理渗透性和无右旋糖酐交叉反应性[17］.铁碳水化合物FCM复合物比葡萄糖酸铁或蔗糖铁更稳定，允许缓慢和受控地将铁运送到目标组织。

对2000多名患者进行的大量临床试验表明，FCM改善了血红蛋白水平，补充了耗尽的铁储备[18］.FCM对伴有多种疾病(包括IBD、CKD、严重子宫出血和产后贫血)的IDA患者有效且耐受性良好[19- - - - - -23］.FCM治疗还可改善伴有或不伴有贫血的慢性心力衰竭和缺铁患者的症状、功能能力和生活质量[24］.在欧洲，当口服铁制剂无效或不能使用时，FCM被批准用于治疗铁缺乏。

目前研究的主要目的是评估FCM在750mg以下与标准医疗护理(SMC)对IDA患者的安全性。

2.方法

从2008年7月到2009年7月，在95个中心分别进行了两项3期开放标签、随机、对照、多中心试验(NCT00703937和NCT00704353)。研究方案(1VIT08019和21,Luitpold Pharmaceuticals)和知情同意表格经各中心的机构审查委员会批准，试验符合赫尔辛基宣言。登记的受试者提供知情同意。研究1VIT08019是一项FCM多剂量研究，研究1VIT08021是一项FCM单剂量研究。在这两项研究中，患者被随机分配到FCM或标准医疗护理(SMC)。对于SMC组的患者，治疗医师可以选择经批准的口服或静脉铁治疗，从而允许与静脉铁和口服铁进行头部对比。

2．1.设置和参与者

男性和女性18岁到85岁的缺铁贫血原因都有资格如果他们不依赖透析和筛查实验室血红蛋白值≤11(多剂量研究)或≤12 g / dL(单剂量研究)和铁蛋白≤100 ng / mL或≤300 ng / mL如果转铁蛋白饱和度(TSAT)≤30%。患者在门诊接受研究治疗。

排除标准包括对任何FCM成分的已知过敏、血色素沉着症或铁储存障碍、目前对哮喘的治疗、最近静脉铁治疗、抗生素或红细胞输血、感染证据(包括乙肝、丙肝或艾滋病毒抗体)、伴随严重心血管疾病、孕妇或哺乳期妇女和有生育潜力的妇女未使用批准的节育方法，或任何研究者认为不能接受参与的情况。

２.２.随机化和干预

受试者在筛选阶段进行病史和临床评估，如果符合进入标准，则在治疗阶段(第0天)的7天内通过中央交互式语音应答系统随机分组。随机分组按基线血红蛋白(≤8、8.1 - 9.5、≥9.6 g/dL)、心血管疾病风险(基于弗雷明汉风险模型纳入的变量的第1 - 4类[25)包括吸烟状态、心血管疾病的历史之前,使用低剂量的阿司匹林,病人是否患有糖尿病,高血压,高脂血症,1是没有已知的危险因素和4是心血管疾病的前历史),使用免疫抑制治疗,口服铁和过去的反应(可怜/是的还是贫穷/不)。受试者以1:1的比例随机接受FCM或SMC(包括口服铁、静脉铁或不补充铁)治疗IDA。

在单剂量研究中，受试者接受750 mg FCM或15 mg/kg(以较小剂量为准)，在第0天以每分钟100 mg静脉推注。在多剂量研究中，受试者接受未经稀释的FCM 15 mg/kg，每次剂量为750 mg，每分钟100 mg，直到计算出缺铁剂量(最大累积剂量为2250 mg)。FCM的剂量是通过计算总铁需水量，并根据Ganzoni公式将总铁需水量分成一个或多个单剂量(s)来确定的:总铁缺量(mg) =体重(kg) ×(目标血红蛋白-实际血红蛋白)(g/dL) × 2.4 +库存铁(500 mg)。

在单剂量研究中，受试者随机分为SMC组，在0 - 30天接受SMC治疗，在0 - 42天接受多剂量研究。SMC的类型由研究者确定和记录，包括批准的口服或IV铁制剂。Feraheme [ferumoxytol] [12]是2009年6月批准的静脉注射铁制剂(大约在这些试验完成登记的时候)，因此不包括在SMC选项中。

２.３.结果和跟踪

临床、实验室和安全性数据在单剂量研究的第0、7和30天/治疗结束来访时收集，在多剂量研究的第0、7、14、28和42天/研究结束来访时收集。SMC受试者和早期终止试验的受试者在给药后28-30天进行电话随访。

２.４.统计分析

这两项研究的主要目的是评估最大给药剂量750的安全性 在IDA治疗中，FCM与SMC的剂量比较为mg。安全人群包括所有服用研究药物的受试者。从第0天到研究完成期间报告了不良事件。

多剂量研究包括基于改良意图治疗(mITT)人群的有效性分析，该人群包括安全人群中的所有受试者，他们有2个基线血红蛋白值(2个基线血红蛋白值之间的差异小于1克)和至少1个基线后血红蛋白评估。总结以下治疗组的疗效分析:(我)FCM。(2)Venofer(蔗糖铁注射液，USP)和Ferrlecit(葡萄糖酸铁钠)。(3)口服铁。(iv)其他治疗。

对不同的患者群体定义有临床意义的血红蛋白升高:CKD≥1 g/dL;子宫大量出血或GI≥2 g/dL;产后≥3 g/dL;其他≥2 g/dL。在米特人群中，在基线至研究结束或干预时间之间的任何时间，血红蛋白升高对该人群具有临床意义的受试者比例被总结为每个治疗组。FCM和其他治疗组之间的差异的95%双侧置信区间是基于二项分布的正态近似，使用Wald连续性校正．在调整重要的基线差异和潜在的疗效反应基线预测因子后，使用Logistic回归为FCM和每个其他治疗组的比较提供置信区间。

在单剂量研究中没有进行有效性分析，尽管收集了血红蛋白水平和其他血液学指标作为临床化学和实验室评估的一部分。

每个试验中每组500名受试者的样本量估计提供了大约80%的能力来检测在严重不良事件发生率方面与Fisher精确检验的统计学显著差异。然而，通过合并这两个试验的结果，在合并的样本量约为700的情况下，大约可以获得90%的功率。因此，当708名受试者和736名受试者分别被纳入多剂量和单剂量研究时，登记停止。

对于基线特征，治疗组的分类特征(如，性别，种族)的差异采用Fisher’s exact test进行评估，定量特征(如，年龄，体重)采用the-独立组测试。在安全评估方面，发生率与双侧Fisher精确测试进行了比较。连续终点的比较，如临床实验室结果的平均变化采用单因素方差分析(ANOVA)与随机治疗组的一个因素进行。数据缺失的受试者数量被制成表格，但被排除在Fisher的精确测试之外。未对实验室异常值或生命体征的发生率进行正式的统计检验。

3.结果

在单剂量研究中，738例患者(FCM组366例，SMC组369例，3例未治疗)和708例(FCM组343例，SMC组360例，5例未治疗)在多剂量研究中被随机分组。不完成研究的意向和原因见图1．大多数受试者完成了研究。在多剂量研究中，FCM组受试者完成研究的比例明显高于SMC组．

在两项研究中，FCM组和SMC组在任何人口统计学或基线特征方面均未观察到显著差异(见表)1）.这两项研究主要由女性组成。筛查时平均血红蛋白、TSAT和铁蛋白值在FCM组和SMC组之间相似。大多数受试者目前未使用ESA，既往接受过铁治疗，无铁不耐受或药物过敏史，未使用免疫抑制治疗，对既往铁治疗反应差/无反应。患者心血管疾病风险主要为第1类或第2类，提示患者无危险因素(第1类)或有单一危险因素(第2类)。IDA的主要病因包括CKD、严重子宫出血、胃肠道状况、产后原因。超过一半的受试者接受了口服铁。在静脉注射铁作为SMC的受试者中，维诺弗和右旋糖酐铁是最常用的。

FCM组和SMC组静脉注射铁的总剂量(mg)如图所示2．在单剂量研究中，FCM组和SMC组的铁暴露程度相似，但SMC组的差异更大。在多剂量研究中，FCM组的平均最大单次输注量接近SMC组的2倍(mg和毫克)。图中也显示了多剂量研究中的输液数量2(插图)。在研究过程中，FCM组需要1或2次输注才能达到他们的铁水平，而SMC组需要3-5次输注。

３．１．安全

表格2总结了FCM组和SMC组的不良事件报告。在两项研究中，治疗紧急不良事件的总发生率在组间相似。在单剂量研究中，SMC组最常见的治疗紧急事件为恶心、呕吐、便秘、腹泻、尿路感染和腹痛，FCM组最常见的治疗紧急事件为恶心、头痛、腹泻和疲劳。与FCM组相比，SMC组出现呕吐的受试者比例显著增加(4%比1%，)和尿路感染(2%对0.3%，）.

在多剂量研究中，SMC组常见(≥5%)的治疗紧急不良事件为恶心、便秘、头晕和头痛，而FCM组为头痛。与FCM组(4%)相比，SMC组(7%)出现便秘的受试者比例显著增加，．与SMC组相比，FCM组出现血磷下降/低磷血症的比例显著增加(分别为7% vs 0%，)的临床化学值低于2 mg/dL。没有一个病例被认为是严重的或需要采取行动，没有一个导致患者停止研究。

在这两项研究中发生的大多数紧急治疗不良事件均被调查者按严重程度分为1级或2级。在单剂量研究中，FCM组和SMC组分别有14名(4%)和12名(3%)受试者经历了3级事件，SMC组各有1名受试者经历了4级和5级事件。在多剂量研究中，FCM组和SMC组中分别有35例(10%)和12例(3%)患者发生3级紧急治疗不良事件。FCM组的3名受试者(0.9%)和SMC组的2名受试者(0.6%)经历了4级严重程度的事件。

在单剂量研究中，FCM组无患者因不良事件停药，SMC组有6例(2%)患者因不良事件停药。在多剂量研究中，FCM组17名(5%)受试者和SMC组11名(3%)受试者至少发生1次严重不良事件。FCM组1例(便秘)和SMC组2例(肾梗死和低血压)被认为与研究药物有关。在单剂量研究中，FCM组有5名受试者(1%)，SMC组有9名受试者(2%)经历了至少1次严重不良事件，这些事件均未被认为与研究用药相关。两个(2);FCM组和SMC组中分别有3名(0.8%)受试者因不良事件退出多剂量研究。

在多剂量研究中没有死亡病例。在单剂量研究中，SMC组有一名受试者死于肺炎。

实验室或临床化学的唯一显著差异是两项研究中，在2.5-4.5 mg/dL范围内，磷水平从正常基线降至低于2mg /dL的FCM组受试者比例。在单剂量研究中，FCM组18%的受试者下降，SMC组为0.3%。在多剂量研究中，FCM组有47.9%的受试者出现下降，而SMC组为0.3%。这些下降与任何临床后遗症无关。

无论是FCM组还是SMC组，对生命体征和体格检查的评估均显示与基线相比无临床意义差异。单剂量研究中，FCM组3名受试者和SMC组1名受试者出现非严重超敏/过敏反应，多剂量研究中，FCM组和SMC组分别有1名(0.3%)和3名(0.8%)受试者在研究中出现超敏反应。在停用研究药物(1名FCM受试者)或服用抗组胺药和/或糖皮质激素(3名受试者，2名FCM和1名SMC受试者)后，这些事件得到了解决。在多剂量研究中，接受Venofer的FCM组和SMC组中分别有5名和1名受试者在研究期间报告了1级或2级低血压的不良事件。在单剂量研究中，在没有症状性低血压的情况下，FCM组3名受试者和SMC组无受试者在给药当天记录低血压读数。

３．２．功效

在单剂量研究中，统计学上显著增加与SMC组相比，FCM组的血红蛋白从基线到第30天平均增加(与g/dL)和铁蛋白水平(与ng/mL)和血细胞比容(与%)。从基线到第30天，与SMC组相比，FCM组的网织红细胞绝对数量显著增加平均红细胞血红蛋白、平均红细胞体积、红细胞分布宽度)和红细胞计数．与SMC组相比，FCM组的血小板从基线到第30天的平均减少有统计学意义(即，从每微升312个血小板和每微升315个血小板的基线分别减少了55个和3.5万个血小板)。）.两组间在嗜酸性粒细胞百分比、淋巴细胞、平均红细胞血红蛋白浓度、单核细胞、中性粒细胞或白细胞计数方面无显著差异。

血红蛋白、铁蛋白和TSAT的平均变化如图所示3.多剂量研究中的米特人群意味着增加从基线到基线之间的最高价值和研究结束或时间的干预FCM组在统计学上显著更大的血红蛋白、铁蛋白,和TSAT SMC组的受试者接受Venofer或者Ferrlecit,血红蛋白和铁蛋白相比口服铁组,与其他SMC治疗相比较

表格3.显示多剂量研究mITT人群中实现方案中定义的有临床意义的血红蛋白变化的受试者比例(慢性肾病[CKD]≥1 g/dL;子宫大量出血或胃肠道(GI)≥2 g/dL;产后≥3 g/dL;其他≥2 g/dL)。这些结果显示了整个研究人群，并根据IDA病因对FCM组和SMC亚组进行了分层。FCM组与SMC亚组间差异无统计学意义。

4.讨论

这些研究的主要目的是评估FCM与SMC相比的安全性。FCM的耐受性良好，并且在FCM和SMC组之间在安全性结果上没有临床上的重要差异。不良事件的发生率总体上相似，大多数不良事件为1或2级严重程度，与这些患者群体的医疗问题一致。重要的是，在两项研究中，FCM组均无死亡或过敏反应。自2007年以来，FCM已由欧洲公共卫生当局注册，并已用于治疗35个以上国家的缺铁症。FCM在美国正处于临床开发阶段。

在本研究和之前报道的FCM组中观察到的一过性无症状低磷血症[20.，22，23]显然与IDA患者的不良事件或临床结局无关。有报道称，急性溶血性贫血、异基因外周血干细胞移植后造血重建和给铁后血磷酸盐水平选择性降低[26- - - - - -28］.降低的水平可能是细胞摄取细胞外磷酸盐与红细胞快速扩张相关的反映[22］.它可能与成纤维细胞生长因子23的增加有关，它在磷酸盐稳态中起作用[28］.最近的个案研究[29]描述了一个肾移植患者在接受他克莫司长期治疗后，在静脉注射FCM后出现严重的症状性低磷血症。虽然尚不清楚的是,他克莫司治疗和结果肾小管毒性导致的并发症移植接受者,一般来说,低磷酸盐血似乎并未改变使用FCM的风险/收益,和FCM IDA患者耐受性良好是由于慢性肾脏疾病(30.或其他原因。

FCM治疗IDA的疗效已在随机临床试验中得到充分证明[19- - - - - -23].在本研究中，FCM组受试者的血红蛋白、铁蛋白和TSAT从基线检查到研究结束或干预时间之间的最高值的平均增加值在统计学上显著高于接受维诺弗或费列西的SMC组受试者，对于血红蛋白和铁蛋白，与口服铁组相比，对于铁蛋白，与其他SMC治疗相比。与各种临床条件（包括胃肠道疾病、CKD和产科/妇科条件）相关的IDA的疗效结果具有可比性。目前的研究没有显示FCM和SMC在每个人群（即慢性肾脏病[CKD]）血红蛋白的方案定义的临床意义增加方面的统计显著差异≥ 1. g/dL；严重子宫出血或胃肠道出血（GI）≥ 2. g/dL；产后≥ 3. g/dL；其他≥ 2. g/dL）在基线检查（第0天）和治疗结束之间的任何时间。

一剂750 可以100 mg的速率施用FCM mg/min，从而允许在门诊使用FCM，减少门诊就诊和静脉穿刺，从而减少对患者生活方式的干扰。临床上，可以更快地达到目标血红蛋白水平，比使用多个小剂量时更早实现稳定。在多剂量研究中，FCM组的大多数患者（96%）需要1或2剂量才能达到目标铁水平，而SMC治疗需要3-5剂量。铁蛋白水平也随着1或2剂量FCM的增加而增加，且增加幅度明显大于SMC组。FCM输液频率的降低可能会减少就诊次数，降低感染风险，并保持静脉完整性。高剂量静脉注射铁的另一个潜在临床益处是克服慢性病贫血或其他炎症性疾病患者中hepcidin对胃肠道铁吸收的抑制作用（28,29）。

这些研究的优势包括样本量大，能够证实在统计上和临床上血红蛋白指数有显著改善，即使在试验中出现了一些导致IDA的疾病。一个潜在的弱点是SMC比较器的异质性。在某些情况下，疗效终点与特定的比较药物(Venofer或Ferrlecit，口服铁)进行了比较。安全性与SMC进行了比较，尽管口服与静脉比较剂的一些不良事件可能有所不同(例如，口服铁更容易观察到便秘)。

综上所述，FCM单次剂量高达750 mg对具有广泛ida相关医疗条件的患者是安全有效的。总的来说，FCM组和SMC组在不良事件和严重不良事件(包括死亡)发生率方面相似。在FCM组中观察到的短暂性低磷血症与不良事件或临床后遗症无关。虽然使用FCM治疗的患者的血红蛋白和铁指数的改善与其他静脉滴注铁制剂相当，但需要更少的FCM输注才能达到目标铁水平。

作者的贡献

C. Barish是Salix, Synergy, Sucampo和Abbott Pharmaceuticals的顾问/顾问。D. Bregman, T. Koch和A. Butcher是Luitpold Pharmaceuticals的雇员;D. Morris是Luitpold制药公司的顾问。所有作者构思并启动了这项研究，并仔细检查了符合条件的患者。所有作者都参与了稿件的撰写、审查和编辑，并批准了稿件的最终稿提交。

致谢

Luitpold制药公司为这些研究提供了支持。医学写作支持由Luitpold制药公司资助，由Patrice C. Ferriola博士提供。

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