肥胖是单克隆伽玛病进展为多发性骨髓瘤的可能危险因素:二甲双胍治疗可以预防骨髓瘤吗?

摘要

肥胖与意义不明的单克隆伽玛病(MGUS)转化为多发性骨髓瘤的关系日益密切（肥胖、MGUS和MM具有共同的致病机制，包括胰岛素轴的改变和炎性细胞因子的作用。与这种相互联系一致，二甲双胍可以主要抑制这些病理生理因素，因此是MGUS的一种有吸引力的治疗选择。尽管可能存在临床重要的是，只有有限数量的流行病学研究将肥胖作为MGUS和MM的危险因素。本综述描述了二甲双胍在细胞水平上调节的多种生物学途径及其对MGUS生物学的可能影响及其向MM的进展。

1.介绍

巴西的研究表明，糖尿病的患病率非常高[1]，肥胖[2]，以及癌症[3.，并且在过去几年里逐渐扩大。2型糖尿病(DM2)和癌症有许多共同的危险因素，特别是肥胖和代谢综合征，这两种疾病之间存在潜在的生物学联系，来自前瞻性队列研究的meta分析数据表明，体重指数(BMI)对淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成人患白血病的风险增加[4- - - - - -13]，增加了未确定意义的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）转化为MM的风险[5，12，14]和MM患者的死亡风险增加[15］.在大多数研究中，肥胖与骨髓瘤的关联数据是血液学恶性肿瘤中最具说服力的[16- - - - - -18］.尽管二甲双胍已被证明在细胞水平上调节多种生物途径[19]，二甲双胍对MGUS生物学的影响及对MM转化的保护研究较少。尽管MM的治疗方法在过去的十年中取得了显著的进展，但这种疾病的死亡率仍然相当高。此外，复发后可用的治疗方法在低收入国家是不可行的，公共卫生系统的财政成本很高[20，21］.因此，应仔细研究对预防积极影响的低成本药物，以试图避免MGU进入MM进展。

2.讨论

2．1.肥胖在毫米

50岁以上人口的3%和70岁以上人口的5%患有MGUS [22］.MGUS患者进展为骨髓瘤、淋巴瘤或淀粉样变的发生率约为每年1% [22]。MGU和MM有共同的风险因素，包括职业性接触苯和杀虫剂[23，24，老年[25]，非洲血统[26，27，以及男性[25］.最近的证据表明MM和MGU的常见遗传易感性[28- - - - - -30.，但仍需进一步研究。值得注意的是，近年来，越来越多的证据表明肥胖是MM发生的一个危险因素[4，16- - - - - -18，31.，32.］.此外，肥胖影响MGUS向MM的转化[12，33.，34.］.从流行病学的角度来看，有前瞻性的和荟萃分析数据，支持BMI增加与发展血液恶性肿瘤的风险增加[4，9，15，35.- - - - - -37.]然而，这种关联的混杂因素的作用，如饮食习惯、体力活动和/或抗糖尿病治疗在很大程度上是未知的[38.］.

改良的胰岛素信号轴[32.- - - - - -35.，脂肪因子的释放[36.- - - - - -41.]，最后是轻度慢性炎症[34.，42.]肥胖与血液肿瘤之间的关联可能存在分子机制。瘦素与骨髓微环境细胞因子相结合，例如白细胞介素-6（IL-6）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）和TNF-α导致骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）的脂肪细胞分化，从而促进脂肪骨髓组织的增加[39.，40］.因此，所有这些介质对血质病产生负面影响，随后导致肥胖症中观察到的骨髓微环境的重塑，这使得骨髓（BM）中细胞肿瘤的生长进行了肥胖症[37.- - - - - -39.］.同样，IGF-1和IL-6受体在诱导MM细胞生长中表现出不依赖于jak的协同作用[41.］.IGF-1是骨髓基质细胞(bmscs)、骨内皮细胞和成骨细胞产生和分泌的一种内分泌因子，促进骨髓瘤细胞在骨髓环境中的归巢、生长和存活，既依赖于IL-6，也不依赖于IL-6 [42.］.配体通过酪氨酸激酶(TK)结构域与IGF-1受体(IGF-1R)结合，激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt) [43.，44.]和丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶(MAPK/MEK/ERK)信号通路[43.，44.］.确实，IGF-1通过不同的信号转导途径介导对MM细胞的多种作用。IGF-1结合IGF-1R触发酪氨酸激酶，导致PI3K/Akt和RAS/RAF/MEK-ERK的激活。PI3K/Akt主要参与抗凋亡作用，而MEK-ERK调节细胞周期和增殖。除了这些主要途径外，IGF-IR还能激活Janus激酶/信号传感器和转录蛋白激活因子(JAK/STAT)途径，以及激活B细胞的Wnt和核因子kappa-轻链增强子(NF-)κb）发信号通知[45.IGF-1通过MEK/ERK途径诱导MM细胞产生VEGF，从而增加BM的血管生成[46.，47.］.IL-6是造血和非遗产细胞中具有脂肪效应的细胞因子[39.]对MM有预后价值[48.，49.].IL-6主要由BMSC分泌，其产生和分泌通过NFkB通过MM细胞与BMSC之间的粘附而增强[39.]VEGF和IL-6在MM中表现出相互刺激，其中VEGF作为旁分泌介质，通过BMSCs和微血管内皮细胞分泌IL-6的增加支持MM细胞的生长。反过来，IL-6可能刺激骨髓瘤细胞子集的VEGF分泌，间接促进血管生成[50.，51.]与受体结合后，IL-6能够触发MEK/MAPK的激活[52.], JAK / STAT [53.]和PI3K/AKT信号通路[54.］.

另一个与骨髓瘤骨病（MBD）发生相关的重要信号通路是核因子受体激活剂κB (RANK)/ RANK配体(RANKL)通路，通过NF‐刺激信号κB和MAPK途径提供破骨细胞前体的发育、成熟和分化[55.]这些因子通过JAK/STATs、MAPK和PI3K分子刺激细胞表面受体和信号传导，这些分子在肿瘤细胞中经常失调[56.］.

肥胖症和骨髓瘤共享信号传导途径，其上调胰岛素，IGF-1，瘦素和炎症细胞因子，提高恶性转化的风险[57.，58.]与此相一致的是，一种潜在抑制这些通路的药物作为MGUS的治疗替代品可能会很有意思，因此与较低的MM发病风险相关[34.］.gc后B细胞或浆细胞恶性转化为MGUS并最终转化为MM需要一个起始遗传事件和多个继发性遗传事件[59.，60.]MGUS的恶性演变是由肿瘤相关基质细胞的结构和功能改变介导的，在BM微环境中产生，作为致癌的重要伙伴，因此可以成为早期疾病阶段治疗的新靶点[59.］.

2．2．二甲双胍作为预防MM的药物

糖尿病预防计划(DPP)研究表明，二甲双胍随着时间的推移会不断降低体重，这可以解释该药物预防糖尿病的作用。二甲双胍还显著改善空腹胰岛素和胰岛素原，以及其他肥胖参数，如BMI、腰围和腰臀比[61.］.

流行病学和临床前研究表明，二甲双胍是白血病患者的潜在治疗靶点[62.，63.]，淋巴瘤[63.- - - - - -65.，多发性骨髓瘤[33.，34.，66.- - - - - -68.］.预计该药物的多种多效效应作用于多个靶点，特别是骨髓瘤，其中克隆浆细胞和BM微环境之间有很强的相互作用[69.]（图1).

二甲双胍可能导致系统性降低促炎可溶性介质(如IL-6和IGF-1)的水平[70]最近的一项研究表明，二甲双胍特异性地降低了IL-6R的表达，这是通过AMPK、mTOR介导的，并且显示出与常用抗髓鞘瘤药物的分离和协同效应。有趣的是，IL-6R可以作为二甲双胍治疗多发性骨髓瘤的生物标志物[70]此外，它促进适当的方向和强度，不仅在T细胞、癌细胞和微环境的相关免疫抑制细胞中促进抗肿瘤免疫相关代谢检查点；此外，它可能干扰肠道微生物群及其对身体代谢的系统影响[71.］.

最后，二甲双胍影响骨代谢，因为二甲双胍激活了amp活化蛋白激酶(AMPK)，而AMPK又在破骨细胞的分化中作为RANKL的负调控因子发挥作用。此外，二甲双胍还可能显著抑制骨吸收[72.，73.］.

新的流行病学和临床前研究指出，二甲双胍是多发性骨髓瘤患者的潜在治疗靶点[5，12，33.，34.，68.］.虽然流行病学研究合理且始终如一地报道了接受二甲双胍的糖尿病患者的发病率和/或死亡率降低[74.- - - - - -78.]，许多人从医院或临床登记处而非基于人群的登记处回顾性抽样其案例研究，限制外部有效性并插入潜在的选择偏差。一些研究没有排除先前诊断为癌症的个体，因此呈现出可能的反向因果偏差。许多研究包括暴露于各种糖尿病治疗的患者，使二甲双胍相关性分析复杂化。同时使用药物和癌症风险因素（如肥胖、吸烟和家族史）等关键数据的自我报告可能提供了暴露偏差。此外，二甲双胍益处标记物的研究需要包括主要宿主因素，如循环胰岛素和葡萄糖水平、肥胖以及肝脏和肿瘤中OCT1受体的表达[79.］.此外，肿瘤细胞的特征如受体(胰岛素/IGF1) [57.，80]和途径蛋白质（PI3K / MTOR，LKB1和TSC2）[81.，82.表达可能潜在地介导这些间接的、宿主介导的效应和任何非常重要的直接效应。

目前，尽管肥胖在骨髓瘤中的潜在临床重要性，但关注肥胖作为MGUS和MM的危险因素的流行病学研究数量减少[83.]肥胖和DM2是骨髓瘤的危险因素，使二甲双胍成为疾病自然史演变过程中潜在的保护疗法[12，34.］.

3.结论

假设全世界50岁以上的成年人中有3%患有MGUS，并且糖尿病和肥胖症患者的数量不断增加，需要采用毒性较小的方法来减少MGUS发展为MM的机会。抗糖尿病药物如二甲双胍是低成本和安全的，研究已经证明它们在癌症、MM和MGUS对MM进展的潜在保护作用。收效甚微的干预措施可能对累积的疾病负荷产生有意义的影响。考虑到二甲双胍对骨髓环境的多效作用(直接和间接)，研究二甲双胍在多发性骨髓瘤进展中的预防作用的机制至关重要，以便在此背景下指导其正确使用。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

ADCJ、DLZ、JBCC设计评审;ADCJ和DLZ撰写了手稿。FVP、STOS和JBCC对稿件进行了审阅并提出了意见。所有作者审查并批准了最终的手稿。admar Dantas da Cunha Júnior和Dalila Luciola Zanette对这项工作做出了同样的贡献。

致谢

作者感谢所有提供见解和专业知识的同事，这些见解和专业知识极大地帮助了这篇评论。作者还感谢Wagner Nagib de Souza Birbeire，感谢他根据自己的理性思维进行绘画的理解能力。

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