啊 血液学的进步 1687 - 9112 1687 - 9104 Hindawi 10.1155 / 2021/6615684 6615684 评论文章 肥胖作为一种可能的风险因素发展的单克隆丙种球蛋白病待定意义发展为多发性骨髓瘤:和二甲双胍治疗骨髓瘤可以预防吗? https://orcid.org/0000 - 0001 - 8112 - 4766 达初级 Ademar Dantas本人交出密码哒 1 2 3 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9397 - 4127 Zanette 属性Luciola 4 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2369 - 0545 Pericole 费尔南多·维埃拉 5 https://orcid.org/0000 - 0003 - 0809 - 8068 Olalla萨德 莎拉Teresinha 5 https://orcid.org/0000 - 0002 - 0136 - 0943 Barreto Campello Carvalheira 穆 1 Vesole 大卫·H。 1 的肿瘤 内科 医学科学学院 坎皮纳斯州立大学(由) 坎皮纳斯 SP 巴西 unicamp.br 2 血液学和肿瘤诊所 癌症医院Cascavel Uniao Oeste de Estudos e斗争ao癌症(UOPECCAN) Cascavel 公关 巴西 3 内科 西方巴拉那河州立大学(UNIOESTE) Cascavel 公关 巴西 unioeste.br 4 在卫生实验室应用科学和技术 卡洛斯·恰加斯学院(ICC) 奥斯瓦道·克鲁兹基金会(Fiocruz) 里约热内卢 巴西 fiocruz.br 5 血液学和输血中心 坎皮纳斯大学(由) 坎皮纳斯 SP 巴西 unicamp.br 2021年 18 1 2021年 2021年 5 12 2020年 22 12 2020年 8 1 2021年 18 1 2021年 2021年 版权©2021 Ademar Dantas本人交出密码da Cunha初级et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肥胖越来越与转换相关的单克隆丙种球蛋白病待定意义(开战)在多发性骨髓瘤 (毫米)。肥胖,一开战,和MM有共同的发病机理机制包括改变胰岛素轴和炎性细胞因子的作用。符合这种互连,二甲双胍可以主要发挥抑制这些病理生理因素,因此是一个有吸引力的治疗选择开战。尽管可能的临床意义,只有数量有限的流行病学研究都集中在肥胖作为一开战的风险因素和毫米。本文描述了多个生物通路调节二甲双胍在细胞水平上对开战的生物学及其可能的影响及其发展为毫米。

 1。介绍

巴西研究已经揭示了糖尿病的患病率显著( 1,肥胖 2),和癌症( 3)在成人中随着时间的推移,进步在过去几年的扩张。糖尿病2型(DM2)和癌症有许多危险因素,尤其是肥胖和代谢综合征,与潜在生物两种疾病之间的联系,前瞻性群组研究的荟萃分析数据显示一个温和但一致的直接影响的身体质量指数(BMI)在淋巴瘤的发病率,多发性骨髓瘤,成人白血病的风险增加 4- - - - - - 13],单克隆丙种球蛋白病的风险增加的待定意义(开战)转换为毫米 5, 12, 14),和MM患者死亡的风险增加 15]。数据连接肥胖骨髓瘤血液恶性肿瘤中最令人信服的,根据他们的复制在大多数研究[ 16- - - - - - 18]。尽管二甲双胍可以调节多个生物学途径在细胞水平上( 19),很少有研究关注的影响二甲双胍开战的生物学和保护从毫米转换。尽管MM的治疗方法授予显著进步在过去的十年中,这种疾病的死亡率仍相当高。此外,复发后的治疗方法可用在低收入国家并不可行和经济代价高昂的公共卫生系统( 20., 21]。因此,低成本的药物预防应该仔细研究产生积极的影响是为了避免开战到毫米进展。

 2。讨论 2.1。肥胖在毫米

百分之三的人口在50以上,5%的70岁以上有一开战 22]。进展的发生率为骨髓瘤、淋巴瘤或淀粉样变患者开战是每年约1% ( 22]。一开战,MM的共同危险因素,包括职业接触苯和杀虫剂( 23, 24],高龄[ 25,非洲血统 26, 27),男性性别( 25]。最近的证据显示常见的遗传易感性毫米和开战 28- - - - - - 30.),但仍然需要进一步的研究。应该注意的是,近年来,有越来越多的证据表明,肥胖作为风险因素的发生毫米( 4, 16- - - - - - 18, 31日, 32]。此外,肥胖影响开战转换为毫米( 12, 33, 34]。从流行病学的角度来看,有前瞻性数据以及分析,支持增加BMI之间的联系和发展中血液恶性肿瘤的风险增加 4, 9, 15, 35- - - - - - 37]。然而,本协会的“因素的作用,如饮食习惯、体力活动和/或抗糖尿病的治疗主要是未知的( 38]。

修改后的胰岛素信号轴( 32- - - - - - 35),发病的释放( 36- - - - - - 41),最后,轻度慢性炎症( 34, 42)合理的分子机制之间的联系肥胖和血液肿瘤。瘦素与骨髓微环境细胞因子相结合,例如,interleukine-6 (il - 6)、胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)、血管内皮生长因子(VEGF)和tnf导致脂肪细胞分化的骨髓间充质基质细胞(BM-MSCs),从而增加脂肪的骨髓组织( 39, 40]。因此,所有这些介质影响造血作用,随后导致骨髓微环境的改造,在肥胖倾向于观察到细胞的生长肿瘤骨髓(BM) ( 37- - - - - - 39]。同样,igf - 1和il - 6受体JAK-independent协同对感应MM细胞生长的影响 41]。igf - 1是一个内分泌因素产生和分泌的骨髓基质细胞(BMSC),骨内皮细胞和成骨细胞,促进归航,成长,和骨髓瘤骨髓细胞的生存环境,依赖和独立的il - 6 ( 42]。绑定对igf - 1受体的配体(IGF-1R)通过酪氨酸激酶(TK)域激活磷酸肌醇3-kinases /蛋白激酶B (PI3K / Akt) [ 43, 44)和增殖蛋白/细胞外signal-regulated激酶(MEK / ERK / MAPK)信号通路 43, 44]。事实上,igf - 1介导多种对MM细胞通过不同的信号转导途径的影响。igf - 1绑定IGF-1R触发酪氨酸激酶,导致PI3K / Akt激活和RAS /皇家空军/ mek erk。PI3K / Akt是主要参与凋亡的影响,而mek erk调节细胞周期和增殖。除了这些主要通路,IGF-IR能够激活Janus激酶/信号传感器和转录激活蛋白(JAK / STAT)通路和Wnt和核转录因子激活B细胞(NF - kappa-light-chain-enhancer κB)信号( 45]igf - 1诱导VEGF生产MM细胞通过MEK / ERK通路,从而增加血管生成在大英博物馆 46, 47]。在造血细胞因子il - 6是一种与多效性的影响和nonhematopoietic细胞( 39在MM[]与预后价值 48, 49]。il - 6主要是分泌的BMSC,其生产和分泌增强MM细胞之间的粘附,BMSC,通过NFkB [ 39]。VEGF、il - 6毫米相互刺激,VEGF作为旁分泌的中介支持MM细胞生长通过bmsc il - 6分泌的增加和微血管内皮细胞。反过来,il - 6可能刺激VEGF分泌骨髓瘤细胞的一个子集,间接促进血管生成( 50, 51]。绑定到受体后,il - 6能够触发激活MEK / MAPK [ 52],JAK / STAT [ 53),和PI3K / AKT信号通路 54]。

另一个重要信号通路与骨髓瘤骨病(MBD)的发展是核受体激活的因素 κB(排名)/等级(RANKL)通路,配体刺激信号通过NF所致 κB和MAPK通路提供发展、成熟和分化的破骨细胞前体 55]。这些因素刺激细胞表面受体和信号通过JAK /统计,MAPK和PI3K分子经常在肿瘤细胞特异表达 56]。

肥胖和骨髓瘤分享上调胰岛素信号通路,igf - 1,瘦素,炎性细胞因子,提高恶性转化的风险( 57, 58]。符合这一点,一种潜在的药物可以抑制这些通路可能是有趣的是一种治疗的选择开战结果与风险较低开发毫米( 34]。post-GC B细胞的恶性转化或浆细胞成一开战,因此MM需要一个启动基因事件和多个二级基因事件( 59, 60]。开战的恶性演进是由肿瘤相关基质细胞的结构和功能改变,生产在大英博物馆微环境在致癌作用作为一个重要伙伴,因此可以治疗在疾病早期阶段的新目标( 59]。

 2.2。二甲双胍作为预防药物毫米

糖尿病预防计划(民进党)研究显示,二甲双胍不断减少的体重随着时间的推移,这可能解释药物的糖尿病预防的效果。二甲双胍也显著改善空腹胰岛素和胰岛素原和其他肥胖参数如BMI、腰围、腰臀比( 61年]。

流行病学和临床研究表明,二甲双胍是一个潜在的治疗目标在白血病患者 62年, 63年),淋巴瘤( 63年- - - - - - 65年),多发性骨髓瘤( 33, 34, 66年- - - - - - 68年]。预计的不同多效性的影响药物作用于多个目标,特别是在骨髓瘤,有一种强烈的克隆浆细胞之间的交互和大英博物馆微环境 69年)(图 1)。

从[图修改 32]。概述细胞和组织机制的二甲双胍抑制血浆细胞生长。二甲双胍抑制在组织层面:瘦素的炎症引起的循环水平的增加,胰岛素,胰岛素样生长因子,il - 6、il - 1,和VGFR驾驶脂肪细胞分化的骨髓间充质基质细胞(AD-MSCs);线粒体和细胞水平上抑制复杂的我,刺激腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)信号通路,和/或抑制胰岛素信号通路。ACC,乙酰辅酶a羧化酶;EMT epithelial-mesenchymal过渡;IGF、胰岛素生长因子;igf - 1、胰岛素样生长因子- 1;IGF-1R,胰岛素样生长因子- 1受体;红外光谱、胰岛素受体; IL-1, interleukin 1; IL-6, interleukin-6, OCT1, organic cation transporter 1; VGFR, endothelial growth factor.

二甲双胍可能进行系统减少促炎可溶性介质的水平(例如,il - 6和igf - 1) ( 70年]。最近的一项研究显示,二甲双胍特别减少IL-6R表达式,通过介导AMPK, mTOR,以及显示一个孤立和协同效应,共同antimyeloma药物。有趣的是,IL-6R二甲双胍行动可以作为生物标志物在多发性骨髓瘤 70年]。此外,它促进适当的方向和强度,抗肿瘤immunity-related代谢检查站不仅仅在T细胞,癌症细胞,和相关的免疫抑制细胞的微环境;此外,它可能会妨碍肠道微生物群及其系统性影响身体新陈代谢( 71年]。

最后,二甲双胍影响骨代谢,因为它激活活化蛋白激酶(AMPK),反过来,作为负调节RANKL的破骨细胞的分化。此外,二甲双胍可能也显著抑制骨吸收( 72年, 73年]。

新的流行病学和临床前研究表明二甲双胍作为一个潜在的多发性骨髓瘤患者的治疗目标( 5, 12, 33, 34, 68年]。尽管流行病学研究合理、持续报道毫米的发病率或死亡率降低糖尿病患者接受二甲双胍( 74年- - - - - - 78年],许多样本案例研究回顾性从医院或临床注册中心而不是以人群为基础的注册中心,限制外部有效性和插入潜在选择偏见。一些研究没有排除患有癌症诊断之前,因此呈现反向因果关系可能的偏见。许多研究包括病人暴露于各种治疗糖尿病,复杂的分析二甲双胍关联。自我报告的关键数据,如伴随药物使用和癌症风险因素如肥胖,吸烟,家族病史可能提供了接触偏见。此外,研究二甲双胍受益指标需求包括基本主机循环胰岛素和血糖水平等因素,肥胖,OCT1表达受体肝脏和肿瘤( 79年]。此外,肿瘤细胞的特征,如受体(胰岛素/ IGF1) ( 57, 80年)和通路蛋白(PI3K / mTOR、LKB1和TSC2) ( 81年, 82年表达式可能调解这些间接host-mediated效果和极为重要的任何直接影响。

目前,有数量减少的流行病学研究关注肥胖作为一开战的风险因素和MM,尽管骨髓瘤(肥胖的临床价值 83年]。骨髓瘤的风险因素是肥胖和DM2二甲双胍可能进化的保护性治疗疾病的自然史( 12, 34]。

 3所示。结论

假设3%的50岁以上的成年人有一开战,世界上越来越多的糖尿病和肥胖人口,减少有毒方法需要开战的可能性最小化毫米进展。抗糖尿病的药物二甲双胍等低成本和安全,和研究已经证明了他们的潜在的保护作用在癌症,毫米,一开战毫米进展。干预与次要结果可能有意义的影响累积疾病负担。考虑到多效性的影响(直接和间接)二甲双胍的骨髓环境,有必要调查机制参与药物的预防效果在多发性骨髓瘤的进展,以显示其在这个背景下正确使用。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

ADCJ, DLZ JBCC设计评审;ADCJ, DLZ写了手稿。STOS FVP, JBCC回顾了手稿和提供评论。所有作者进行审核和批准最终的手稿。Ademar Dantas本人交出密码da Cunha初中和属性Luciola Zanette贡献同样这项工作。

 确认

作者感谢所有同事提供洞察力和专业知识,极大地协助了审查。作者也承认瓦格纳专家Nagib de Souza Birbeire对他的理解能力让画图根据他们的理性。

 Telo g . H。 Cureau f . V。 de Souza m . S。 安德雷德 t·S。 处理 F。 Schaan b D。 糖尿病患病率在巴西时间:系统回顾和荟萃分析 糖尿病学与代谢综合征 2016年 8 1 65年 10.1186 / s13098 - 016 - 0181 - 1 2 - s2.0 - 84985914370 戈麦斯 d . c . K。 Sichieri R。 初级 e . V。 Boccolini c·S。 德·莫拉·苏扎 一个。 达 d·B。 巴西的成年人肥胖流行趋势从2002年到2013年由教育水平 BMC公共卫生 2019年 19 1 965年 10.1186 / s12889 - 019 - 7289 - 9 2 - s2.0 - 85070084331 巴博萨 i R。 Souza D·l·b·D。 伯纳尔 M . M。 科斯塔 我。d . C . C。 癌症死亡率在巴西 医学 2015年 94年 16 e746 10.1097 / md.0000000000000746 2 - s2.0 - 84929658321 Renehan a·G。 泰森 M。 症 M。 海勒 r F。 Zwahlen M。 体重指数和癌症发病率:系统回顾和荟萃分析的前瞻性观察性研究 《柳叶刀》 2008年 371年 9612年 569年 578年 10.1016 / s0140 - 6736 (08) 60269 - x 2 - s2.0 - 38949108241 Landgren O。 拉库马 s V。 普费弗 r·M。 肥胖与单克隆丙种球蛋白病的风险增加有关待定意义在黑人和白人女性 血 2010年 116年 7 1056年 1059年 10.1182 / - 2010 - 01 - 262394血 2 - s2.0 - 77956505988 拉赫松 s . C。 Wolk 一个。 身体质量指数和非霍奇金和霍奇金淋巴瘤的风险:一个荟萃分析的前瞻性研究 欧洲癌症杂志 2011年 47 16 2422年 2430年 10.1016 / j.ejca.2011.06.029 2 - s2.0 - 80054917121 Fernberg P。 Odenbro 一个。 Bellocco R。 烟草使用、身体质量指数和白血病和多发性骨髓瘤的风险:在瑞典一个全国性的队列研究 癌症研究 2007年 67年 12 5983年 5986年 0008 - 5472. - 10.1158 / - 07 - 0274 2 - s2.0 - 34250889455 拉赫松 s . C。 Wolk 一个。 多发性骨髓瘤的身体质量指数和风险:一个荟萃分析 国际癌症杂志》上 2007年 121年 11 2512年 2516年 10.1002 / ijc.22968 2 - s2.0 - 35648967485 拉赫松 s . C。 Wolk 一个。 超重和肥胖的发生率和白血病:队列研究的荟萃分析 国际癌症杂志》上 2008年 122年 6 1418年 1421年 10.1002 / ijc.23176 2 - s2.0 - 39649124202 瓦林 一个。 拉赫松 s . C。 多发性骨髓瘤的身体质量指数和风险:前瞻性研究的荟萃分析 欧洲癌症杂志 2011年 47 11 1606年 1615年 10.1016 / j.ejca.2011.01.020 2 - s2.0 - 79959918457 卡斯蒂略 J·J。 Mulkey F。 盖尔 年代。 肥胖和临床结果之间的关系在成人急性髓系白血病:汇集分析从四个CALGB(联盟)的临床试验 美国血液学杂志》 2016年 91年 2 199年 204年 10.1002 / ajh.24230 2 - s2.0 - 84956645738 常 s . H。 罗 年代。 托马斯。 t·S。 肥胖和单克隆丙种球蛋白病的变换对多发性骨髓瘤待定意义:以人群为基础的队列研究 美国国家癌症研究所杂志》上 2017年 109年 5 10.1093 / jnci / djw264 2 - s2.0 - 85021351051 利奥 问:j . N。 Ollberding n . J。 主教练威尔肯斯 l R。 肥胖和非霍奇金淋巴瘤生存在一个种族多元化人口:多民族的队列研究 癌症的原因与控制 2014年 25 11 1449年 1459年 10.1007 / s10552 - 014 - 0447 - 6 2 - s2.0 - 84911963782 Thordardottir M。 Lindqvist e·K。 隆德 s . H。 肥胖和单克隆丙种球蛋白病的风险不确定的意义和发展为多发性骨髓瘤:以人群为基础的研究 血液的进步 2017年 1 24 2186年 2192年 10.1182 / bloodadvances.2017007609 2 - s2.0 - 85053493439 Calle E·E。 罗德里格斯 C。 Walker-Thurmond K。 图恩湖 m·J。 超重、肥胖和癌症死亡率在一个前瞻性队列研究的美国成年人 新英格兰医学杂志》上 2003年 348年 17 1625年 1638年 10.1056 / nejmoa021423 2 - s2.0 - 0037464510 李奇曼 m·A。 肥胖和血液恶性肿瘤的风险:白血病、淋巴瘤或骨髓瘤 肿瘤学家 2010年 15 10 1083年 1101年 10.1634 / theoncologist.2010 - 0206 2 - s2.0 - 77958566799 Lauby-Secretan B。 Scoccianti C。 卢米斯 D。 身体肥胖和cancer-viewpoint IARC的工作组 新英格兰医学杂志》上 2016年 375年 8 794年 798年 10.1056 / nejmsr1606602 2 - s2.0 - 84984697654 Kyrgiou M。 Kalliala 我。 Markozannes G。 肥胖症和癌症主要解剖网站:伞文献之回顾 BMJ 2017年 356年 j477 10.1136 / bmj.j477 2 - s2.0 - 85014244087 达初级 一个。 Pericole F。 Carvalheira J。 二甲双胍和血液癌症 诊所 2018年 73年 1 e412s 10.6061 / / 2018 / e412s诊所 2 - s2.0 - 85055481175 Hungria 诉t M。 Maiolino 一个。 Maiolino 一个。 观察性研究的多发性骨髓瘤在拉丁美洲 《血液学 2017年 96年 1 65年 72年 10.1007 / s00277 - 016 - 2866 - 9 2 - s2.0 - 84994228794 Hungria 诉t M。 李 j . H。 Maiolino 一个。 多发性骨髓瘤的生存差异在拉丁美洲和亚洲:比较涉及地区注册中心的3664名患者 《血液学 2019年 98年 4 941年 949年 10.1007 / s00277 - 019 - 03602 - 4 2 - s2.0 - 85061178671 凯尔 r。 Therneau t M。 拉库马 s V。 一项长期研究单克隆丙种球蛋白病预后的待定意义 新英格兰医学杂志》上 2002年 346年 8 564年 569年 10.1056 / nejmoa01133202 2 - s2.0 - 0037148921 Bergsagel d E。 黄 O。 Bergsagel p . L。 苯和多发性骨髓瘤:评估的科学证据 血 1999年 94年 4 1174年 1182年 佩罗塔 C。 染色 一个。 科德 M。 多发性骨髓瘤和终身职业:从EPILYMPH研究的结果 职业医学和毒理学杂志》上 2012年 7 1 25 10.1186 / 1745-6673-7-25 T ' Mannetje C。 对疾病的病因学:路径 自然 2011年 480年 7377年 S54 S55 10.1038/480 s54a 2 - s2.0 - 83455238237 史密斯 g D。 Neaton j . D。 温特沃斯 D。 斯塔姆勒 R。 斯塔姆勒 J。 死亡率在美国黑人和白人之间的差异:男性收入和其他风险因素的贡献MRFIT筛选 《柳叶刀》 1998年 351年 9107年 934年 939年 10.1016 / s0140 - 6736 (05) 60603 - 4 Landgren O。 他说 G。 Turesson 我。 单克隆丙种球蛋白病的风险不确定的意义(开战)和随后的多发性骨髓瘤在黑人和白人在美国退伍军人 血 2006年 107年 3 904年 906年 10.1182 / - 2005 - 08 - 3449血 2 - s2.0 - 31544457055 Clay-Gilmour 答:我。 Hildebrandt m·a·T。 布朗 E·E。 Coinherited遗传多发性骨髓瘤及其前体,单克隆丙种球蛋白病待定的意义 血液的进步 2020年 4 12 2789年 2797年 10.1182 / bloodadvances.2020001435 汤姆森 H。 将挑战 年代。 Weinhold N。 全基因组关联研究意义不明的单克隆丙种球蛋白病(开战):与多发性骨髓瘤 白血病 2019年 33 7 1817年 1821年 10.1038 / s41375 - 019 - 0396 - x 2 - s2.0 - 85061274878 将挑战 年代。 汤姆森 H。 Weinhold N。 八个小说位点表明共享遗传病因在多发性骨髓瘤,艾尔淀粉样变,意义不明的单克隆丙种球蛋白病 白血病 2020年 34 4 1187年 1191年 10.1038 / s41375 - 019 - 0619 - 1 Birmann b . M。 Andreotti G。 德·鲁斯 a·J。 年轻的成年人和成年人身体质量指数和多发性骨髓瘤风险:在国际汇集分析多发性骨髓瘤财团(IMMC) 癌症流行病学生物标记与预防》上 2017年 26 6 876年 885年 10.1158 / 1055 - 9965. - epi - 16 - 0762 t 2 - s2.0 - 85020232130 卡森 k·R。 贝茨 m . L。 Tomasson m . H。 的瘦肥胖和浆细胞骨髓瘤:文献之回顾 骨髓移植 2014年 49 8 1009年 1015年 10.1038 / bmt.2014.71 2 - s2.0 - 84905709032 常 工程学系。 罗 年代。 奥布莱恩 K·K。 二甲双胍的使用和发展之间的联系的单克隆丙种球蛋白病待定意义与糖尿病多发性骨髓瘤在美国退伍军人:以人群为基础的回顾性队列研究 《柳叶刀》血液学 2015年 2 1 e30 e36 10.1016 / s2352 - 3026 (14) 00037 - 4 2 - s2.0 - 84923068525 Boursi B。 Mamtani R。 杨 y . X。 维斯 b . M。 二甲双胍对多发性骨髓瘤开战的恶化 白血病和淋巴瘤 2016年 58 5 1265年 1267年 10.1080 / 10428194.2016.1236375 2 - s2.0 - 84990222124 加拉格尔 e . J。 LeRoith D。 糖尿病的降糖药药物和癌症的风险 当前舆论内分泌和糖尿病和肥胖 2013年 20. 5 485年 494年 10.1097/01. med.0000433065.16918.83 2 - s2.0 - 84883654040 拉赫松 s . C。 Wolk 一个。 肥胖和非霍奇金淋巴瘤的风险:一个荟萃分析 国际癌症杂志》上 2007年 121年 7 1564年 1570年 10.1002 / ijc.22762 2 - s2.0 - 34548268116 乌尔姆 H。 Bjørge T。 Concin H。 代谢危险因素和宫颈癌在代谢综合征和癌症项目(我也) 妇科肿瘤 2012年 125年 2 330年 335年 10.1016 / j.ygyno.2012.01.052 2 - s2.0 - 84859616958 卡斯蒂略 J·J。 考虑 N。 里根 j·L。 Nemr 年代。 米特里 J。 非霍奇金淋巴瘤的发病率增加,白血病、骨髓瘤患者糖尿病2型:观察性研究的荟萃分析 血 2012年 119年 21 4845年 4850年 10.1182 / - 2011 - 06 - 362830血 2 - s2.0 - 84861494765 勒梅尔 M。 Deleu 年代。 De Bruyne E。 范Valckenborgh E。 菜单 E。 Vanderkerken K。 多发性骨髓瘤肿瘤的微环境和分子生物学 癌症研究的进步 2011年 110年 19 42 10.1016 / b978 - 0 - 12 - 386469 - 7.00002 - 5所示 2 - s2.0 - 79959450387 莫里斯 e . V。 爱德华兹 c . M。 发病、肥胖和骨髓脂肪细胞:危险的同伙在多发性骨髓瘤 细胞生理学杂志 2018年 233年 12 9159年 9166年 10.1002 / jcp.26884 2 - s2.0 - 85054632575 Abroun 年代。 石川 H。 Tsuyama N。 受体的协同作用的白细胞介素- 6 (il - 6)和胰岛素样生长因子在骨髓瘤细胞高度表达il - 6受体 α 血 2004年 103年 6 2291年 2298年 10.1182 / - 2003 - 07 - 2187血 2 - s2.0 - 1542343942 Ferlin M。 Noraz N。 Hertogh C。 Brochier J。 泰勒 N。 克莱因 B。 胰岛素样生长因子诱导骨髓瘤细胞的生存和扩散通过interleukin-6-independent转导通路 英国血液学杂志》 2000年 111年 2 626年 634年 10.1046 / j.1365-2141.2000.02364.x 2 - s2.0 - 0034531866 弗洛伊德 G·G。 库拉 d . T。 穆尼 r。 胰岛素和igf - 1增加有丝分裂发生在多发性骨髓瘤细胞系和葡萄糖代谢,RPMI 8226 免疫学杂志》(1950年马里兰州巴尔的摩。) 1993年 151年 4 1811年 1820年 Vanderkerken K。 Asosingh K。 节食要好 F。 Van Riet 我。 车营 B。 胰岛素样生长因子- 1作为化学引诱物因素5 t2多发性骨髓瘤细胞 血 1999年 93年 1 235年 241年 10.1182 / blood.v93.1.235.401k17_235_241 Bieghs l 约翰森 h·E。 梅斯 K。 胰岛素样生长因子系统在多发性骨髓瘤的诊断和治疗的潜力 Oncotarget 2016年 7 30. 48732年 48752年 10.18632 / oncotarget.8982 2 - s2.0 - 84982786945 菜单 E。 Kooijman R。 Valckenborgh e . V。 特定角色的PI3K和mek erk通路IGF-1-stimulated趋化作用,VEGF分泌和多发性骨髓瘤细胞的增殖:研究5 t33mm模型 英国癌症杂志》 2004年 90年 5 1076年 1083年 10.1038 / sj.bjc.6601613 2 - s2.0 - 1942456523 Gual P。 男爵 V。 Lequoy V。 范Obberghen E。 Janus激酶JAK-1交互和JAK-2胰岛素受体和胰岛素样生长因子- 1 Receptor1 内分泌学 1998年 139年 3 884年 893年 10.1210 / endo.139.3.5829 2 - s2.0 - 0031769049 Nachbaur d . M。 哈罗德 M。 Maneschg 一个。 休伯 H。 血清白细胞介素- 6的多发性骨髓瘤和其他血液疾病:相关性与疾病活动和其他预后参数 血液学的年报, 1991年 62年 2 - 3 54 58 10.1007 / bf01714900 2 - s2.0 - 0025853227 Lauta 诉M。 在多发性骨髓瘤细胞因子网络的审查 癌症 2003年 97年 10 2440年 2452年 10.1002 / cncr.11072 2 - s2.0 - 0038370952 科恩 T。 洗勒 D。 Cerem l·W。 这本书 G。 利瓦伊 B.-Z。 白介素6诱导血管内皮生长因子的表达 生物化学杂志 1996年 271年 2 736年 741年 10.1074 / jbc.271.2.736 2 - s2.0 - 0030046481 Dankbar B。 Padró T。 利奥 R。 血管内皮生长因子和白细胞介素- 6在多发性骨髓瘤的旁分泌肿瘤基质细胞相互作用 血 2000年 95年 8 2630年 2636年 10.1182 / blood.v95.8.2630.008k05_2630_2636 金 K。 香港 S.-Y。 Fulciniti M。 封锁AS703026 MEK / ERK信号级联,一种新型选择性MEK1/2抑制剂,诱发多向性的anti-myeloma活动在体外和体内 英国血液学杂志》 2010年 149年 4 537年 549年 10.1111 / j.1365-2141.2010.08127.x 2 - s2.0 - 77951678924 Puthier D。 借 R。 Amiot M。 在人类骨髓瘤细胞il - 6让mcl1通过JAK / STAT而不是ras / MAP激酶通路 欧洲免疫学杂志 1999年 29日 12 3945年 3950年 10.1002 / (sici) 1521 - 4141 (199912) 29:12 < 3945:: aid-immu3945 > 3.0.co; 2 o Ramakrishnan V。 库马尔 年代。 多发性骨髓瘤mTOR / PI3K / AKT途径:从基本生物学临床的承诺 白血病和淋巴瘤 2018年 59 11 2524年 2534年 10.1080 / 10428194.2017.1421760 2 - s2.0 - 85041012952 Minarik认为 J。 Hermanova Z。 佩特洛娃 P。 Hrbek J。 Krhovska J。 前瞻性研究信号通路的骨髓瘤骨病关于疾病的活动,瘦骨嶙峋的参与程度和相关骨代谢标记 欧洲血液学杂志 2016年 97年 2 201年 207年 10.1111 / ejh.12708 2 - s2.0 - 84978062636 霍普金斯 b D。 Goncalves m D。 坎特 l . C。 肥胖和癌症机制:癌症新陈代谢 临床肿瘤学杂志 2016年 34 35 4277年 4283年 10.1200 / jco.2016.67.9712 2 - s2.0 - 85002584774 Pollak M。 胰岛素,胰岛素样生长因子和肿瘤 临床内分泌学与代谢的最佳实践与研究 2008年 22 4 625年 638年 10.1016 / j.beem.2008.08.004 2 - s2.0 - 54349093798 Osorio-Costa F。 罗查 g . Z。 迪亚斯 M . M。 Carvalheira j . b . C。 连接肥胖和癌症流行病学和分子机制方面 Arquivos巴甲de Endocrinologia & Metabologia 2009年 53 2 213年 226年 10.1590 / s0004 - 27302009000200013 2 - s2.0 - 67649413362 van Nieuwenhuijzen N。 跨度打 我。 Raymakers R。 Peperzak V。 从开战到多发性骨髓瘤,癌变前的细胞克隆进化的范式 癌症研究 2018年 78年 10 2449年 2456年 10.1158 / 0008 - 5472. - 17 - 3115 2 - s2.0 - 85047850561 Pawlyn C。 摩根 g . J。 进化生物学的高风险的多发性骨髓瘤 自然评论癌症 2017年 17 9 543年 556年 10.1038 / nrc.2017.63 2 - s2.0 - 85027960280 糖尿病预防计划的结果研究研究小组 果园 t·J。 Temprosa M。 糖尿病预防计划干预的长期影响心血管风险因素:民进党的一份报告研究结果 糖尿病药物 2013年 30. 1 46 55 10.1111 / j.1464-5491.2012.03750.x 2 - s2.0 - 84871074453 Adekola 美国一个。 Dalva Aydemir 年代。 马 年代。 周 Z。 罗森 s T。 Shanmugam M。 调查并针对慢性淋巴细胞白血病的新陈代谢与人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂例如和二甲双胍 白血病和淋巴瘤 2015年 56 2 450年 459年 10.3109 / 10428194.2014.922180 2 - s2.0 - 84923856475 Quesada 答:E。 阮 n D。 里奥斯 一个。 布朗 r·E。 Morphoproteomics标识mTORC2 / Akt和NF-kappaB通路的组成性激活和表达IGF-1R, Sirt1, cox - 2,和外周t细胞淋巴瘤FASN:发病的影响和治疗选择 国际临床与实验病理学杂志》上 2014年 7 12 8732年 8739年 史 W.-Y。 肖 D。 王 l 治疗二甲双胍/ AMPK活化通过抑制mTOR通路阻塞淋巴瘤细胞生长和诱导的自噬 细胞死亡和疾病 2012年 3 3 e275 10.1038 / cddis.2012.13 2 - s2.0 - 84859360525 古 y . X。 棕褐色 d S。 棕褐色 i B。 伴随他汀类药物的影响、二甲双胍或阿司匹林对利妥昔单抗治疗弥漫型大b细胞淋巴瘤 白血病和淋巴瘤 2011年 52 8 1509年 1516年 10.3109 / 10428194.2011.574752 2 - s2.0 - 79960387856 子 F.-M。 他 js。 李 Y。 二甲双胍显示anti-myeloma活动和协同效应与地塞米松在体外和体内异种移植模型 癌症的信 2015年 356年 2 443年 453年 10.1016 / j.canlet.2014.09.050 2 - s2.0 - 84919459438 Jagannathan 年代。 Abdel-Malek m·a·Y。 马列 E。 药理学屏幕显示二甲双胍,抑制GRP78-dependent自噬增强anti-myeloma血液病中的作用效果 白血病 2015年 29日 11 2184年 2191年 10.1038 / leu.2015.157 2 - s2.0 - 84946491442 吴 W。 梅里曼 K。 Nabaah 一个。 糖尿病和抗糖尿病药物协会与多发性骨髓瘤的临床结果 英国癌症杂志》 2014年 111年 3 628年 636年 10.1038 / bjc.2014.307 2 - s2.0 - 84905226036 【 Y。 Moschetta M。 许多 年代。 针对多发性骨髓瘤骨髓微环境 免疫学检查 2015年 263年 1 160年 172年 10.1111 / imr.12233 2 - s2.0 - 84929323078 Mishra 答:K。 Dingli D。 二甲双胍抑制il - 6信号通过减少IL-6R表情多发性骨髓瘤细胞 白血病 2019年 33 11 2695年 2709年 10.1038 / s41375 - 019 - 0470 - 4 2 - s2.0 - 85064571834 Verdura 年代。 Cuyas E。 Martin-Castillo B。 梅内德斯 j . A。 二甲双胍作为原型immuno-metabolic佐剂对癌症免疫疗法 Oncoimmunology 2019年 8 10 e1633235 10.1080 / 2162402 x.2019.1633235 2 - s2.0 - 85068169207 李 Y.-S。 金 Y.-S。 李 S.-Y。 RANKL的腺苷酸激酶作为负调节破骨细胞的分化 骨 2010年 47 5 926年 937年 10.1016 / j.bone.2010.08.001 2 - s2.0 - 77957755966 梅 Q.-G。 张 Z.-M。 徐 年代。 二甲双胍,减少刺激osteoprotegerin RANKL表达成骨细胞和切除卵巢的老鼠 细胞生物化学杂志》上 2011年 112年 10 2902年 2909年 10.1002 / jcb.23206 2 - s2.0 - 80053186807 埃文斯 j·M·M。 唐纳利 l。 Emslie-Smith a . M。 阿莱西 d·R。 莫里斯 答:D。 二甲双胍和糖尿病患者降低患癌症的风险 BMJ 2005年 330年 7503年 1304年 1305年 10.1136 / bmj.38415.708634.f7 2 - s2.0 - 20444461067 张 Z.-J。 李 年代。 二甲双胍对癌症的预后价值并发糖尿病患者:系统回顾和荟萃分析 糖尿病、肥胖和新陈代谢 2014年 16 8 707年 710年 10.1111 / dom.12267 2 - s2.0 - 84904398047 能登 H。 转到 一个。 Tsujimoto T。 野田佳彦 M。 与二甲双胍治疗糖尿病患者罹患癌症的风险:一项系统回顾和荟萃分析 《公共科学图书馆•综合》 2012年 7 3 e33411 10.1371 / journal.pone.0033411 2 - s2.0 - 84858695046 阴 M。 周 J。 Gorak e . J。 Quddus F。 二甲双胍与生存利益在癌症患者并发2型糖尿病:系统回顾和荟萃分析 肿瘤学家 2013年 18 12 1248年 1255年 10.1634 / theoncologist.2013 - 0111 2 - s2.0 - 84890016628 甘迪尼 年代。 Puntoni M。 Heckman-Stoddard b . M。 二甲双胍和癌症风险和死亡率:系统回顾和荟萃分析考虑偏见和干扰因素 癌症预防研究 2014年 7 9 867年 885年 1940 - 6207. - 10.1158 / capr - 13 - 0424 2 - s2.0 - 84907296915 道林 r . j . O。 Niraula 年代。 Stambolic V。 古德温 p . J。 二甲双胍在癌症:平移的挑战 分子内分泌学杂志》 2012年 48 3 R31 R43 10.1530 /期刊- 12 - 0007 2 - s2.0 - 84861168776 Pollak M。 胰岛素和胰岛素样生长因子受体家族在瘤:一个更新 自然评论癌症 2012年 12 3 159年 169年 10.1038 / nrc3215 2 - s2.0 - 84857640868 El-Mir M.-Y。 Nogueira V。 铺满 E。 Averet N。 Rigoulet M。 Leverve X。 Dimethylbiguanide抑制细胞呼吸通过一个间接影响呼吸链复杂我的目标 生物化学杂志 2000年 275年 1 223年 228年 10.1074 / jbc.275.1.223 2 - s2.0 - 0034614420 Inoki K。 朱 T。 关 K.-L。 TSC2介导细胞能量响应来控制细胞的生长和生存 细胞 2003年 115年 5 577年 590年 10.1016 / s0092 - 8674 (03) 00929 - 2 2 - s2.0 - 0345167800 Boursi B。 维斯 b . M。 海恩斯 K。 Mamtani R。 杨 y。 重新评价单克隆丙种球蛋白病的危险因素不确定的意义 美国血液学杂志》 2016年 91年 6 581年 584年 10.1002 / ajh.24355 2 - s2.0 - 84963864341