恶性血液病发热性中性粒细胞减少症的治疗和预防:一个重要的回顾和更新

摘要

发热性中性粒细胞减少是血液系统恶性肿瘤和化疗患者最严重的并发症之一。及时发现感染和经验性抗生素治疗可延长生存期。本文回顾了血液学恶性肿瘤中发热性中性粒细胞减少的指南，概述了发热和中性粒细胞减少的定义，以及风险评估、感染管理和预防的分类。

1.介绍

发热性中性粒细胞减少(FN)是血液系统恶性肿瘤和化疗患者最严重的不良事件之一。中性粒细胞减少症患者感染可迅速进展，导致危及生命的并发症。及时开始经验性抗生素治疗对FN患者有利，以避免进展为败血症，而不管是否发现菌血症[1］.

FN被认为是一种医疗紧急情况，因为在发热1小时内，如果不进行广谱抗生素治疗，感染会迅速进展[2］.从FN患者分离的病原菌谱已从革兰氏阴性菌(1970年)转移到革兰氏阳性菌(1980年中期以来)，这与使用氟喹诺酮类抗菌预防和使用留置导管有关。事实上，最常见的被隔离物种是革兰氏阳性病原体:Coagulase-negative葡萄球菌，金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株),肠球菌属(包括耐万古霉素菌株)，草绿色链球菌组，链球菌引起的肺炎,酿脓链球菌，以及耐药的革兰氏阴性病原体:大肠杆菌、克雷伯氏菌spp。肠杆菌属spp。铜绿假单胞菌、不动杆菌spp。枸橼酸杆菌属spp。,Stenotrophomonas maltophilia(3.，4］.

本文将综述中性粒细胞减少热和中性粒细胞减少热综合征患者的风险评估，以及中性粒细胞减少成人的经验性抗菌和抗真菌治疗的使用。

2.定义

中性粒细胞减少患者的典型定义为单次口腔温度>38.3°C(101°F) [1］.虽然,众所周知,粒细胞减少性病人能感染没有发烧或保持微热的,嗜中性白血球减少症的定义是绝对中性粒细胞计数(ANC) < 1500细胞/ microL,和严重嗜中性白血球减少症通常被定义为非国大< 500细胞/ microL或预计将减少低于500细胞/ microL在接下来的48小时,深度中性粒细胞减少为ANC < 100 cells/microL [1］.当中性粒细胞计数低于500细胞/微l时，发生临床重要感染的风险上升，并且在中性粒细胞减少持续时间延长的患者(>7天)中更高。

3.并发症的风险

中性粒细胞减少症患者可分为低并发症风险和高并发症风险两类，因此预后较差。风险评估对指导管理具有实际意义(包括住院病人的需要、抗生素的选择和延长住院时间)。

一些指引(ESMO [5], ASCO [6]及NCCN [7])推荐使用多国癌症支持治疗协会(MASCC)指数，以确定低并发症风险的患者作为门诊患者进行治疗(见表)1) [8］.在MASCC研究中，与癌症患者良好预后相关的因素有:疾病负担(表现时的轻或中度临床症状):无低血压;无慢性阻塞性肺疾病;存在实体肿瘤或恶性血液病患者既往无真菌感染;门诊情况，无脱水;年龄在60岁以下。MASCC评分>为21分的患者被认为是“低风险”，阳性预测值和阴性预测值分别为91%和36%。这些患者可以使用口服抗生素进行治疗。IDSA指南倾向于专家临床标准，并认为低风险患者为预期中性粒细胞减少(ANC < 500 cells/microL)≤7天，以及无活动合并症或显著肝肾功能障碍证据的患者。同样，高危患者是那些预计在>7天内出现中性粒细胞减少(ANC < 500 cells/microL)的患者。 Patients with neutropenic fever who have on-going comorbidities or evidence of significant hepatic or renal dysfunction are also considered to be high risk, regardless of the duration of neutropenia. The NCCN guidelines consider other risk factors but they also support the use of the MASCC index [7)(见表2）.ASCO指南列出了一份不考虑MASCC评分而使门诊患者高风险的条件列表[6］.

4.抗生素预防

在恶性肿瘤化疗后中性粒细胞减少的患者中，细菌感染是发病和死亡的主要原因[9］.试验表明，抗生素预防在降低细菌感染发生率方面的有效性[10］.IDSA [1], ESMO [5], ASCO [6]及NCCN [7]推荐与氟喹诺酮类抗菌预防高危患者(他们将粒细胞减少性> 7天),尽管澳大利亚共识指南认为,证据并不足以推荐抗生素预防,除了干细胞移植患者和姑息BM衰竭患者(11］.

荟萃分析表明，氟喹诺酮类抗生素预防可降低中至高危人群中性粒细胞减少患者的总死亡率以及发热和菌血症的发生率[12，13］.一项Cochrane综述(109项试验，13579名参与者)显示，预防措施显著降低了所有原因造成的死亡风险(RR:0.66, 95% CI 0.55 - 0.79)、感染相关死亡风险(RR 0.61, 95% CI 0.48 - 0.77)、发热发生率(RR 0.80, 95% CI 0.74 - 0.87)和临床记录感染风险(RR 0.65, 95% CI 0.56 - 0.76)。氟喹诺酮类药物预防和TMP-SMX预防在所有原因或感染导致的死亡方面没有显著差异;然而，氟喹诺酮类药物预防的副作用较少，导致停用。中性粒细胞减少症发热患者的抗生素预防显著降低全因死亡率[14］.

确切地说，哪些患者群体最适合氟喹诺酮类药物预防仍存在一些争议。一些随机试验不包括异体造血干细胞移植受者。因此，许多专家不建议中性粒细胞减少的自体造血干细胞移植受者使用氟喹诺酮类药物预防[1］.

另一种喹诺酮类药物莫西沙星已被用于自体造血干细胞移植的抗菌预防，在一项小型双盲和安慰剂对照随机临床试验中显示，它在预防菌血症和缩短发热发作方面更优。莫西沙星组未观察到不良事件显著增加(报告的不良事件为腹泻、梭状芽孢杆菌相关腹泻、疹和QT延长)[15］.

尽管氟喹诺酮类药物广泛用于预防和管理中性粒细胞减少患者的感染，但对氟喹诺酮耐药细菌的出现仍是一个主要担忧[16］.氟喹诺酮类药物耐药与社区氟喹诺酮类药物消费有关，当氟喹诺酮类革兰氏阴性杆菌耐药流行率超过20%时，预防效果降低[17］.耐甲氧西林的出现金黄色葡萄球菌(MRSA)与多种抗生素，特别是氟喹诺酮类抗生素的使用有关。同样的情况也发生在殖民时期梭状芽孢杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE) [17，18］.

相反，一些队列研究表明，喹诺酮类药物预防并不影响FN患者血液培养中喹诺酮类耐药革兰氏阴性菌株的出现。可能，耐药性并不是由喹诺酮单独引起的[19，20.］.

最后，抗生素预防是有效的，应持续监测耐药菌的出现，以检测当地的耐药菌，并根据不同的环境区分可使用的适当抗生素。

5.预防性抗真菌治疗

由酵母菌和霉菌产生的侵袭性真菌感染是血液系统恶性肿瘤患者死亡的主要感染原因。在抗真菌预防的时代，假丝酵母发生在中性粒细胞减少期间的真菌感染主要是Spp.，其次是曲霉属真菌spp。事实上,曲霉属真菌已超过假丝酵母由于使用抗真菌药物预防导致侵袭性真菌感染假丝酵母spp。21］.

5．1.念珠菌感染

荟萃分析和随机试验已经确定氟康唑在预防方面是有效的假丝酵母高危病人的感染情况[22，23］.在低风险人群中，侵袭性念珠菌病是罕见的，通常不值得常规氟康唑预防。

5.2。曲霉属真菌感染

具有抗真菌活性的抗真菌药物的疗效曲霉属真菌和其他霉菌(伏立康唑，泊沙康唑，两性霉素B)已被评估，提示预防可预防侵袭性真菌感染。corely等研究表明泊沙康唑预防侵袭性真菌感染优于氟康唑或伊曲康唑，并降低了正在接受缓解诱导化疗的急性骨髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者的死亡率[24］.泊沙康唑预防曲霉对接受免疫抑制治疗的移植物抗宿主病(GVHD)患者有益[25］.所有具有抗霉菌活性的药剂也具有抗霉菌活性假丝酵母spp。

氟康唑是最早用于抗真菌预防的唑类药物，具有高的全身活性、极好的耐受性、低毒、廉价的仿制配方，可预防除念珠菌外的所有念珠菌感染c . krusei或c . glabrata(26］.值得注意的是氟康唑对曲霉属真菌或其他模具。

其他药物如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和卡泊芬金都是可接受的替代品[1］.其他棘白菌素(anidulafungin和micafungin)尚未被专门研究用于经经性抗真菌治疗;然而，NCCN小组成员认为，基于卡泊芬金的数据，它们可能是有效的[7］.

棘白菌素具有比氟康唑更广泛的活性谱和良好的安全记录。在一项前瞻性、随机、双盲比较试验研究中，米卡芬金与氟康唑进行了比较，结果显示，在造血干细胞移植后的中性粒细胞减少期，米卡芬金优于氟康唑[27］.这种抗真菌药物的缺点是只能作为静脉注射剂型使用，而且价格昂贵。

伏立康唑于2003年上市，最初被批准用于治疗曲霉属真菌Spp.感染，但不对抗毛霉菌病的代理人。伏立康唑对侵袭性曲霉病的治疗效果最好，是首选的治疗药物。一些试验已经证明它的有效性，也作为抗真菌预防。随机双盲试验比较氟康唑和伏立康唑预防IFI的效果，结果显示IFI发生率和生存率无显著差异[28］.另一项比较伏立康唑和伊曲康唑的随机、开放标签、多中心研究显示，两者在IFI发生率或生存率方面无差异[29］.伏立康唑有口服和静脉两种剂型，但已注意到可引起短暂的视力障碍(不是永久性或严重的)。一个主要的缺点是它可能与某些化疗药物相互作用。

伊曲康唑对曲霉属真菌它是一种口服剂型。两项与氟康唑比较的研究显示，氟康唑对真菌感染有预防作用[30.，31］.一项荟萃分析(包括13项随机试验，3597例中性粒细胞减少患者)评估了伊曲康唑与其他形式预防IFI的疗效，显示IFI发生率、侵袭性酵母菌感染和死亡率显著降低[32］.一个主要的缺点是它可能与某些化疗药物相互作用(最好的文献与环磷酰胺和长春花生物碱)。

泊沙康唑自2007年起作为口服混悬剂上市。最近，FDA批准泊沙康唑静脉注射。它对假丝酵母spp。曲霉属真菌spp。接合菌纲,和镰刀菌素．一项随机、多中心、单盲研究评价泊沙康唑与氟康唑或伊曲康唑在急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征伴长期中性粒细胞减少患者的每个化疗周期中作为预防药物的有效性和安全性。泊沙康唑在预防IFIs方面优于标准的三唑，在预防侵袭性曲霉菌病方面明显更好。泊沙康唑组患者的生存期明显长于氟康唑或伊曲康唑组[24］.另一项随机双盲试验发现泊沙康唑与氟康唑预防IFIs无差异，但泊沙康唑预防侵袭性曲霉病优于氟康唑。两组间的死亡率相似，但泊沙康唑组IFI的死亡人数较低[25］.

泊沙康唑口服混悬剂的主要缺点包括口服入院后血液水平的变异性。它应该与正餐或液体营养补充剂或酸性碳酸饮料一起服用。如果病人不进食，吸收就会受到很大阻碍。在这种情况下，不管食物摄入量如何，缓释片的血浆药物浓度都高于口服悬液。不能口服或预计不能吸收口服药物的患者应静脉注射泊沙康唑。

另一个缺点是它可能与某些化疗药物(如环磷酰胺)和长春新碱(如长春新碱)相互作用。NCCN指南小组建议，在接受以长春花生物碱为基础的治疗方案(如急性淋巴母细胞白血病的长春新碱)的患者应避免使用泊沙康唑、伊曲康唑和伏立康唑进行预防，因为这些唑可能抑制细胞色素P3A4同工酶，减少长春花生物碱的清除[7］.

最后，值得注意的是，抗真菌预防可能会降低生物标志物(如半乳甘露聚糖)的敏感性[33］.从理论上讲，预防措施的使用可能会影响中性粒细胞减少期间策略的选择，但可用的数据很少[34］.

6.何时开始使用抗生素?

ESMO、IDSA和ASCO指南推荐对即将出现中性粒细胞减少7天的患者使用氟喹诺酮类抗生素预防[1，5，6］.

在所有发热性中性粒细胞减少症患者中，应在获得血培养后和完成任何其他调查之前立即开始经验性广谱抗菌治疗[35］.应在就诊后60分钟内给予抗菌药物治疗[36］.如果不及时进行经验性治疗，伴有革兰氏阴性菌血症的中性粒细胞减少症患者的死亡率可接近40% [37］.

具体的经验疗法仍有争议。实际的指南建议，对于高危患者，开始用β -内酰胺进行单药治疗铜绿假单胞菌(哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、头孢他啶和头孢吡肟)[38］.关于β -内酰胺的选择，没有一种药物具有明显的优势，尽管在一项meta分析(包括44项试验)中，与其他抗生素相比，哌拉西林-他唑巴坦的死亡率显著降低(RR 0.56, 95% CI 0.34至0.92,8项试验，1314名参与者)，没有异质性。碳青霉烯类导致较高的抗生素相关和艰难梭状芽胞杆菌与其他β -内酰胺类药物相比，头孢吡肟的全因死亡率更高[38］.在FDA对头孢吡肟数据进行重新分析后，美国药监局和美国临床肿瘤学学会在很大程度上打消了人们对头孢吡肟增加总死亡率的担忧[39］.

对于怀疑感染由耐药革兰氏阴性菌引起的患者，可以选择两种药物方案。因此，应该添加第二种革兰氏阴性抗生素。尽管最近的一项荟萃分析(1983年至2012年发表的71项试验)显示，-内酰胺单药治疗在生存期方面优于-内酰胺-氨基糖苷联合治疗(RR 0.80, 95% CI 0.64 - 0.99)，但不良事件(伤害4所需的数量;95%CI 4至5)和真菌重复感染(RR 0.70, 95%CI 0.49至1.00)[40)(见表3.和4）.

所有指南都建议在初始方案中不常规使用万古霉素，也不根据经验对持续发热添加万古霉素，尽管IDSA指南强烈建议在血流动力学不稳定、肺炎、临床明显的导管相关感染、皮肤和软组织感染的病例中添加万古霉素，严重黏膜炎时，氟喹诺酮类药物预防和头孢他啶使用经验，并已知的定菌与甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(1］.

适合门诊管理的低风险患者，选择氟喹诺酮类药物与阿莫西林-克拉维酸联合用药(青霉素过敏患者可选择克林霉素)，只要不使用氟喹诺酮类药物预防，患者耐受口服药物，对氟喹诺酮类药物的耐药率低于20% [6］.环丙沙星不应单独使用，因为它对革兰氏阳性菌的覆盖率较低[1］.当氟喹诺酮类药物不能使用时，广谱-内酰胺对假单胞菌并适合门诊使用。最近，一项随机、双盲、多中心临床试验(意向治疗分析:莫西沙星组的169名患者和164名患者在联合治疗)使用一个单一的每日口服莫西沙星400毫克的剂量低风险病人发热性粒细胞减少性(MASCC得分> 20)与环丙沙星(750毫克每12小时)+阿莫西林/克拉维酸(1000毫克每12小时)显示出类似的疗效和安全性(80%versus 82%, resp.). The most common adverse event was diarrhea in the combination therapy arm (42 versus 21 patients), but more neurologic events (eg, dizziness, vertigo, sleep disorder) were seen in the moxifloxacin arm [41］.

如果确定了发热的传染源，应至少持续使用抗生素治疗特定感染的标准疗程(例如，持续14天大肠杆菌菌血症);抗生素也应至少持续到绝对中性粒细胞计数(ANC)≥500细胞/microL或更长(如果有临床适应症)[1］.在未发现感染源且培养阴性的情况下，停用抗生素的时机通常取决于发烧的缓解和骨髓恢复的明确证据。如果患者发热至少2天，ANC为>500 cells/microL，并呈持续上升趋势，可停用抗生素[1］.如果患者仍处于中性粒细胞减少状态，停止抗生素治疗，则应住院密切观察至少24-48小时。如再次发热，应根据临床判断，进行血培养及其他相关评价后，紧急重启抗生素使用[42］.

7.持续发烧

持续性发热是中性粒细胞减少期间的发热，广谱抗菌剂使用5天后仍未消退。恶性血液病患者开始使用经验性抗生素后退热的中位时间为5天，而实体肿瘤患者仅为2天[1］.如果患者临床情况良好，仅对持续发热患者不需要修改初始抗菌治疗。在这种情况下，最好的临床选择应该是观察等待。然而，在开始使用经验性抗生素后仍保持发热的患者应重新评估可能的传染源。

已开发出管理算法，用于对持续发热的中性粒细胞减少患者在2至4天以及4天或4天以上后进行重新评估[1］.应考虑侵袭性真菌感染，认为是中性粒细胞减少症患者持续发热的常见原因[43］.为了避免中性粒细胞减少患者发生侵袭性真菌感染，有三种方法被开发出来，它们通常是联合使用的:抗真菌预防、经验性抗真菌治疗和先发制人的抗真菌治疗。在有效的抗真菌预防措施可用之前，在间接生物标志物和有效影像学评估之前，唯一可接受的方法是经验性抗真菌治疗对广谱抗生素难治性持续或复发的不明原因发热患者[34］.

根据持续发烧4至7天后添加两性霉素B的试验，[44，45该指南建议高危中性粒细胞减少患者在4 - 7天后加入经验性抗真菌药物，这些患者预计总持续时间为中性粒细胞减少>7天，有持续性或复发性发热，且重新评估未产生原因[1］.此外，脓毒症状态(严重脓毒症或脓毒症休克)、病灶感染(肺、中枢神经系统、窦、腹或皮肤)和临床判断可用于决定经验性抗真菌治疗，避免不必要的治疗[46］.

真菌感染的发生率(特别是由假丝酵母或曲霉属真菌持续中性粒细胞减少热超过7天的患者[47］.在临床不稳定或怀疑真菌感染的患者，抗真菌治疗应考虑甚至早于推荐的经验性治疗。

经验性抗真菌治疗药物的选择取决于哪些真菌最可能引起感染，以及毒性和成本[1］.IDSA的经验性抗真菌治疗指南推荐两性霉素B、卡泊芬金、伏立康唑或伊曲康唑的脂质剂型作为中性粒细胞减少患者经验性抗真菌治疗的合适选择[1，48- - - - - -50)(见表5）.

对于持续发热并伴有肺结节或肺结节性浸润的患者，应强烈怀疑有侵袭性霉菌感染，及时评估经常需要支气管镜检查和支气管肺泡灌洗培养、染色和曲霉属真菌半乳甘露聚糖抗原检测，以区分细菌和霉菌病原体，同时启动抗菌和抗霉治疗，直到具体病因建立。伏立康唑或两性霉素B的脂类制剂是侵袭性霉菌感染的首选药物。由于卡泊芬金在预防和治疗侵袭性曲霉病方面失败率高，所以不推荐使用。如果怀疑毛霉菌病，应给予两性霉素B配方，因为伏立康唑对其没有活性毛霉菌物种(51没有充分的证据能最后确定任何代理人的优越性;最初抗真菌药物的选择可能根据流行病学和当地的易感性模式而有所不同。IDSA指南建议进行诊断性影像学检查(胸部和/或鼻窦计算机断层扫描)，以排除中性粒细胞减少症患者持续>7天及持续发热的真菌感染[1］.

对于正在接受抗霉菌预防治疗的发热性中性粒细胞减少症患者，应使用另一类具有抗霉菌活性的抗真菌药物进行经验性治疗。最后，卡泊菌素和其他棘白菌素对其没有活性隐球菌spp。毛孢子菌属和丝状霉菌曲霉属真菌spp,等镰刀菌素此外，一些酵母可以对这些药物表现出相对耐药性(c . parapsilosis，c .玫瑰，c . guilliermondii和非念珠菌酵母)。此外，棘白菌素对地方性真菌(组织胞浆菌属，芽生菌，球孢子菌属未被证实。

8.先发制人的抗真菌治疗

近年来，一些作者提出，将抗真菌治疗局限于选定的患者，可能会减少不必要的过度经验抗真菌治疗，减少毒性，并降低成本，而不会增加ifi相关的死亡率[52，53］.

目前还没有一种预先治疗的共识定义，但共同的目标是使用当前的筛查试验(血清半乳甘露聚糖、β - d -葡聚糖测定和高分辨率胸部CT)推迟开始抗真菌治疗，直到更有可能发生IFI。这种方法最适合使用抗酵母剂(如氟康唑)进行预防的患者，因为这些患者主要关注霉菌病原体，因此扩大覆盖范围以包括抗霉剂是合适的。

在2005年，Maertens等人评估了一种“先发制人”方法的可行性，该方法基于敏感性、无创诊断测试(半乳甘露聚糖和ct扫描)，用于接受氟康唑预防而避免经验治疗的高危中性粒细胞减少患者。这种方法减少抗真菌用于FN的速度从35%提高到7.7%,降低了接触昂贵和有潜在毒性药物,导致抗真菌治疗的早期启动大约7%的情节没有相关临床怀疑入侵真菌疾病(54］.

2009年，Cordonnier等人发表了一项随机开放标签试验，在高危中性粒细胞减少患者中使用半乳甘露聚糖和胸部CT，比较了实验性抗真菌策略和先发制人的策略。这项试验表明，先发制人的治疗增加了侵袭性真菌疾病的发生率，但没有增加死亡率，并降低了抗真菌药物的成本，但经验治疗显示接受诱导化疗的患者生存率更好[55］.

Girmenia等人的研究表明，与标准经验方法相比，基于半乳甘露聚糖试验和CT扫描的高强度临床驱动诊断策略减少了43%的抗真菌治疗使用。随访3个月，63%的侵袭性真菌病患者存活，未发现未检出的侵袭性真菌病患者[56］.

关于先发制人减少抗真菌药物消耗的争论还没有解决。更大规模的观察性研究包括190例接受经验性抗真菌治疗的患者(无已知感染源且对抗菌药物无反应的发热中性粒细胞减少患者)和207例接受预防性抗真菌治疗的患者(实验室检测或放射学迹象表明有侵袭性真菌疾病的患者，结果显示，在预防性抗真菌治疗中，侵袭性真菌疾病的发生率更高(23.7% vs 7.4%，)以及总体死亡率(15.9%对6.3%，) [57］.值得注意的是，在纳入的人群中，没有使用早期预防治疗的定义(筛查试验推迟开始抗真菌治疗，直到IFI更有可能)。

最近，Morrissey等人在一项开放标签随机对照试验(240例患者)中，比较了一种经验策略(培养和组织学)和一种先发制人的方法，即每周两次血液检测半乳甘露聚糖和PCR检测曲霉属真菌生物标记物阳性或持续发热者均行CT扫描。与经验组相比，先期使用经验性抗真菌药物显著降低(15% vs 32%;）.两组之间的总生存率没有差异。先发制人组的IFD发生率明显高于标准组(24.5% vs . 4.1%;) [58］.

尽管在没有侵袭性真菌疾病的患者中存在过度治疗的风险，但经验方法似乎能够保证血液学患者有更好的结果，在诊断方法方面仍然简单、可重复、安全、便宜，当缺乏足够的微生物和放射支持，中性粒细胞减少症持续超过10-15天时，这可能是最佳选择。对于持续时间较短(<10天)的中性粒细胞减少，两种策略的益处是相似的，考虑到在该情况下IFD的风险较低，这两种策略甚至是有争议的[55］.

9.导管移除

中心静脉导管(CVC-)相关感染在中性粒细胞减少热患者中很常见。对同时从CVC和静脉提取的标本进行定性血培养到阳性的差示时间120分钟，提示中心线相关菌血症。除了14天的全身性抗生素治疗外，如果涉及以下任何一种微生物，建议清除CVC:金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌，假丝酵母其他真菌和快速生长的非结核分枝杆菌。这一建议是基于观察性研究，表明改善清除感染的患者金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌,或假丝酵母清除CVC的血流感染[59，60］.在一项由快速生长的分枝杆菌引起的菌血症癌症患者的研究中，CVC清除与菌血症复发率显著降低相关[61］.

对于隧道感染、端口袋感染、脓毒症血栓形成、心内膜炎、脓毒症伴血流动力学不稳定，以及使用适当抗生素治疗≥72小时后仍持续血流感染，即使分离出上述以外的病原体，也建议拔除导管[1］.对于复杂感染，建议延长治疗(4-6周)，定义为在接受适当抗菌剂的患者拔管72小时后出现深部组织感染、心内膜炎、脓毒性血栓形成或持续菌血症或真菌血症。

对于由凝固酶阴性葡萄球菌引起的CVC相关菌血症，如果患者病情稳定，可采用全身治疗结合或不结合抗生素锁定治疗，保留CVC [1，5］.

10.结论

㈠FN是一种医疗紧急情况，没有适当治疗，死亡率很高。必须评估中性粒细胞减少患者发生严重并发症的风险，以决定是否使用预防和抗菌治疗，以及是否需要住院治疗。

(ii)低危FN患者是指中性粒细胞减少(ANC < 500 cells/microL)持续时间预计≤7天且无共病的患者。这些病人可以作为门诊病人治疗。

(iii) FN高危患者是那些预计在>7天内呈中性粒细胞减少(ANC < 500 cells/microL)的患者以及那些有合并症的患者。那些病人应该住院治疗。

(iv)血流感染是中性粒细胞减少患者的严重并发症。革兰氏阳性细菌是最常见的感染原因，但耐药革兰氏阴性细菌通常与最严重的感染有关。

并非所有患者都需要预防，应仅在高危患者中使用，以避免耐药病原体的出现。

(vi)在FN高危患者获得血培养后应立即开始经验性广谱抗菌治疗。所有出现中性粒细胞减少热的患者应在60分钟内开始经验性抗菌治疗。在低风险FN患者中，先发制人的抗真菌治疗策略似乎与经验方法相似。

(vii)真菌病原体在高危患者中更为常见。假丝酵母种虫害和曲霉属真菌中性粒细胞减少期间侵袭性真菌感染最常见。

(viii)选择用于预防和/或经验治疗的抗菌药物应根据微生物的当地敏感性和耐药模式。

利益冲突

作者声明他们在这篇论文的发表上没有利益冲突。

承认

作者要感谢Myriam Labopin对本文的审查和所有的编辑人员。他们要感谢Eulalia Grifol在编撰书目时提供了宝贵的研究支持。

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