阿司匹林预防子痫前期的狼疮怀孕

文摘

子痫前期、妊娠期高血压和蛋白尿的发病,是一种常见的医学疾病高孕产妇和胎儿的死亡率和发病率。潜在的病理仍然知之甚少,包括炎症、内皮功能障碍,一个不平衡的凝血恶烷₂/环前列腺素比率。女性与系统性红斑狼疮(SLE),尤其是那些有慢性肾脏疾病或活动性狼疮,患子痫前期的风险是14%高于健康人。的机制仍然未知,防止狼疮怀孕子痫前期的数据很少。调制的凝血恶烷受损₂/环前列腺素比率似乎是当前政府的低剂量的阿司匹林预防子痫前期的最佳选择。子痫前期的发病机制提供了概述后,在狼疮妊娠子痫前期,和以前的试验与阿司匹林预防子痫前期治疗,我们建议低剂量的阿司匹林政府为所有狼疮患者妊娠16周之前开始。抗磷脂抗体综合征及严重性系统性红斑狼疮患者应该接受治疗怀孕期间与肝素和低剂量的阿司匹林。

1。介绍

子痫前期是由血压的增加(> 140/90)和蛋白尿(> 300毫克/ 24小时)下半年怀孕。虽然现代产科管理比以前那么危险,它仍然是与孕产妇和胎儿死亡率增加有关,早产是一个重要的原因1]。很难确定怀孕的风险特别高之前子痫前期临床表现;然而,有几个已知的危险因素。其中包括生育的女性,第一次出生与一个新的父亲、前高血压或肾脏疾病,糖尿病,和之前的子痫前期。抗磷脂抗体综合征及严重性系统性红斑狼疮(SLE)高危(APS)把怀孕并发症。子宫多普勒研究可以确定怀孕的子宫动脉压力特别高,这可能是导致子痫前期胎盘早期变化的指标(1]。本文的目的是提供洞察的机制系统性红斑狼疮和APS导致子痫前期和潜在作用,低剂量的阿司匹林可能在减轻这种风险。

2。发病机理

2.1。子痫前期的病理生理学

孕期常见的医学障碍,高血压子痫前期原因(收缩压> 140毫米汞柱,舒张压> 90毫米汞柱),蛋白尿(> 300毫克/ 24小时),在罕见的情况下额外的反射亢进等症状,癫痫(子痫)、急性肾功能衰竭、肺并发症,三合一的溶血、肝酶升高,和低血小板(临床上妊娠综合症)。

这种疾病通常开始妊娠20周后,是一个重要因素对孕产妇和胎儿的死亡率和发病率。在美国,约5 - 8%的怀孕妇女受到影响(2]。唯一明确的治疗婴儿的交付。在子痫前期的基本病理仍然了解甚少,出现这种情况涉及浅滋养层差的胎座式入侵,炎症,血管生成因子失调,缺血,所有这些导致内皮功能障碍的核心机制。内皮功能障碍原因,除此之外,激活血小板的凝血恶烷水平上升,随之而来的凝血级联(图1)。

2.1.1。可怜的胎盘血管重建

植入胎盘发展发生在怀孕的前三个月。胎儿细胞滋养层侵入母体螺旋动脉和转换这些高,肌肉动脉高容量,血管弹性。螺旋动脉不足转换与重度子痫前期的病理密切相关。在preeclamptic胎盘、浅滋养层入侵阻止必要的血管重建,从而导致灌注下降,慢性胎盘缺血缺氧,(3]。

2.1.2。血管生成因子的不平衡

慢性缺血引起的贫穷形成血管与胎盘血管生成等因素的生产相关血管内皮生长因子(VEGF),胎盘生长因子(PlGF)和可溶性fms-like酪氨酸激酶1 (sFlt-1)。VEGF促进血管的生长,支持适当的内皮细胞功能,刺激血管壁(没有生产4,5]。SFlt-1是一种自然产生的VEGF拮抗剂自由VEGF结合,并占据了VEGF受体(6]。实验和动物模型表明,VEGF和sFlt-1可能在子痫前期的发病机制中发挥作用7]。健康的怀孕期间,胎盘生长因子(PlGF)水平的增加最初的三个月和其后三个月和怀孕后期下降。水平的抗血管新生因子sFlt-1通常保持稳定在第一次怀孕的一部分,在过去的三个月上升。然而在子痫前期患者的血液样本,低水平的PlGF在妊娠和水平的提高sFlt-1水平在26日和29周的妊娠检测(8- - - - - -10]。sFlt-1 / PlGF比率升高在怀孕中期,但不是妊娠前三个月,可以帮助检测之前子痫前期的临床症状(11- - - - - -13]。水平的提高sFlt-1也可以找到在狼疮患者子痫前期(14]。

2.1.3。炎症

系统性孕产妇炎症也参与了子痫前期的发病机制。促炎介质如il - 6水平,引发,TNF -α,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1) preeclamptic怀孕的明显高于健康怀孕(19]。非传染性的白细胞浸润的绒毛(胎儿)和蜕膜(孕产妇接口)被发现在preeclamptic胎盘,连同一个不受控制的,补体系统的激活增加,高浓度的Bb补体激活因素。激活补体系统通常被视为一个重要的机制连接炎症和凝固(20.]。炎症可能因此引发系统性红斑狼疮患者子痫前期的发展(21]。

2.1.4。凝血恶烷

可怜的胎盘灌注导致血小板激活凝血级联,导致血管活性的前列腺素之间的不平衡。前列腺素凝血恶烷和环前列腺素之间的比例调节血管血流量,与凝血恶烷₂作为血管收缩剂和促进血小板聚集,而环前列腺素作为血管舒张药,抑制聚合。增加凝血恶烷和减少环前列腺素水平与梗死和血栓性血管病变有关,这是众所周知的特性preeclamptic胎盘(22]。

本构酶环氧酶1产生凝血恶烷₂在内皮细胞血小板和内皮主要。常见的环氧酶不可逆抑制剂阿司匹林,尤其是血小板。阿司匹林用于预防子痫前期的影响显示的数据证明aspirin-induced减少凝血恶烷浓度和中介的不平衡的凝血恶烷₂/环前列腺素比率(23)(图2)。阿司匹林从而改善胎盘血流量和胎盘血栓形成的风险最小化,这是管理的基本原理为预防子痫前期预防低剂量的阿司匹林。

2.2。在系统性红斑狼疮患者怀孕

系统性红斑狼疮(SLE)是一种普遍的自身免疫性疾病,会影响体内几乎所有器官和组织程度极其广泛的变化。系统性红斑狼疮的女性往往是诊断()正处于生育年龄24]。系统性红斑狼疮通常没有影响女性生育能力,怀孕是很常见的在这些女性(25]。

孕产妇和胎儿患严重的医疗和妊娠并发症与系统性红斑狼疮女性显著高于健康女性。全国孕产妇死亡率分析显示风险高20倍在狼疮患者中,也在为早产(或2.4)的风险增加,剖腹产(或1.7)的风险,和胎儿生长受限(或2.6)的风险26]。与系统性红斑狼疮与健康人相比,女性,尤其是那些与先前存在的肾脏疾病或怀孕前和怀孕期间活动的系统性红斑狼疮,子痫前期的发病风险更高。多达30%的狼疮妊娠并发子痫前期(27,28]。

而活跃的狼疮是妊娠并发症的主要因素,其他与子痫前期识别风险因素紧密相关,包括先前存在的高血压,antiphospholipid综合征(APS),肥胖、积极anti-double-stranded DNA抗体(dsDNA)或anti-ribonucleoprotein RNP抗体,低补充(2怀孕),血小板减少症发作(29日]。血小板减少症发生在狼疮怀孕15周的妊娠通常是由于系统性红斑狼疮活动(platelet-specific抗体)或APS。25周后,低血小板计数是更常见的引起子痫前期/临床上妊娠综合症[27]。

区分狼疮活动和妊娠相关并发症管理系统性红斑狼疮怀孕是一个严峻的挑战。例如,在系统性红斑狼疮和子痫前期妇女发展与高血压恶化蛋白尿和水肿。然而它仍然必须准确确定症状是由于狼疮或子痫前期,由于所需的不同治疗子痫前期(交付)和系统性红斑狼疮(免疫抑制)2]。降低水平的补充和活跃的尿液沉积物可能表明狼疮肾炎,而升高血清尿酸和低尿钙是子痫前期更为典型。此外,伴随关节炎红斑狼疮症状的存在,浆膜炎、皮肤病变,或水平的上升dsDNA-antibodies-could系统性红斑狼疮活动。

而女性经验增加了系统性红斑狼疮活动在怀孕期间是最危险的,即便是那些拥有静止狼疮比健康的女性更容易患子痫前期。这表明,系统性红斑狼疮和子痫前期可能共享一个共同的基本病理变化。

2.2.1。内皮功能障碍

慢性自身免疫性疾病与全身炎症导致心血管疾病(CVD)的风险增加,动脉粥样硬化和血管改变通过改变血管粘附分子,增加transendothelial渗透率、抗血栓形成的属性,和减少受损血管舒张药生产和thrombomodulin表达式。Thrombomodulin限制聚集的血小板和补体的激活。促炎细胞因子的存在,然而,降低thrombomodulin并增加水平的促凝血的组织因子(30.]。

受损的内皮修复也与内皮功能障碍在系统性红斑狼疮。虽然系统性红斑狼疮患者也有类似的内皮祖细胞的数量与健康人相比,这些细胞表现出受损的迁徙和胶粘剂性能(31日]。我们建议系统性红斑狼疮固有的内皮功能障碍可能导致子痫前期的风险在这个人口。

2.2.2。炎症

怀孕期间,t细胞起着重要的作用在调节母体免疫系统适应胎儿semiallogeneic [32]。更少的调控T细胞(Treg)和增加helper-17 T细胞(Th17)与子痫前期活动中发现了女人。类似的变化是常见的活跃的系统性红斑狼疮。例如,一项研究的系统性红斑狼疮怀孕记录尤其是低水平的Treg细胞在子痫前期的背景下(33- - - - - -36]。我们建议免疫失调在系统性红斑狼疮可能导致子痫前期的风险。减少系统性炎症和规范化的t细胞在狼疮活动静止可能导致减少妊娠并发症没有狼疮活动。

2.3。Antiphospholipid综合症

Antiphospholipid综合征(APS)是一种凝血紊乱可导致血栓形成、栓塞、中风和高度与怀孕相关的并发症,如流产、子痫前期。APS的抗体循环anti-phospholipid抗体(aPL),它具有anti-cardiolipin抗体(aCL), lupus-anticoagulant (LAC)β2-glycoprotein抗体(抗-β2-GPI)。病人被检测到抗体的结合和临床诊断结果(包括血栓形成、栓塞和中风)或产科失败(包括三个连续的怀孕早期损失,晚期妊娠第二个——或者损失,或严重早期子痫前期)。

2.3.1。APS和怀孕

子痫前期的风险高出九倍APS患者比健康女性(37]。APS的妊娠并发症似乎由于凝血因子的相互作用,炎症和滋养层病态。Phospholipid-binding proteins-annexin V,蛋白C,凝血酶原,或反β2-GPI-are抗原aPL的目标。而大多数人类细胞把β2-glycoprotein表面只在细胞凋亡或病理条件下,滋养层不断地礼物β2-GPI细胞膜。这可以解释β2-GPI胎盘取向和女性妊娠并发症placenta-related APS (38]。

血栓,血栓形成,胎盘梗死后由于抗体的存在和血小板活化在APS胎盘很常见。虽然aPL不与休息内皮细胞反应,陈等人发现,触发事件,如吞噬坏死滋养层的碎片允许aPL内皮细胞长期影响。触发事件后,aPL可以保持激活的内皮细胞,即使没有进一步的坏死滋养层的碎片。慢性激活的内皮细胞导致凝血恶烷之间的不平衡₂和环前列腺素39]。纠正这种不平衡的低剂量的阿司匹林可以解释阿司匹林政府APS怀孕的好处。

孕妇与anti-phospholipid抗体是灾难性的风险APS(帽),提出了快速进化的血栓形成,常常microthrombi, 3或更多的器官。帽子是致命的:在怀孕妇女开发这个模具的一半,一半的婴儿。阿司匹林可能扮演的角色的预防或治疗上限尚不清楚,但积极抗凝血浆置换法,免疫抑制都是暗示疗法。帽子可能与子痫前期并发现在和/或临床上妊娠(溶血、肝酶升高和低血小板)综合征(40]。

治疗指南建议结合低剂量阿司匹林治疗和肝素APS患者在怀孕期间(表1)。根据病人的血栓形成的历史,流产,或其他妊娠并发症,抗凝的药物可以延长完整治疗剂量(41,42]。

研究已经证实,减少妊娠丢失在APS患者接受肝素治疗,但肝素似乎没有有效预防妊娠晚期并发症如子痫前期(42]。除了其抗凝性能外,肝素可以中断aPL和之间的交互β2-GPI、抑制补体和提供补充抗炎作用,但这并不影响滋养层迁移或胎座。这也许可以解释肝素缺乏显著有利于预防妊娠并发症如子痫前期后期,尽管其APS患者有效的预防怀孕早期的问题(38]。阿司匹林,另一方面,可能扮演一个角色在预防妊娠晚期并发症。

3所示。低剂量的阿司匹林的临床试验管理预防子痫前期

直到最近,子痫前期已经对预防治疗。然而,低剂量的阿司匹林,表明有利影响在广泛的临床试验placenta-associated怀孕并发症的预防。而高风险的定义为子痫前期研究之间还未完全一致,确认为高危患者通常有子痫前期的历史或胎儿生长受限,异常子宫动脉多普勒,原发性高血压,肥胖,和/或糖尿病。一些研究还包括女性潜在的血管疾病或自身免疫性疾病,但是病人与疾病疾病研究的数量非常小。

两个荟萃分析表明阿司匹林预防子痫前期的有利影响:女性高危并发症,抗血小板治疗减少了风险(表17 - 21%2)[15,16]。Trivedi的分析,子痫前期的发生高危组与低剂量的阿司匹林政府10.7%和12.5%与安慰剂管理局(RR 0.79,)。然而,低风险组没有显著差异在子痫前期发病与阿斯匹林(4.3%)和安慰剂(4.4%,RR 0.86,)。这些荟萃分析包括相当异类的研究,与小剂量阿司匹林开始从7到32周的妊娠。

更健壮的发现来自两个局限于研究的荟萃分析中,低剂量的阿司匹林妊娠16周之前开始。一项分析发现,低剂量的阿司匹林介绍< 16周妊娠的风险降低重度子痫前期,围产期死亡、胎儿生长受限,低剂量的阿司匹林怀孕16周后开始不提供这种保护作用[17]。别墅等人证明的风险显著降低子痫前期(RR 0.6,可信区间0.27 - -0.83)和重度子痫前期(RR 0.3,可信区间0.11 - -0.69)与低剂量的阿司匹林政府在妇女子宫动脉异常流(18]。Roberge说道等人发现低剂量的阿司匹林政府导致了89%的风险减少早产子痫前期但没有降低术语子痫前期的发病风险。基于这些数据,低剂量的阿司匹林的早期开始是很重要的,它可能是最有效的预防早产和重度子痫前期17]。

阿司匹林剂量的范围似乎是非常灵活和积极作用。在研究中,服用低剂量的阿司匹林剂量是40到160毫克/天,然而在效力没有区别16]。以前的试验也调查了孕产妇和新生儿的妊娠结果暴露于低剂量的阿司匹林,和治疗似乎是安全的母亲和新生儿(15,43]。与对照组的女性相比,例如,孕妇用低剂量阿司匹林治疗经验丰富的孕产妇和新生儿出血的风险没有显著差异(16]。病例对照数据还显示没有先天性异常的风险增加(44]。与高剂量非甾体类抗炎药,低剂量的阿司匹林似乎并不增加开放性动脉导管关闭的风险在子宫内(45]。你得作分析有预见性的低剂量的阿司匹林预防子痫前期的管理在体外受精(IVF)没有发现显著降低高血压妊娠并发症相比安慰剂组(22]。

4所示。结论:影响抗凝预防子痫前期的狼疮患者

降低女性患子痫前期的任务与系统性红斑狼疮是具有挑战性的。保持系统性红斑狼疮静止可以减少这种风险通过最小化慢性炎症的影响,但是由于系统性红斑狼疮内皮功能障碍并不是目前的治疗。然而,阿司匹林可以vasoconstrictive干扰后续的病理过程,促凝血的,platelet-activating状态和可能预防子痫前期通过调节凝血恶烷₂/环前列腺素比优化胎盘血流量,防止胎盘血栓形成。

虽然阿司匹林不会消除所有子痫前期的情况下,目前可用的最好的、最安全的药物影响子痫前期的发病机制和临床表现。虽然没有实验证据的使用低剂量的阿司匹林预防子痫前期在系统性红斑狼疮、狼疮患者阿司匹林可以降低风险在一定程度上与试验中演示的减少风险评估低剂量阿司匹林治疗其他高危人群。因此,我们期望阿司匹林治疗提供高达20%的风险减少子痫前期发展的红斑狼疮患者,建议降低子痫发生率从15%的可能性在红斑狼疮怀孕到12%左右患者低剂量阿司匹林治疗。

4.1。子痫前期在狼疮预防怀孕

基于在胎盘灌注凝血恶烷的致病作用,在系统性红斑狼疮妊娠子痫的发生率越高,我们建议低剂量的阿司匹林政府与系统性红斑狼疮,所有孕妇治疗是启动之前在怀孕16周妊娠和继续。女性与系统性红斑狼疮和APS应该继续阿司匹林治疗子痫前期预防、添加肝素或LMWH。对孕妇没有血栓病史,预防低剂量肝素或LMWH是合适的,但对于孕妇的血栓形成,肝素政府应该增加到一个完整的抗血栓形成的剂量。

未来临床试验使用阿司匹林的子痫前期预防系统性红斑狼疮应该执行生成更精确的建议。

利益冲突

梅根·e·b·Clowse作为顾问的联合,而是独立于本文中讨论的问题。施拉姆没有利益冲突。

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