系统性红斑狼疮的血管疾病

摘要

血管疾病，无论是作为疾病的直接并发症或发展为伴随共病显著损害SLE患者的生活质量，并代表已建立的狼疮中最常见的死亡原因。这篇论文的目的是概述在狼疮患者中可能遇到的不同形式的血管病变的流行情况，描述它们的发病机制，并指出它们对疾病严重程度和结局的影响。

1.介绍

血管疾病在系统性红斑狼疮患者中是常见的，并且在已建立的疾病中是最常见的死亡原因。在这种情况下，血管病变可以直接与疾病的发病机制有关，表现为狼疮的急性/亚急性表现(例如，抗磷脂综合征，狼疮血管炎)。或者，它可以发展为一种重要的伴随共病(类固醇相关动脉粥样硬化疾病)，或代表促炎环境中增强动脉粥样硬化的协同发病结果。

这篇论文的目的是概述在狼疮患者中可能遇到的不同形式的血管病变的流行情况，描述它们的发病机制，并指出它们对疾病严重程度和结局的影响。

2.流行病学

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多器官自身免疫性疾病，与对照组相比，其血栓事件发生率增加(9-37%)，发生于更年轻的人群[1］．

报道的心血管共病的高发病率[2]似乎主要归因于SLE患者有明显的动脉粥样硬化和冠状动脉疾病(CAD)的易感性[3.];与健康对照组相比，SLE患者冠心病的发生率要高出5-6倍，且不受其他共存心血管危险因素的影响[4，代表了SLE患者中大多数的血管事件[5］．这种额外风险在年轻女性中尤其明显(35 - 44岁;> 50倍)[6，7］．

此外，SLE患者中风的风险高出20%;3-15%经历非致命性血栓性中风[8]，但其发病率通常是反复发生的，并与高于匹配对照组的死亡率相关[9］．

与其他自身免疫性疾病患者相比，近期发病的患者血栓事件发生率更高，并在整个疾病过程中保持不变[10];在LUMINA研究中，包括最近诊断的多种族SLE患者、年龄、入组时损害累积和抗磷脂抗体，以及使用更高剂量的糖皮质激素与血栓事件发生的时间间隔更短相关[1］．除了有临床记录的疾病外，亚临床介入明显高于健康个体，在报告的研究中达到30% [11］．

在已确定的疾病中，心血管疾病是最常见的死亡原因(诊断后8年>;［12]):大多数病例在早期(诊断的第一年)发生感染和肾脏受累。随着时间的推移，SLE患者的死亡率有明显下降的趋势，患者的预期寿命增加，其在老年人群中的患病率变得更加明显，相关性也越来越显著[13］．

3.动脉粥样硬化在红斑狼疮

在队列研究中，在相当大比例的人群(≥30%)狼疮患者中发现了动脉粥样硬化疾病，即使校正了所有其他合并症[3.，14］．当纳入的患者之前曾接受过动脉粥样硬化易感治疗(如类固醇)，或令人惊讶的是，在年轻患者(年龄小于55岁)中，与相应组相比，患病率更高。

亚临床疾病达到52%的水平，并通过多种技术证实，如颈动脉和肱动脉多普勒超声、冠状动脉血管造影和SPECT双同位素心肌灌注成像[15］．

为什么SLE患者更容易发生动脉粥样硬化?这一次，心血管危险因素似乎在SLE患者中更为普遍:高血压、糖尿病、久坐不动的生活方式、高脂血症、高甘油三酯血症、高同型半胱氨酸血症，甚至过早绝经。然而，如前所述，在纠正了所有易感心血管危险因素后，狼疮仍然是一种独立的致动脉粥样硬化(心血管)危险因素[10，16］．

sle相关的促炎细胞因子负担和sle相关的治疗，如皮质类固醇，即> 10mg /日剂量，促进动脉粥样硬化发生。这两个参数往往是相互关联的，因为狼疮患者的病情强度越大，促炎负担越重，就适合使用皮质类固醇。既往无类固醇治疗史的患者倾向于有更多的颈动脉粥样硬化斑块，可能是由于疾病活动控制效率较低。然而，在狼疮中，主动脉硬化和脉搏波速度增加并不总是与已证实的颈动脉粥样硬化相关[17，18］．随着疾病发病机制的揭示，越来越多的促炎和抗炎(即保护)分子被识别出来，以及它们在疾病过程中的作用特征，与主动脉僵硬(如c反应蛋白、VCAM和C3)或血管保护(TGFb-1)增加的联系被确立[19］．

4.Antiphospholipid综合症

临床抗磷脂综合征是一种自身免疫综合征，通常发生在系统性红斑狼疮的背景下，是一种条件，被定义为动脉和/或静脉血栓和/或反复流产或其他产科急诊(早产，子痫前期，等)与血液学异常和针对磷脂结合血浆蛋白的特异性抗体有关[20.］．事实上，对临床血栓事件患者的回顾性研究显示抗磷脂抗体阳性的患病率更高[21］．抗磷脂综合征的血栓形成甚至在组织学正常的血管中也可能发生。然而，在大多数apl阳性患者中，血清学呈阳性本身不能满足临床事件的发展。血栓事件似乎在合并动脉粥样硬化的狼疮患者中更容易发生[22］．此外，根据第二击假说，第二击触发事件，如吸烟、口服避孕药、外科手术、长时间的固定。固定是指用夹板、石膏或支架固定关节或骨骼的过程。这样做是为了防止受伤区域在愈合时移动，高血压或遗传性血栓形成前状态增加了apl阳性患者发生血管事件的可能性[23- - - - - -25］．

最近，微血管病(定义为毛细血管微出血，通过毛细血管镜诊断)的存在被提出作为易于出现临床血栓表现的apl血清学阳性患者的增强筛查工具[26］．

5.类活血管病:血栓性疾病和/或血管炎?

除了明显的血管阻塞外，狼疮中的血管疾病，特别是影响中、小血管时，可能包含血管病理和血管病理生理参数。

活体血管病变，可以在系统性红斑狼疮/抗磷脂综合征或特定形式的系统性血管炎(主要是结节性多动脉炎和冷球蛋白血症)患者中观察到，与下肢慢性溃疡相关，以灌注不均匀为特征[27］．最初的孤立或局灶性瘀点或紫癜发展成不对称、不规则、疼痛和复发性的腿部溃疡，并以萎缩性白色疤痕的形式愈合。特别是狼疮，在上肢(肘部)也可观察到类似病变，似乎与影响其他系统(如中枢神经系统)的疾病表现有关[28］．

类活血管病变的发病机制尚未完全阐明，更确切地说，不能仅仅归因于一种特定的机制，因为高凝状态和自身免疫性疾病似乎都与它的发展有关并促成了它的发展[29］．

典型组织学表现为真皮血管闭塞[30.通过增加血栓前标记物(凝血酶原基因变异、高同型半胱氨酸血症、蛋白C缺乏、纤溶酶原激活物-抑制剂活性增加和激活蛋白C抗性)而加强的生化诊断。血管内纤维蛋白、节段性玻璃化和内皮细胞增殖的组织病理学结果清楚地支持其发病机制中的血栓参数[31］．血管壁和循环免疫复合物(如类风湿因子)中的免疫反应物的存在有利于其免疫成分;然而，血管壁纤维蛋白样坏死和炎症浸润的缺失是活体血管病变与真血管炎的区别。活体血管病变患者的皮肤特征和神经系统表现(神经病变或中枢神经系统累及)可能对免疫抑制治疗有反应。

6.红斑狼疮血管炎

炎症性狼疮血管炎与抗磷脂综合征的区别对于临床治疗具有重要意义，二者临床表现可能相似。炎症性血管疾病是由血管壁内免疫复合物的原位形成或沉积引起的。

血管炎可能在高达56%的狼疮患者的一生中表现，而抗磷脂综合征的患病率为15%。血管炎患者多为男性，且多为年轻人[32］．

针对内皮细胞的抗体已被确认为一种主要的内皮细胞毒性效应物，并与几种结缔组织疾病(主要是血管炎)的发病机制有关[33］．超过80%的系统性红斑狼疮患者抗内皮细胞抗体(AECAs)呈阳性[34，35］．与AECAs反应的抗原包括肝素样化合物、DNA和DNA-组蛋白复合物、核糖体蛋白、延伸因子1a、腺苷环化酶相关蛋白、profilin II、纤溶酶原激活物抑制剂、纤维连接蛋白和b2-糖蛋白。aeca与内皮细胞相互作用吸引单核细胞粘附，诱导趋化蛋白和细胞因子的分泌，从而引发血管炎。

除AECAs外，抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCAs)的存在，主要与原发性系统性血管炎有关，也有报道在15-20%的SLE患者中存在[36］．

其他形式的sle相关血管炎包括药物性血管炎[37]及感染性血管炎[38要么是通过病原体直接破坏血管壁，要么是通过抗原诱导的自身免疫和炎症过程。

7.sle相关血管疾病:负担和结果

总之，血管疾病在系统性红斑狼疮的发病机制和临床表现中是固有的;其严重程度从轻微的皮肤病到严重的器官功能障碍，如肾或中枢神经系统血管炎，动脉粥样硬化心脑血管事件，或灾难性的抗磷脂综合征。

在狼疮中，血管疾病可能比其他任何系统性自身免疫性疾病更容易合并，在同一个体中，动脉粥样硬化和血栓性疾病可能合并系统性血管炎本身，以及由自身炎症引起的血管壁变性。

在解剖的SLE患者的组织病理学研究中，血管受累的组织学特征和受累血管的大小与死亡原因相关。纤维蛋白变性，内膜增厚，血栓形成和硬化被识别和记录。该病的主要表现是动脉变小。然而，中等动脉受累的患者通常表现出更频繁的血栓事件，发病率高于其他患者[39］．

生活方式和药物预防措施、定期筛查亚临床疾病、警惕早期临床症状、准确的鉴别诊断和有针对性的治疗可能证明器官——甚至是挽救生命，特别是在患有更严重疾病的年轻患者中[40］．

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