运动和代谢紊乱对热休克蛋白和血管炎症的影响

摘要

热休克蛋白(Heat shock proteins, Hsp)通过调控相关细胞蛋白的折叠和功能，在机体在热休克、氧化应激、辐射和创伤等各种应激下的自卫中发挥着关键作用。运动通过提高温度、激素、钙通量、活性氧(ROS)或组织的机械变形来增加Hsp的水平。等张收缩和耐力型活动倾向于增加Hsp60和Hsp70。偏心肌收缩导致Hsp25/27磷酸化和移位。运动诱导的瞬时热休克蛋白升高可抑制炎症介质的生成和血管炎症。代谢紊乱(高血糖和血脂异常)与1型糖尿病(一种自身免疫性疾病)、2型糖尿病(通常与肥胖相关的常见糖尿病)和动脉粥样硬化性心血管疾病有关。代谢紊乱激活HSF/Hsp途径，这与氧化应激、炎症介质的生成增加、血管炎症和细胞损伤有关。热休克因子-1 (HSF1)的下调降低了血管细胞中关键炎症介质的激活。越来越多的证据表明，运动或代谢紊乱诱导的HSF/Hsp激活可能在炎症中发挥双重作用。运动对炎症和新陈代谢的益处取决于体育活动的类型、强度和持续时间。

1.介绍

应激反应是一种通过一组进化保守的蛋白质——热休克蛋白(Hsp)介导的对环境胁迫的自我保护机制。Hsp调节大量细胞蛋白的构象和功能，以保护身体免受压力[1］．Hsp的表达主要由一种常见的转录因子——热休克因子-1 (HSF1)调控。HSF1的活性、易位和表达响应于热休克、创伤、氧化应激和辐射等环境压力[2］．运动与热休克蛋白表达、体温、激素和氧化应激的瞬时升高有关，这可能会减少炎症介质[3.］．常见慢性疾病(糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化心血管疾病)的代谢紊乱与氧化应激、激素水平改变、血管炎症和细胞损伤导致的长时间应激反应有关[4］．1型糖尿病是一种常见的以胰腺为特征的自身免疫性疾病-细胞破坏和胰岛素缺乏会导致血液循环不良和血管疾病[5］．本文综述了运动或代谢紊乱下应激反应、氧化应激和血管炎症之间关系的最新知识。本文提供了从1981年到2012年期间使用PubMed检索的部分文献。

2.热休克蛋白

Hsp已经进化到在细胞、器官和有机体中扮演多种角色[1］．这些无处不在的蛋白质，在细胞内外都能找到[7]，具有与其他蛋白质相互作用的普遍功能，因此被命名为分子伴侣[8］．这些相互作用可能会影响客户蛋白的结构，使其维持在适合功能折叠的构象中，以降解为目标，或作为信号通路的一部分而改变。大多数Hsp具有基于其细胞位置(包括细胞外)的多种活动，它们与客户蛋白相互作用[9]，以及它们的磷酸化状态，这可能会调节它们的聚集[10，它们的本地化[11或它们激活的酶途径[12］．因此，Hsp不仅保护细胞和生物体免受蛋白质毒性胁迫，而且这些蛋白质在一些细胞过程的正常功能中也至关重要[13］．在那些涉及热休克蛋白的信号通路中有几个涉及免疫和炎症系统的调节[14，15］．尽管对于它们的确切作用存在一些争议[16]， Hsp可激活免疫反应[17也能抑制炎症途径[14］．

热休克蛋白通常根据其分子质量进行分类，热休克蛋白较小，如α一个,αb -晶体蛋白、Hsp20、22、25/27、其他Hsp60、Hsp70、90家族和Hsp110及其伴生蛋白(表1)1)，通常协同工作以维持细胞结构和功能[6］．最近为Hsp引入了一个新的命名法[18];然而，为了本文的目的，我们将参考更常见的基于质量的命名法(见表)1）.

3.Hsp的转录调控

Hsp的转录调控主要是通过热休克因子(HSF)进行的。HSF是由应激和非应激刺激诱导的转录因子家族。HSF的基本结构从酵母到人类都得到了很好的保存[2，19］．已经报道了四种HSF亚型。HSF1, 2和4存在于人类。HSF1在哺乳动物组织中广泛表达，在心脏、卵巢、大脑和胎盘中表达相对丰富[20.］．HSF2在出生后组织中表达水平非常低[21]， HSF4主要表达于脑和肺[22］．在基础条件下，HSF1以单体形式存在。在胁迫下，HSF1转化为与Hsp启动子中HSF1的响应元件(热激元件)结合所需的三聚体。特定HSF1残基的磷酸化也是激活所必需的[23，24，以及可能参与这些磷酸化的多种途径[25- - - - - -28可能提供组织和应激特异性。除热休克外的各种应激都可能激活或上调HSF1 [19，29，30.］．确实，在家兔和人类的饮食引起的动脉粥样硬化病变中检测到了HSF1的激活[31，32］．

考虑到热休克反应的重要性，有多个激活反应的冗余途径也就不足为奇了[33］．接下来的练习，很可能这些途径通过转录因子从细胞质转位到细胞核与HSF1汇合[34，35］．对于运动，可能的候选者是与运动相关的肾上腺素刺激- - -肾上腺素能受体(36- - - - - -38]，以及温度升高及其伴随的变化[39，40)(见图1）.

图1

^２＋ 1 2 3. 4 5 6 HSF1的激活与运动和伴随血管应激的增加的示意图。运动引发一系列因素，包括温度升高、活性氧(ROS)、细胞内钙(Ca)，并降低了能量状态[]，可能导致胞内蛋白修饰，导致细胞质中热休克转录因子(HSF1)和热休克蛋白Hsp的分离[］．此外，运动激活肾上腺素能和剪切应激的细胞内信号通路[］．因此HSF1三聚体并结合到核DNA的热休克元件(HSE) []，因此特定的磷酸化/去磷酸化事件导致热休克反应[］．改编自诺布尔，米尔林和米尔恩[］．

4.锻炼和Hsp

洛克等人[3.是第一个证明剧烈运动与啮齿动物热休克蛋白70的诱导相关的。随后，证实人在运动后Hsp表达增加[41，42］．如上所述，运动与许多应激源有关，包括温度升高、代谢紊乱、钙通量改变、活性氧(ROS)产生增加、激素环境改变以及组织的机械激活或变形[13］．运动也被描述为诱发轻度炎症状态[43］．运动压力的大小，包括它是急性还是慢性，在诱发应激反应中起着重要作用。一般来说，运动越剧烈，反应越强烈[40，44- - - - - -46］．此外，等张性非损伤性收缩，如与耐力型活动相关的收缩，往往导致Hsp60和70的增加，而小Hsp的反应更有限[3.，47］．相反，偏心(通常是破坏性的)肌肉收缩，也会导致Hsp 25/27的增加、磷酸化和易位αB-crystallin [10，48，49］．这些运动引起的变化可能与线粒体的保护有关[50，51，肌浆网[52]、细胞骨架保护[49，维持酶的活性[53，胰岛素敏感性和葡萄糖转运[54，55］．在重复的运动(运动训练)中，运动诱导的Hsp70的增加得以维持，而其他Hsp70对运动的初始反应随着训练的进行而减弱[39］．

运动包括特定肌肉的活动，但也需要神经系统、心血管系统和呼吸系统的支持。迄今为止，研究人员的主要焦点一直是骨骼肌和心肌。这些研究表明，在久坐状态下，Hsp以一种组织特异性的方式表达[56］．运动与Hsp表达的变化相关，这也是针对相关Hsp的[47，49］．例如，Hsp70几乎总是随着运动而增加，而同源Hsc70通常不会改变[57- - - - - -60］．类似地，一些组织，如心肌，可能表现出更普遍的反应，而骨骼肌则表现出纤维特异性的变化[61，62］．运动时达到的温度差异[40和肌肉纤维激活的特定模式[45负责这些特定组织的观察。

5.运动与血管炎症

众所周知，体育活动或锻炼可以改善整体健康状况，预防、延缓或改善许多常见的慢性病[63，64]，特别是那些与全身炎症(包括心血管疾病)有关的疾病[65］．尽管那些心肺健康状况最好的人似乎受益最多[66，只要定期进行体育活动似乎就能起到保护作用[67］．增加体力活动的一个主要目标是血管[68- - - - - -71］．运动对血管的好处包括增加血管舒张和改善血管顺应性[72]，这可能是内皮和其下面平滑肌的切应力和细胞拉伸的结果[73，74］．运动可以通过多种机制保护血管[63，68，75]包括减少炎症[76- - - - - -79］．短期运动可降低TNF-水平α、IL-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) [80，细胞粘附分子[81，防止内膜中膜增生[82，83]和平滑肌细胞肥大[83，增强内皮屏障[84］．运动的抗炎作用[43，65，78]是复杂的;然而，不习惯的剧烈运动可能与皮质醇增加有关[85c反应蛋白[86，以及其他促炎细胞因子的适度增加[87］．

有趣的是，热休克对血管有类似于运动的有益作用，可以减少炎症[88，减少内皮细胞与白细胞的相互作用[89，增强平滑肌细胞存活[90]，抑制肌内膜增生和平滑肌细胞肥大[91- - - - - -95］．虽然热休克和运动都是复杂的应激源，可能导致机体综合生理的许多变化，但它们都有一些共同的特征，包括激活应激激素、ROS、温度升高会激活包括脉管系统在内的各种组织的热休克反应。运动增加了ROS的产生，ROS可能在启动应激反应中起信号作用[96］．此外，有证据表明，提高温度对运动哺乳动物热休克反应的激活至关重要[39，40，97，98］．这些相似性表明运动对心肌缺血-再灌注损伤的保护作用[99]可能部分是Hsp血管表达的结果[One hundred.，101］．事实上，运动可导致啮齿动物血管系统中Hsp70 mRNA的快速转录[62，最终导致蛋白质积累[102，103］．

6.Hsp的血管功能

和身体其他部位一样，Hsp可能在脉管系统中发挥特定的作用。脉管系统对切应力的反应是复杂的。层流，如与运动相关的层流，诱导正性血管重构，而湍流或低流，如与血管炎症和动脉粥样硬化相关的层流，导致血载分子的粘附和炎症[104)(见图2）.与运动相关的层流增加导致内皮细胞重构，包括激活许多信号通路和激活或增强Hsp的表达[73，105- - - - - -107］．Hsp25/27，与剪切应力相关磷酸化[105，参与细胞骨架组织[108］．Hsp20与α心脏组织中的b -晶体蛋白[109，两者都参与流介导的平滑肌松弛[110- - - - - -112］．实际上，是Hsp25/27和Hsp20/αb -晶体蛋白可相互协助控制静脉张力[113］．Hsp70可能通过厚丝调节血管收缩[114]，而Hsp90复杂地参与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的激活以及随后一氧化氮(NO)的释放和血管舒张[115］．

(一)

(b)

(c)

(一)
(b)
(c)

图2

1 2 3. 4 ₂ 5 κ 6 7 1 2 3. 4 5 κ 6 1 2 3. 4 6 5 运动相关血流动力学变化、炎症反应和热休克蛋白之间关系的方案。(a)低流量或紊流与白细胞外渗有关[和粘附分子的表达[]，导致内膜增生、细胞凋亡[和炎症信号[］．相关的炎症信号导致氧化应激增加，诱导炎症途径，如c-Jun NH末端激酶(JNK) [)和NF -B (]、内皮型一氧化氮(eNOS)和一氧化氮氧化(NO)的抑制[］．(b)相反，运动引起的层流剪切应力增加会激活eNOS []及HSF1 [］．HSF1激活导致热休克蛋白25、70和90 (Hsp25、Hsp70和Hsp90)增加[]可能通过激活eNOS信号(Hsp90)间接抑制许多炎症过程[]，并直接通过抑制氧化应激(热休克蛋白25、70和90)[]和炎症信号，包括通过NF-B通路(Hsps 25和70)[］．(c) Hsps也可直接减少细胞凋亡(Hsps 70和90)[]及增生(hsp70) [］．Hsp70进一步与粘附分子表达减少有关[]导致白细胞外渗减少[]和炎症细胞因子的表达[］．Hsp70也抑制JNK信号[进一步抑制炎症信号传导和细胞因子释放。有关更完整的描述，请参阅文本。-代表激活作用;| -表示抑制作用;- - - -: Hsp90效应;——:Hsp70的影响;-·-·-·-·: Hsp25效果。

7.激活脉管系统

正常的内皮细胞提供了一个有效的屏障外来物质，不与循环因素相互作用。对于各种慢性疾病，包括动脉粥样硬化、代谢综合征和糖尿病，内皮细胞有一个微妙的变化，导致它们的“激活”(见图)2(一个)）.最初，膜通透性的增加导致蛋白质、脂质和脂蛋白在内皮细胞上的积累和修饰[116］．内皮细胞变得“粘稠”，表现出促炎标志物，如单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)、血管和细胞内细胞粘附分子(分别为VCAM-1和ICAM-1)和更大的硝基酪氨酸含量[117，118］．这导致血液传播细胞的聚集，这些细胞浸润内膜，导致巨噬细胞进化为泡沫细胞，导致进一步的炎症和促凝因子的释放，平滑肌细胞死亡和迁移，并最终形成动脉粥样硬化斑块[116，119］．在这种进行性功能障碍的过程中，NO的可用性发挥了关键作用，因为它是限制上述许多过程的原因。然而，与血管炎症相关的氧化应激升高导致NO可用性降低[120］．eNOS辅助因子四氢生物蝶呤的氧化使eNOS解耦，从而形成超氧化物而不是NO [121］．这导致过氧亚硝酸盐清除NO，最终减少eNOS的激活和eNOS含量的整体降低[120，122］．

虽然炎症可以通过多种途径影响这种血管功能障碍，但活化B细胞的核因子kappa轻链增强子(NF-)κB)途径在这个过程中起关键作用[123- - - - - -125)(见图2(一个)）.NF -κB具有抗炎和促炎作用;然而，随着血管损伤的进展，它主要激活炎症通路[123，124，126］．NF-的成员κB家族，包括p50, p52, p65, relB和C-Rel，形成homo-或异源二聚体，它们在细胞质中以非活性状态与抑制剂I结合κB.各种压力源可以释放IκNF - BκB通过I磷酸化的途径κB由IKK复合物(IKK .α、IKKβ、IKKγ）.IκB导致其通过泛素蛋白酶体途径降解。我的堕落κB允许NF-易位κB二聚体到原子核，取决于NF-κB的组成，招募的辅助因子，靶向基因的序列，可以观察到不同的反应[124，127］．NF -κB也可以通过IKK激活α-特定的，非规范的途径[127］．下调HSF1可降低Hsp27的表达，增加血管紧张素ii诱导的NF-κB血管平滑肌细胞的活化[88］．这表明HSF1/Hsp 27可能介导应激性血管炎症。

8.热休克蛋白的抗炎作用

需要注意的是，热休克蛋白，特别是细胞外热休克蛋白，可能在激活和加重炎症包括血管炎症中发挥关键作用[17，128- - - - - -131](见下文);然而，考虑到与运动和热休克相关的抗炎表型，在这些情况下，血管疾病进展的主要作用可能是保护性的。

热休克和运动都会增加血管含量或改变各种Hsp的磷酸化状态，这两种情况都与抗炎状态有关[14，132］．虽然确切的机制活动往往很难确定，但HSF1的激活，作为参与Hsp诱导的主要转录因子，可以直接减少血管组织中的一般炎症[133]，但大多数效应可能是通过hsf1诱导的Hsp表达增加[134)(见图2 (b)）.

Hsp25/27和Hsp70可直接刺激抗炎细胞因子[135，136]，而Hsp70可抑制包括TNF在内的多种炎症细胞因子的释放α， HMGB1, IL6和IL1β［137- - - - - -139］．这种细胞因子的Hsp调节也减少了细胞粘附分子的存在，从而减少了血管壁的白细胞浸润[140，141］．Hsp可以通过多种机制减少氧化应激，包括促进抗氧化途径[10，142，143］．当然，氧化应激的降低有助于维持NO的生物利用度，并减少过氧亚硝酸盐的形成[120］．此外，血管中Hsp90的增加对eNOS的激活有直接的积极作用[115，144- - - - - -146]，从而维持血管功能(见图2 (b)和2 (c)）.

9.热休克蛋白对细胞凋亡的调控作用

随着炎症过程的进展，随着平滑肌细胞的死亡、增殖和迁移，内膜扩张的进行性周期发生[147］．越来越多的证据表明，热休克蛋白在多个位置干预抑制细胞死亡途径，包括抑制死亡受体信号。hsp25 / 27,70和90通过直接限制细胞色素c的释放，参与了线粒体依赖性凋亡的抑制[148，149]和各种半胱天冬酶的活化[150，151]，通过抑制caspase独立通路[152]，并通过抑制压力[153和细胞死亡受体途径[154，155］．Hsp在几个方面直接影响这一途径(图)2 (b)和2 (c)）.Hsp70和Hsp25/27可直接与IKK相互作用α使其稳定，并防止NF-的炎症激活κB通路(156- - - - - -158］．这些影响似乎与剂量和时间有关[159］．其次，低密度脂蛋白对细胞骨架的稳定性和Hsp25/27进程的抗增殖作用有负面影响[11]可抑制炎症引起的血管损伤[160］．最后，虽然Hsp对血管健康的影响已经被涉及的单个Hsp所分离，但有证据表明，有效的血管保护需要多种Hsp的相互作用[161］．

10.代谢紊乱和应激反应

代谢紊乱，包括高血糖、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、改良低密度脂蛋白(LDL)和胰岛素抵抗，通常与糖尿病、代谢综合征、血管炎症和动脉粥样硬化性心血管疾病有关。高血糖可阻断内皮细胞中Hsp90和eNOS的共定位，这可能影响NO的产生和内皮依赖性血管舒张[162］．未治疗牙周炎患者Hsp60循环水平与甘油三酯和小密度低密度脂蛋白相关[4］．限制应激增加小鼠Hsp70、MCP-1、PAI-1的产生和单核细胞粘附，但降低脂联素[163］．糖尿病患者血清中Hsp27抗原和抗体水平与心血管并发症和胰岛素抵抗相关[164］．氧化LDL (oxLDL)被认为是冠状动脉疾病的循环标志物[165］．糖基化增加LDL的脂质过氧化[166］．糖尿病患者糖化LDL (glyLDL)和oxLDL水平升高[167］．GlyLDL处理增加内皮细胞中HSF1和Hsp70的丰度[128］．GlyLDL或oxLDL增加HSF1与PAI-1启动子的结合和内皮细胞中PAI-1的表达[128，168］．PAI-1不仅是组织和尿激酶纤溶酶原激活物的生理抑制剂，也是炎症的标志物。纤溶蛋白活性降低与冠状动脉疾病和糖尿病血管并发症有关[169］．在急性和慢性炎症条件下检测到PAI-1水平升高[170，171］．循环PAI-1水平升高被认为是炎症的标志。然而，PAI-1在炎症中的确切作用仍有待确定。抗氧化剂可抑制oxLDL或glyldl诱导内皮细胞中HSF1、PAI-1和ROS的增加，这表明氧化应激可能在代谢应激诱导的应激反应激活和血管炎症中发挥调节作用[168］．在某些应激条件下，如大出血和伤口，hsf1介导的PAI-1的产生可能通过其血栓前和抗纤溶作用对机体起到保护作用。然而，代谢紊乱引起PAI-1产生的慢性升高可能导致血栓倾向和缺血性事件。GlyLDL或oxLDL损害血管内皮细胞线粒体呼吸链酶的活性[172，173］．OxLDL诱导氧化应激，激活HSF1 [168]，内皮细胞凋亡及caspase-3和Bcl-2失衡[174］．HSF1/Hsp在代谢性疾病引起的血管炎症和损伤中的作用仍有待进一步研究，但如上所述，它似乎既有促炎作用，也有抗炎作用。

11.1型糖尿病的炎症失衡和运动的影响

1型糖尿病胰岛素缺乏的主要潜在机制是由自身免疫反应引起的细胞破坏在1型糖尿病中发现自反应性Th1淋巴细胞和保护性Th2淋巴细胞之间的失衡，导致两种促炎细胞因子(IL-2, IL-12, TNF-)和干扰素-)和抗炎细胞因子(IL-4、IL-6、IL-10和IL-13) [175］．促炎细胞因子(TNF-和干扰素-)和细胞膜上的受体-细胞可能激活caspase级联而导致凋亡。肿瘤坏死因子-和干扰素-也可能激活巨噬细胞，导致TNF-, il - 1一氧化氮和超氧化物可能增加氧化应激和下调Bcl-2, Bcl-2激活NF-κB和-细胞凋亡导致胰岛素缺乏[176］．活性巨噬细胞可增加iNOS活性。升高的NO生成细胞可能导致氧化应激、胰岛素抵抗和细胞损伤(177］．氧化应激可减少胰岛素的分泌通过刺激解偶联蛋白2 (uncoupling protein 2, UCP2)的表达。UCP2可能抑制线粒体内的电子传递，增加ROS的产生。长期高血糖可增加-细胞，可能导致1型和2型糖尿病的胰岛素缺乏[178］．关于运动对1型糖尿病动物或人的临床结果或炎症介质的影响的文献相对较少。最近的一项研究表明，有氧运动前的阻力运动改善了1型糖尿病患者在整个运动过程中的血糖稳定性，并降低了运动后低血糖[179］．在胰岛素缺乏的糖尿病大鼠中，运动引起的Hsp70升高较对照组小[180］．在1型糖尿病中，运动对炎症介质的影响以及与糖代谢的关系仍有待进一步研究。

12.结论

运动和代谢应激都能激活体内HSF1/Hsp通路。有规律、适度的运动可引起短暂的应激反应，降低血管炎症，保护血管免受损伤。代谢紊乱引起的慢性应激反应上调炎症介质，导致血管炎症、细胞凋亡和损伤。HSF1/Hsp介导的对运动和代谢紊乱的应激反应在血管炎症中起着不同且可能相反的作用，这可能与不同类型的Hsp、体温或血流剪切应力的参与有关。运动和代谢紊乱，特别是1型糖尿病等自身免疫性疾病引起的应激反应对血管炎症的影响需要进一步研究。

致谢

作者感谢Laura Dolor女士的贡献以及加拿大健康研究所、加拿大糖尿病协会和马尼托巴省健康研究理事会对E. Noble和G. X. Shen资助的相关项目的资助。

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