重症肌无力胸腺瘤:从诊断到治疗

摘要

一半的皮质胸腺瘤患者发展为重症肌无力(MG)，而15%的MG患者有胸腺瘤。MG是一种神经肌肉连接疾病，85%的病例是由乙酰胆碱受体(AChR)抗体引起的。95%的胸腺瘤MG和50%的迟发性MG (MG起病≥50年)中发现Titin和ryanodine受体(RyR)抗体，与严重疾病相关，可预测胸腺瘤MG预后。MG发病时的肢体症状表现为球、眼、颈和呼吸系统症状，应引起对MG中胸腺瘤存在的怀疑。在小于60岁的MG患者中存在肌联蛋白和RyR抗体强烈提示胸腺瘤，而在任何年龄均不存在这两种抗体强烈排除胸腺瘤。胸腺瘤应该手术切除。胸腺切除术前应考虑血浆置换/iv-IgG。药物治疗与非胸腺瘤MG没有区别，除了他克莫司，这是一种选择在困难的胸腺瘤和非胸腺瘤MG的RyR抗体病例。

1.肌肌胸腺胸腺瘤

重症肌无力(MG)中的胸腺瘤是源自胸腺上皮细胞的肿瘤，通常为皮质亚型(WHO B型)[1］．50%的胸腺瘤患者出现MG(本文简称胸腺瘤MG) [2，3.］．皮质胸腺瘤通常与胸腺皮质在形态学上有一些相似之处;它们有能力繁殖未成熟的未成熟CD4 T细胞并将成熟的未成熟T细胞输出到周围。缺乏这种能力的胸腺瘤不会诱发MG [4］．组织学上与髓样胸腺组织相似的胸腺瘤或缺乏发育中的T细胞的胸腺瘤很少与MG相关[4］．其他可导致自身耐受降低的胸腺瘤特征包括自身免疫调节因子(AIRE)基因和/或主要组织相容性复合体II类分子的上皮表达缺陷，肌样细胞缺失，无法生成FOXP3(+)调节性T细胞，以及影响T细胞信号转导的遗传多态性[5］．

组织学上，胸腺瘤是由成熟T细胞包围的上皮瘤细胞。上皮细胞能够表达与骨骼肌蛋白的交叉反应性的表位，例如乙酰胆碱受体（ACHR），三肽和ryanodine受体（Ryr）[6，7］．肌肉样表位与共刺激分子一起呈现给T细胞[7］．在胸腺瘤和胸腺瘤MG患者血清中均发现针对AChR和titin的自反应T细胞[8］．胸腺瘤MG患者胸腺瘤上皮细胞向t细胞系提供AChR肽，促进胸腺内免疫[9］．

患者的遗传特征和胸腺输出自反应T细胞的能力在MG的发展中同样重要。早发性MG (MG在50岁之前发病)与胸腺增生的HLA-DR3或祖先单倍型8.1有遗传联系，与免疫调节基因(如Fc)的多态性有较弱的联系γR,肿瘤坏死因子-α/β，转基因表型，CTLA-4 [10)、HLA和［11］．MG患者患胸腺瘤的几率随着胸腺瘤相关多态性的数量增加而增加，这表明胸腺瘤MG是一种多基因疾病，具有特定基因谱的胸腺瘤患者患MG的风险更高[11］．

2.胸腺瘤毫克

MG是一种以肌肉无力和疲劳为特征的神经肌肉连接疾病，85%的病例是由AChR抗体引起的[12］．当MG与胸腺瘤同时发生时，MG是一种由胸腺瘤引起的副肿瘤性疾病。胸腺瘤MG约占所有MG病例的15% [13］．

对胸腺瘤细胞上表达的表位的免疫反应溢出到共享同一表位的神经肌肉连接成分[14］．在胸腺瘤MG中，胸腺瘤和肌肉蛋白共享表位。

3.胸腺瘤MG抗体

AChR抗体是胸腺瘤MG中肌无力的主要原因[15］．在多达95%的胸腺瘤MG患者和50%的迟发MG患者(MG发病年龄为50岁或更晚)中发现与横纹肌肌联蛋白和RyR抗原反应的非achr肌肉自身抗体[16］．这些抗体通常与更严重的MG相关[13，17- - - - - -19］．免疫荧光显示的条状抗体主要由肌蛋白抗体组成[20.］．

肌动蛋白是已知最大的蛋白质，分子量为3000 kD，贯穿整个肌节，在机械肌肉拉伤和肌肉基因激活之间提供了直接联系[21］．一些胸腺瘤MG患者可见肌炎和肌病伴肌肉萎缩[22］．MG患者的血清也可诱导肌细胞培养的退行性变化，其中涉及凋亡和坏死[23］．

RyR是肌浆网(SR)的钙通道。打开后，RyR发布Ca^２＋进入肌浆导致肌肉收缩。在体外，RyR抗体能抑制Ca^２＋从高级职员处释放[24］．还有一个胸腺瘤和MG有RyR抗体但没有AChR抗体的大鼠模型，表明RyR抗体可能导致MG症状与AChR抗体无关[25］．也有一些关于胸腺瘤MG中兴奋-收缩耦合缺陷的报道[26］．

4.胸腺瘤MG的临床和血清学模式的认识

MG患有Ryr抗体的患者的特征在于漏斗，呼吸和颈部肌肉频繁参与Mg发作和更严重的疾病。Mg发作的颈部弱点是R型抗体患者的独特特征，而呼吸道症状也被患者在具有和没有RYR抗体的铁肽抗体患者中发现。肢体参与少数或没有膨胀迹象是在Rγ-抗体 - 负mg中的mg发作的典型典型[27］．由于许多胸腺瘤MG患者有RYR抗体，颈部弱点和MG症状的非植物鳞片分布是与胸腺瘤MG相关的初始特征特征。这种症状分布应始终引起关于MG患者中胸腺瘤的存在的怀疑。

胸腺瘤MG在男性和女性中发病率相同，发生于任何年龄，发病高峰在50岁左右[28］．胸腺瘤Mg和晚期发作Mg与早熟MG相比，患有葡萄酒和RYR抗体的高患病率和降低ACHR抗体浓度的类似血清学曲线29］．约95%和70%的胸腺瘤MG患者分别有肌动蛋白抗体和RyR抗体(表1）.大约58%和14%的晚发MG患者分别有肌联蛋白和RyR抗体(表1) [13］．

MG起病年龄晚，血清学特征相似，药物治疗反应良好，MG严重，经常使用免疫抑制药物，MG相关死亡率的发生是胸腺瘤MG和迟发MG患者的共同特征[29］．这种情况与早期MG不同[30.]，具有较高的ACHR抗体浓度，几乎没有三肽或R型抗体，低需求对免疫抑制药物，较小的镁，非常低的Mg死亡率，以及有利的胸肉切除术后[29］．

胸腺瘤MG往往比早发的非胸腺瘤MG更严重[29］．在一项研究中，伴有胸腺瘤或胸腺萎缩的MG患者(主要是晚发MG)的预后比伴有胸腺增生的MG患者(即早发MG)差[31］．胸腺瘤本身并不会引起更严重的MG。胸腺瘤MG患者与年龄匹配的非胸腺瘤MG患者具有相似的MG长期预后[19］．肌动蛋白和RyR抗体的存在与胸腺瘤MG和晚发MG中更严重的疾病相关[29］．AChR抗体血清浓度与MG严重程度无关，主要是因为AChR表位特异性的个体差异[32］．

5.胸腺瘤MG的诊断验证

MG的诊断依据是临床病史和典型临床表现。MG可通过edrophonium (Tensilon)试验在药理学上得到证实，该试验在90%的MG患者中呈阳性，可立即但短暂地改善MG症状[33］．MG的诊断应通过检测AChR抗体来确定，大多数MG病例中都存在AChR抗体。这些抗体几乎存在于所有胸腺瘤患者中[29］．通过肌电图(EMG)检查，在三分之二的MG患者中，神经肌肉传递的失败导致对重复神经刺激的反应减少[34］．增加单纤维肌电图的抖动比对受影响肌肉进行重复性神经刺激更为敏感[34］．

除了MG外，胸腺瘤应该被证实，以满足胸腺瘤MG诊断的标准。胸腺瘤的诊断是由术后的组织病理学检查最终确定。Titin和RyR抗体与前纵隔放射检查对MG胸腺瘤的存在具有相似的敏感性[29，35，36］．然而，在小于60岁的MG患者中存在肌动蛋白和RyR抗体，强烈提示胸腺瘤，而在任何年龄都没有这类抗体，强烈排除胸腺瘤[13，37］．每当随时间看出临床劣化时，应始终考虑对这些抗体的重试和新的放射检查，以最小化MG患者中先前未被检测的胸腺瘤的风险。

6.胸腺瘤MG的外科治疗

当诊断MG患者胸腺瘤时，肿瘤应手术切除，确保肿瘤根治性切除是至关重要的。胸腺切除术可以经胸骨或通过电视胸腔镜入路进行，通常结果相似[38］．在大多数情况下，胸腺瘤的根治性切除治愈胸腺肿瘤，但患者在胸膜切除后患者将继续患有Mg，强调需要继续进行后续和药理治疗。当胸腺瘤侵入胸膜或心皮革时，根本切除是不可能的，并且需要进一步的肿瘤治疗。预先锻造浆术或免疫球蛋白（IV-IgG）的静脉内输注除去大量循环致病性抗体[36］．在我们的部门，我们将血浆施入血浆或IV-IgG治疗给所有胸腺瘤Mg患者术前，以最大限度地减少后期MG恶化和染发素危机的风险。然而，这种做法变得从部门到另一个人，并且没有关于这个问题的共识。IV-IgG应视为高风险的患者的首选，所述患有血浆丸剂引起的液体过载的心肺失效的高风险[39］．对于年龄大于45岁的患者(即大多数晚发和胸腺瘤MG患者)，胸腺切除术后MG预后一般不佳[40］．

7.胸腺瘤MG危象的治疗

血浆置换和免疫球蛋白治疗也适用于严重胸腺瘤MG，无论胸腺切除术如何，如MG危象和标准药物治疗反应差的严重MG病例[41］．在血浆置换和免疫球蛋白治疗的同时，应加强对这些患者的药物治疗，详见下一章。

8.胸腺瘤MG的药理治疗

治疗胸腺瘤MG的首选药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂。第二种选择是在胸腺切除术之前或之后需要额外的药物治疗时使用免疫抑制药物。有几种免疫抑制药物可用，如皮质类固醇、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、利妥昔单抗和他克莫司。强的松龙等类固醇药物通常是隔天服用，最初逐渐增加剂量至60-80毫克，然后逐渐减少至20毫克或更低。如果认为有必要长期使用类固醇，则应另外使用非类固醇免疫抑制剂，如硫唑嘌呤(通常每天100-150毫克)。虽然类固醇效应出现得很快，但其他免疫抑制剂的临床效果可能需要几周到几个月的时间才能形成[29］．总的来说，大约80%的MG患者和95%的胸腺瘤MG患者需要一年以上的免疫抑制药物治疗[42］．

他克莫司是一种RyR相关肌浆钙释放的免疫抑制剂和增强剂，在有RyR抗体的MG患者中可能特别有益，理论上可能阻断RyR干扰其功能。由于大多数胸腺瘤MG患者有RyR抗体，他克莫司可能对这些患者有特异性作用。除了免疫抑制作用外，它可能有单纯的症状效应[40］．他克莫司在MG治疗中显示了良好的效果，无论是作为单药治疗还是作为泼尼松龙的附加治疗[43，44］．在开始他克莫司治疗之前，患者应进行彻底的心脏检查。

长期观察胸腺瘤MG和年龄匹配的非胸腺瘤MG患者，MG的严重程度随时间变化无差异，两组在药物治疗和胸腺切除诊断MG后改善程度相同。两组患者对免疫抑制治疗的需求同样高。胸腺瘤手术完全切除并不一定意味着胸腺瘤MG的预后更差[19］．

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