DNA修复基因XRCC1和XPD多态性与胃癌风险:来自印度克什米尔的一项病例对照研究结果

摘要

一些DNA修复基因的编码多态性已被报道影响DNA修复能力，并与许多人类癌症的遗传易感性有关，包括胃癌。了解这些DNA修复基因多态性不仅可以评估人类暴露于环境致癌物的风险，还可以评估他们对以DNA修复途径为靶点的不同治疗方法的反应。在本研究中，我们选择了两个DNA修复基因，XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gln的多态变异，研究其与克什米尔人群胃癌易感性的关系。共有180例确诊胃癌(GC)病例和来自斯利那加Shri Maharaja Hari Singh政府医院的200名医院控制者被纳入该研究。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性对XRCC1和XPD基因进行分型。我们发现吸烟与GC风险密切相关(OR = 25.65;95%置信区间:5.49—-119.7)。然而，我们没有发现XRCC1 Arg399Gln多态性之间的任何关联(OR = 1.56;95% CI: 0.32-7.82)和XPD Lys751Gln (OR = 0.46;CI: 0.10-2.19)与研究人群的GC风险有关。 The combination of genotypes and gender stratification of XRCC1 and XPD genotypic frequency did not change the results. Consumption of large volumes of salt tea was also not associated with gastric cancer risk. Polymorphic variants of XRCC1 Arg399Gln and XPD Lys751Gln are not associated with the risk of gastric cancer in the Kashmiri population. However, replicative studies with larger sample size are needed to substantiate the findings.

1.介绍

就流行率而言，胃癌在最常见的癌症中排名第五，但在全球的死亡率中排名第三[1]．在印度，胃癌是男性第三大常见癌症[2]．然而，在克什米尔谷地，胃癌是男性最常见的癌症，在女性中排名第三[3.]．据报道，由于克什米尔独特的饮食习惯和不同的地理位置，它暴露在一套特定的环境和饮食致癌物中，从而形成了一种独特的癌症分布模式。它是一个发病率很高的地区，有最常见的癌症，特别是胃肠道癌症[4]．克什米尔人通过环境因素和/或当地食物和其他来源不断接触到致突变和致癌的芳香胺、硝酸盐和n -亚硝基化合物，这些物质可以在体内形成DNA加合物，导致DNA损伤，最终导致肿瘤发生[5]．

然而，人类基因组的完整性是由DNA修复系统维护的。多种DNA修复途径的存在提供了一种独特但重叠的保护，以对抗DNA损伤暴露。至少有4种不同的DNA修复途径对特定类型的DNA损伤起作用，包括碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复(NER)、双链断裂修复(DSBR)和错配修复(MMR) [6，7]．众所周知的证据表明，基本切除修复（BER）和NER是DNA修复最多的多功能机制。BER是一种DNA修复机制，其修复小幅像差，例如氧化或降低的碱，碎片或非质子加合物，或由甲基化剂产生的那些[8]．X射线修复交叉互补1（XRCC1）是BER途径的关键酶[9，10]．XRCC1基因定位于染色体19q13.2，由17个外显子组成。XRCC1不具有酶活性，通过与聚adp -核糖聚合酶(PARP)、DNA连接酶III和DNA pol相互作用并将其聚集在一起，起到支架和BER中不同活性的调节剂的作用β通过其不同的结构域和DNA损伤部位的多核苷酸激酶(PNK) [11，12]．因此，XRCC1蛋白提供了BER通路的切口和封闭步骤之间的物理连接。它是一种多结构域蛋白，与与DNA pol相关的缺口DNA相互作用β，表明该蛋白质可能独立参与DNA损伤识别[13]．

虽然在XRCC1基因中已有超过300个单核苷酸多态性(SNPs)的报道，但有3个SNPs是常见的，它们导致XRCC1密码子194 (rs1799782)、280 (rs25489)和399 (rs25487)的氨基酸替换。这些非保守的氨基酸变化可能改变XRCC1的功能，增加DNA损伤的机会。在这三种多态性中，由G到a核苷酸替换而产生的Arg399Gln多态性发生在XRCC1蛋白的PARP结合区域，可能影响复合物组装和/或修复效率[14]．

NER是另一种多功能DNA损伤去除途径，可消除多种人类基因组损伤，包括紫外线诱导的光产物、庞大的单加合物、交联和氧化损伤[15]．NER通路的主要蛋白之一是着色性干皮病D (XPD)，又称切除-修复交叉互补互补组2 (ERCC2)。XPD基因定位于染色体19q13.3，由23个外显子组成。XPD是多亚基TFIIH和转录修复因子II解旋酶复合物内一种atp依赖的解旋酶，参与NER和基础转录过程中的DNA解旋[16]．作为TFIIH转录因子/复合物的一部分，XPD不同区域的氨基酸变异可能会改变不同的蛋白质相互作用，导致不同表现型的表达[17，18]．在XPD基因中发现了几个SNPs，其中Lys751Gln (rs13181)是常见的导致氨基酸变化的SNPs之一[14]．XPD 751多态性改变了与解旋酶激活剂p44相互作用的重要区域中的氨基酸电子构型，并可能产生XPD功能中最相关的变化[19]．

个体的DNA修复能力因遗传、环境因素和生理因素而异[20.]．有许多研究表明，DNA修复基因中的多态性可能通过修复能力的改变而导致对癌症的易感性[21]．在已知的DNA修复基因的遗传多态性中，XRCC1和XPD的研究最为普遍[8]．关于这些多态性协会和胃癌风险的先前发现并未完全一致。许多证据记录了XRCC1和XPD关联的存在，胃癌的风险增加了[22- - - - - -26]．然而，对相同变异的分析导致其他基于人群的研究缺乏任何关联[27- - - - - -30.]．因此，本病例对照研究旨在探讨DNA修复基因XRCC1 (Arg399Gln)和XPD (Lys751Gln)的多态性是否调节克什米尔地区GC的发病风险，该地区GC的发病率相对较高。

2.对象和方法

2．1．研究对象和数据收集

从斯利那加的政府Shri Maharaja Hari Singh (SMHS)医院招募了180例经组织学证实的GC患者和200名年龄和性别匹配的对照受试者。只有那些之前没有癌症病史、因腹泻和疝气等小病住院或进行眼科和牙科检查的受试者作为对照组。胃癌患者的数据是通过对所有受试者进行个人访谈和从他们的病历中获得的。采用结构化问卷收集有关年龄、性别、居住地点、吸烟状况、家族史和其他混杂因素的信息。所有患者均签署知情同意书，经伦理委员会批准后开始招募。将受试者纳入研究的标准为组织病理学和内镜证实的胃癌病例，愿意参与研究的患者，以及仅属于克什米尔地区的患者。

排除以下情况的患者:同时患有任何其他恶性肿瘤的胃癌患者，既往因胃癌接受过化疗或放疗的患者，以及拒绝参与研究的患者。健康对照组按年龄、性别和地区与病例匹配，并从SKIMS的各个住院病房招募。对照样本的入选标准为无症状胃癌患者、无癌史患者和克什米尔地区居民。排除标准是患有任何类型的恶性肿瘤的患者以及患有任何影响他们生活方式和/或饮食习惯的疾病的患者，比如糖尿病。在使用前，从每位受试者身上采集2 - 5ml血液样本，用edta涂层小瓶妥善标记并储存在80°C。采用标准苯酚/氯仿法手工从所有受试者全血标本中分离基因组DNA [31]．

2．2．XRCC1密码子399的基因分型

采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)扩增和限制性酶切法测定XRCC1基因型(Arg399Gln/G to A)MspI(赛默费雪科学公司(欧盟)，立陶宛)。一个871 bp的区域，携带限制性位点Msp采用以下引物进行PCR扩增:正向引物(5-cag TGG TGC taa CCT aat c-3)和反向引物(5- agt agg CTG GCT CTG g-3(综合DNA技术公司，爱荷华州科拉维尔)。所有反应都是在总反应体积为25的条件下进行的μl含有50-75 ng基因组DNA模板和1 U Taq聚合酶(Thermo Fisher Scientific Inc.(欧盟)，立陶宛)。PCR条件为94°C初始变性10分钟，随后依次为94°C 1分钟变性，62°C 30秒退火阶段，72°C 45秒延伸，72°C最后延伸7分钟30个循环。将PCR扩增子(871 bp)在37℃下消化过夜MspI.酶切/消化产物在含0.5μg/ml溴化乙锭使用凝胶电泳系统在100 V下进行30-40分钟，并在紫外光下观察。的MspI酶切得到纯合野生型(Arg/Arg)的3个片段，分别为461 bp、278 bp和132 bp;纯合变异型(Gln/Gln)的2个片段，分别为593 bp、278 bp和278 bp;杂合型(Arg/Gln)的4个片段，分别为593 bp、461 bp、278 bp和132 bp(图)1)．

2．3.XPD 751密码子的基因分型

通过PCR扩增和酶切确定XPD基因型(Lys751Gln/A ~ C)太平洋标准时间I(赛默费雪科学公司(欧盟)，立陶宛)。一个436 bp的区域，携带限制性位点太平洋标准时间采用以下引物进行PCR扩增:正向引物(5- GCC CGC TCT gga tta tac g-3)和反向引物(5- cta tca TCT CCT GGC CCC c-3(综合DNA技术公司，爱荷华州科拉维尔)。所有反应都是在总反应体积为25的条件下进行的μl含有50-75 ng基因组DNA模板和1 U Taq聚合酶(Thermo Fisher Scientific Inc.(欧盟)，立陶宛)。PCR条件为94°C初始变性10分钟，随后依次为94°C 1分钟变性，65°C 30秒退火阶段，72°C 45秒延伸，72°C最后延伸7分钟30个循环。扩增产物在含0.5的2%琼脂糖凝胶上分离μg/ml溴化乙锭，并在紫外光下使用透光系统显示。将PCR扩增子(436 bp)在37℃下消化过夜太平洋标准时间I.酶切/消化产物在含0.5μg/ml溴化乙锭使用凝胶电泳系统在100 V下进行30-40分钟，并在紫外光下观察。的太平洋标准时间I酶切得到纯合野生型(Lys/Lys) 2个290 bp和146 bp的片段，纯合变异型(Gln/Gln) 3个227 bp、146 bp和63 bp的片段，杂合型(Lys/Gln) 4个290 bp、227 bp、146 bp和63 bp的片段(图)2)．

２.４.统计分析

计算并呈现分类变量的数量和百分比以及平均值和标准差(SD)。受试者根据性别和不同可能的基因型组合被分为不同的组。使用条件logistic回归模型计算比值比(ORs)及其相应的95%置信区间(CIs)，以评估基因型与胃癌风险的相关性，并评估可能的基因-基因相互作用。根据已知的危险因素如居住地、性别、家族史、辣椒、x射线暴露、吸烟和干粮进行调整。所有的统计分析使用Stata软件，版本12 (Stata公司，College Station, TX, USA)。双面的值< 0.05被认为具有统计学意义。

3.结果

本研究共纳入380名受试者，包括180例病例和200名匹配的对照组。所有受试者的人口学和临床病理特征分布见表1．年龄±标准差(61.29±11.06)，男女性别比(3.28)。居住在农村地区的病例数(80.35%)高于各自的对照。吸烟习惯在病例中普遍存在(61.21%)。不过，我们并没有发现个案与对照组在接受x光照射及食用各种食物(如干制食物及辣椒)方面有显著差异(值> 0.05)。XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gln的小等位基因频率在病例和对照之间没有显著差异(见表)1)．

表格2代表了克什米尔人群中各种重要危险因素与胃癌的关联。与饮用≤3杯(1杯≈200毫升)盐茶的受试者相比，在克什米尔地区，我们没有发现饮用大量盐茶与胃癌有任何显著关联(p < 0.05)。对于趋势= 0.937)。观察有癌症家族史阳性的受试者胃癌高风险的指征;但未达到统计学意义。在本研究中，与从不吸烟的人相比，吸烟与克什米尔地区胃癌密切相关(OR = 25.65;95%置信区间:5.49-119.72．

病例和对照XRCC399和XPD751基因型频率见表3.．我们没有发现研究人群中XRCC1（或= 1.56; 95％CI：0.32-7.82）和XPD（或= 0.46; CI：0.10-2.19）的任何重要关联。为了测试两种DNA修复基因中的单独多态性是否可能相互作用和修改患胃癌的风险，估计XRCC1 ARG399GLN和XPD LYS751GLN多态性的组合基因型估计了95％CIS;然而，目前的研究中这些多态性没有观察到任何影响修饰（交互作用= 0.7933.．进一步按性别分层，我们未发现XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gln多态性与胃癌之间存在显著相关性(Supplementary Table)1)．

4.讨论

在本研究中，我们研究了分别参与BER和NER通路的两个DNA修复基因XRCC1和XPD的多态性是否与克什米尔人群胃癌的发生发展有关。我们的结果显示，吸烟是克什米尔地区胃癌的独立危险因素;然而，在该人群中未发现XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gln多态性与GC风险之间的关联。

DNA修复途径负责维持基因组的完整性[8，32，33]及预防癌变[34]，通过逆转DNA损伤[35]．然而，遗传的功能多态性或DNA修复基因突变的积累可能会影响宿主的DNA修复能力，从而调节致癌风险[8]．越来越多的证据表明，常见DNA修复基因的单核苷酸多态性(SNPs)与几种散发性癌症有关[36，37]，包括GC [8，38]．

低等位基因频率低于1%的罕见变异对各种复杂疾病的遗传风险有贡献[39]．在各种遗传变异中，单核苷酸多态性(SNPs)在癌症的进展中起着至关重要的作用。尽管许多单核苷酸多态性已被报道与各种癌症的风险有关，但到目前为止发现的变异只解释了非常小的一部分病例，这表明存在更多的基因决定因素，这些因素尚未被描述[40]．

在本研究中，我们检测了180例胃癌患者和200例匹配的健康对照组中XRCC1和XPD基因的多态性。结果显示，XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gln多态性的等位基因频率和基因型频率在对照组和GC患者之间无统计学差异。所研究的两种基因多态性的联合效应也没有显示GC的风险有任何增加。我们的结果似乎与之前的研究一致，这些研究表明XRCC1 Arg399Gln基因型与韩国胃癌风险的相关性不显著[41),中国(27,波兰42，以及巴西人口[28]．我们对XPD Lys751Gln多态性的结果也与先前在波兰的研究结果一致[42)、土耳其(43，44),意大利(29)，以及华人[45]．然而，与我们的结果不同的是，一些早期的研究报告了XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gln多态性之间的显著关联[22- - - - - -26有GC的风险。研究结果不一致的主要原因可能是种族、研究设计和样本量较小。

在各项参数中，吸烟状况显示吸烟者罹患胃癌的风险增加(值< 0.05,OR = 25.65;95% CI = 5.49-119.75)，尽管由于模型中的数字较低，CIs更宽。这种风险增加的可能原因可能是吸烟者接触了大量的致癌物[46- - - - - -48]．吸烟者接触到许多有毒化合物，如尼古丁、一氧化氮、一氧化碳、多芳香烃(PAH)、亚硝胺和芳香胺[49- - - - - -53]．烟草烟雾会诱发包括胃炎、溃疡和肠上皮化生在内的前体病变，最终导致GC [54]．目前的研究结果与几个病例对照和队列研究一致，这些研究报告了吸烟和GC风险之间的关联[55- - - - - -57]．早前一项针对同一人群的研究也报告了吸烟与食管鳞状细胞癌(ESCC)有关[48]．

在克什米尔地区，食用热盐碱性茶(中午茶)被认为是导致胃癌风险的因素之一[58]．在克什米尔，盐茶以一种独特的方式酿造，通常加入碳酸氢钠，使茶呈碱性。除了含有n -亚硝胺(n - nitroso二甲胺，NDMA)、n - nitroso脯氨酸(n - nitroso脯氨酸，NPRO)和N-nitrosopipecolic acid (N-nitrosopipecolic acid, NPIC)等预形成的n -亚硝胺外，经常饮用盐茶还会导致致癌胺(包括甲胺、二甲胺、吡咯烷和甲基苄胺)的接触异常高。以及三种非挥发性n -亚硝基化合物(尚未鉴定)，它们是在用传统方法制备盐茶时形成的[47，59]．因此，n -亚硝基化合物及其可能因盐茶消费增加而形成的内源性形成可能是克什米尔地区胃癌高发的关键因素[5，47，59，60]．此外，对克什米尔人口的一项早期研究也报告了大量盐茶消费与ESCC之间的显著关联[61]．然而，在我们的研究中，我们没有发现大量摄入盐茶与胃癌风险之间有任何显著的关联，这可能是因为样本量小，需要进一步验证。

虽然本研究的主要优势是对多种潜在混杂因素的结果进行调整，但我们的研究基于适度的样本量，以检测任何可能的遗传关联和基因-环境相互作用。目前的样本量也被发现足以让我们在这项研究中获得80%的电量。与其他采用回顾性暴露评估的病例对照研究相似，尽管有有限的工作人员对受试者进行了采访，但召回和采访者偏见也可能是本研究的一个问题，但不太可能影响研究的结果。总之，我们的研究报告了XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gln的多态性与克什米尔人群的GC风险无关。然而，吸烟等因素可能会增加患这种癌症的风险。需要进一步的更大样本量的重复研究来验证我们的发现。

缩写

数量:	基地切除修复
尼珥:	核苷酸切除修复
XRCC1:	x射线修复交叉互补
XPD:	着色性干皮病D。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢新德里Pusa的科学和工业研究理事会(CSIR)提供的财政支持。(0049) / 2012 - 09/251 emr——我。作者非常感谢所有参与这项研究的受试者，感谢他们宝贵的合作和理解。他们还感谢克什米尔SMHS医院的所有顾问和所有辅助医务人员，感谢他们在受试者招募和样本收集期间提供的宝贵帮助。

补充材料

补充表1:按性别分层的胃癌病例和对照组中XRCC1和XPD基因型的比值比和95% CI。（补充材料）

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