PECAM-1 Leu125Val (rs688)多态性与2型糖尿病白种人的糖尿病肾病

摘要

目标．血小板内皮细胞粘附分子-1 (PECAM-1)在炎症过程中循环白细胞的跨内皮迁移和血管内皮完整性的维持中发挥关键作用。我们假设遗传变异PECAM-1该基因可能与2型糖尿病（T2DM）高加索人的糖尿病肾病（DN）和可溶性PECAM-1水平有关。设计与方法．我们分析了rs688单核苷酸多态性PECAM-1利用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术，研究了276例T2DM患者(病例)和375例T2DM患者(对照)中第一个编码PECAM-1同源结合的细胞外g样结构域的基因C373G (Leu125Val)的外显子3。采用ELISA法测定120例糖尿病DN患者血浆可溶性PECAM-1 (sPECAM-1)水平。结果．在T2DM患者中，我们没有发现Leu125Val多态性与DN之间的关联。同样，在120名糖尿病DN患者的亚群中，Leu125Val多态性与血清sPECAM-1水平无关。结论．PECAM-1的Leu125Val多态性和sPECAM-1水平与斯洛文尼亚出身的T2DM患者的DN无关。

1.介绍

糖尿病肾病(DN)是终末期肾脏疾病的主要原因，也是心血管疾病的主要危险因素[1,2]．与无肾病的糖尿病患者相比，DN患者的死亡率较高，主要是由于心血管并发症[2]．随着2型糖尿病(T2DM)终末期肾病患者的数量在过去20年显著增加，需要更多的研究来发现新的方法来预防或减缓这种肾功能恶化。遗传易感性在DN发病机制中似乎很重要，因为不同种族之间的DN发病率不同，家族中DN和糖尿病终末期肾病的聚集性不同，糖尿病肾脏组织学改变、肾小球滤过率和蛋白尿的高遗传率估计[3.]．识别与DN发病和进展的基本机制有关的基因对开发新的预防和治疗策略至关重要。

炎症过程在DN的发生发展中起着重要作用。炎症的特征是在肾脏受损伤的每个阶段都有白细胞浸润，黏附分子、趋化因子和促炎细胞因子的表达增加[1]．T2DM患者细胞粘附分子水平升高与DN、心血管疾病并发症和死亡率密切相关[4]．

血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）是一种多功能的血管细胞粘附分子和免疫球蛋白（Ig）的信号分子表达于循环白细胞和血小板表面的超家族。PECAM-1也在内皮细胞上高度表达，是血管床内皮细胞间连接的重要组成部分[5]130 kDa糖蛋白包含6个Ig样细胞外同源结构域的单链分子、19个残基的跨膜部分和118个残基的胞质尾[6]．PECAM-1胞外结构域介导homo- and heterophilic interactions，可通过第一个n端Ig同源结构域发生，而胞质区域参与各种细胞信号的转导[7]．

PECAM-1作为一种信号粘附分子，具有多种促炎、抗炎功能，在调节血管炎症反应中发挥着重要作用[8]．PECAM-1的促炎功能包括促进白细胞跨内皮迁移和内皮细胞中源自流体剪切应力的机械信号的转导，而PECAM-1的抗炎作用包括抑制白细胞激活、抑制促炎细胞因子的产生、以及血管屏障完整性的维护和恢复[8]．PECAM-1的同质相互作用，通过其第一个细胞外结构域发生，是白细胞迁移所必需的[9]，并在内皮细胞间结合和调节血管通透性方面发挥重要作用[5]．

PECAM-1由一个75 kb的基因编码，该基因位于17号染色体（17q23）长臂末端附近，由16个外显子组成[10]．的外显子3中的rs668多态性(C373G)PECAM-1基因125密码子引起亮氨酸到缬氨酸的突变(Leu125Val)。Leu125Val多态性已被证明与冠状动脉疾病相关[11- - - - - -13]，缺血性中风[14，动脉粥样硬化性脑梗塞[15，支气管哮喘[16，深静脉血栓形成[17，以及败血症[18]．然而，迄今为止发表的相关基因研究的结果还不是明确的[19,20]．

值得注意的是，我们的研究组早些时候证实了Leu125Val多态性与T2DM患者心肌梗死之间的关联[21]．由于DN患者发生心血管并发症的风险显著增加，我们假设PECAM-1可能是参与T2DM大血管和微血管发病机制的重要因素。因此，我们研究了白藜芦醇的Leu125Val多态性(rs668)与白藜芦醇的关系PECAM-1基因和DN在T2DM患者中的作用我们还检测了上述多态性与T2DM合并DN患者亚群血清中sPECAM-1浓度之间的关系。

2.患者和方法

在这项横断面病例对照研究中，我们从Maribor大学医学中心和综合医院、Murska Sobota和斯洛文尼亚等级医院的门诊诊所招募了651名年龄超过10年的非相关T2DM白种患者。研究组由276例DN患者和375例无临床症状DN患者组成(对照组)。根据美国糖尿病协会目前的标准将患者分为2型糖尿病[22]．DN的诊断是根据世界卫生组织1999年诊断标准作出的[23]．

为避免肾功能受损的混杂效应，显性肾病患者未纳入本研究。血糖控制不佳、严重心力衰竭（NYHA II–IV）的患者，酒精中毒、感染和其他肾脏疾病原因也被排除在外。该研究得到了国家医学伦理委员会的批准，并按照《赫尔辛基宣言》进行。在获得参与该研究的知情同意后，进行了详细的访谈。有关吸烟、是否在场的信息心血管疾病家族史、动脉高血压和2型糖尿病的持续时间、2型糖尿病的治疗和并发症（视网膜病变、神经病变和糖尿病足）、治疗和常规实验室测量从他们的病历中获得。

2．1．生化分析

用标准生化方法测定总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯、胱抑素C、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿素、肌酐。根据诊断标准，对每个病人，在三份尿液样本中测定白蛋白与肌酐的比值。用胱抑素C和MDRD研究方程估算肾小球滤过率(eGFR)。

2．2．测定sPECAM-1水平

采用ELISA法测定120例糖尿病DN患者血浆可溶性PECAM-1 (sPECAM-1)水平。

２．３．基因分型

用FlexiGene DNA分离试剂盒(Qiagen GmbH, Hilden, Germany)提取基因组DNA后，用英国KASP基因分型化学对PECAM-1基因的多态性C373G (rs668)进行分型(KBioscience Limited, LGC Genomics;收购方信息:LGC Genomics Ltd.， UnitTrident Industrial Estate, Hoddesdon, Hertfordshire, United Kingdom)的标准协议如下:热启动激活94°C 15分钟，在94°C 20秒，在61-55°C 60秒，以及在94°C 20秒和在55°C 60秒的26个循环。

２.４.统计分析

使用Windows版本19的SPSS程序(SPSS Inc.，伊利诺伊州)进行统计分析。连续的临床资料与未配对的学生进行比较-检验，离散变量和基因型分布比较采用卡方检验。数据以均数±标准差(连续变量)或患者数量和百分比(分类变量)表示。此外，通过单变量分析显示显著差异的所有变量(用a值< 0.05被认为是显著性的)一起进行logistic回归分析。一个被认为具有统计学意义。哈迪-温伯格平衡(HWE)的偏差通过精确检验(https://ihg.gsf.de/)．

3.结果

病例和对照组的人口学和临床特征列于表中1．年龄、性别、T2DM病程、舒张压、体重指数(BMI)、吸烟情况、心血管病史家族史(CVD)、糖尿病视网膜病变病程(DR)、估计肾小球滤过率(eGFR)、血清血红蛋白(Hb)、总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、和LDL胆固醇水平。高血压持续时间、收缩压、有无心血管疾病(CVD)、尿白蛋白/肌酐比值、空腹血糖、糖化血红蛋白、尿素、肌酐、甘油三酯(TG)等指标差异均有统计学意义。糖尿病患者的慢性并发症，如糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病足(DF)也明显增多，但糖尿病神经病变(DNeur)没有增加。

反映肾功能的参数(血清肌酐、胱抑素C、eGFR和尿白蛋白与肌酐比值)的差异证实了糖尿病肾病患者的慢性肾脏疾病。Cystatin C是一个比eGFR更好的肾功能评估指标(MDRD方程ml/min)。胱抑素C在DN患者中显著升高(< 0001)(表1)．

表1列出了糖尿病肾病患者（病例组）和非糖尿病肾病患者（对照组）中Leu125Val多态性的基因型分布和等位基因频率2. 单变量分析未显示TD2M病例和对照组之间基因型或等位基因频率的显著差异（表1）2)．基因型分布没有明显偏离Hardy-Weinberg平衡(表1)2)．校正不同混杂因素的Logistic回归分析未显示Leu125Val多态性对T2DM患者DN风险的显著影响(见表)3.)．

在120名糖尿病DN患者的亚人群中，Leu125Val多态性与血清sPECAM-1水平未发现相关性(见表)4)．

4.讨论

在目前的病例对照研究中，包括了651名白种人T2DM患者，我们未能证实rs688单核苷酸多态性之间的关联PECAM-1基因(Leu125Val)和DN。同样，在120名糖尿病DN患者的亚群中，Leu125Val多态性与血清sPECAM-1水平之间未发现关联。

DN被认为是一种炎性疾病。炎症细胞在肾脏损害的每个阶段都有牵连，肾脏炎症细胞积聚的程度与DN密切相关[1]．一种130kda粘附分子PECAM-1是白细胞通过血管内皮细胞间连接迁移的关键中介[5]，可能与T2DM的大、微血管炎症并发症有关。高血糖和氧化应激已经被证明可以通过PECAM-1的磷酸化促进单核细胞的跨内皮迁移[24,25]，而高胰岛素血症通过丝裂原活化蛋白激酶激活增加内皮PECAM-1表达，从而增强中性粒细胞跨内皮迁移[26]．血管生成异常也可能在DN发病机制中发挥重要作用[27]．PECAM-1参与内皮细胞-细胞和细胞-基质相互作用和信号转导，这在血管生成过程中是必不可少的[28]．此外，Kondo等人已经证明PECAM-1是肾脏中内皮细胞粘附、迁移和毛细血管形态发生的关键调节剂[6]．

在正常肾脏中，PECAM-1在肾小球和小管周围毛细血管内皮细胞上表达，而在内皮细胞破坏的闭塞性肾小球中表达减少，如糖尿病肾小球硬化[29]．在可逆性肾损伤动物模型中，如抗thy1治疗的大鼠，PECAM-1表达在恢复期增加[30]．因此，似乎在病理条件下，代偿性PECAM-1调节可能使肾小球内皮细胞存活[31]．最近，张等人表明PECAM-1信号对于防止炎症诱导的内皮细胞死亡和赋予血管内皮免疫特权是必要和充分的[32]．有趣的是，Baelde等人研究了糖尿病肾小球和肾小球的信使RNA表达谱PECAM-1基因被发现在其他96个过表达基因中与健康个体的肾小球相比上调[33]．

PECAM-1/PECAM-1同质相互作用，由第一个NH介导₂-terminal Ig同源结构域，主要负责白细胞的转运，并在内皮屏障功能调节中发挥重要作用[5]．PECAM-1的第一个IgG结构域由第3外显子编码PECAM-1包含Leu125Val多态性的基因[10]．亮氨酸到缬氨酸的单个氨基酸突变可能会影响同源结合能力，从而影响pecam -1介导的细胞相互作用。Leu125Val (L/V)多态性具有很强的连锁不平衡，在563密码子第8外显子将丝氨酸转变为天冬酰胺(S/N)，在670密码子第12外显子将精氨酸转变为甘氨酸(R/G) [10]．Goodman等人描述了LSR和VNG单倍型与白细胞/内皮相互作用之间的关联[34]．即，在流动条件下，LSR/VNG杂合子单核细胞比LSR/VNG纯合子细胞更容易粘附内皮[34]．根据可能的功能效应，Leu125Val多态性已被证明与许多心脑血管疾病相关[11- - - - - -15]和败血症[18]．

然而，到目前为止发表的关联遗传学研究的结果并不明确。与我们的研究类似，Kamiuchi等人无法证明PECAM-1 Val125Leu多态性与T2DM受试者糖尿病视网膜病变的存在之间存在关联[20]而Bazzaz等人发现PECAM-1 Val125Leu多态性与1型糖尿病受试者微血管病并发症之间没有相关性[35]．在日本T2DM患者中，PECAM-1 Val125Leu多态性与慢性肾病无关[36]．然而，在日本T2DM和动脉高血压患者中发现PECAM-1 Val125Leu多态性与慢性肾病的微弱相关性[37]．最近的荟萃分析结果表明，Leu125Val多态性在PECAM-1基因不是冠心病易感性的标志[19]．

与我们的发现相反，一些研究报告了循环中的sPECAM-1水平和Leu125Val多态性之间的关联[12,14,15,17,18]．可溶性等离子体sPECAM-1以两种不同的形式存在:无膜的120 kDa形式和截断的90 kDa形式[38]．无跨膜的sPECAM-1是在细胞激活时通过跨膜片段编码(外显子9)转录本的选择性剪接形成的，而截断的形式是由PECAM-1在细胞表面的蛋白裂解和PECAM-1的细胞外部分脱落到血浆中产生的[38,39]．PECAM-1的可溶性形式可以作为膜结合PECAM-1的竞争性抑制剂，通过这种方式调节白细胞的转移[9]有人认为，由于Leu125Val定位于PECAM-1蛋白胞外结构域的第一环，亮氨酸-缬氨酸突变可能促进sPECAM-1从细胞表面分裂，从而提高血清sPECAM-1水平，同时降低PECAM-1的内皮屏障功能[18]．

我们和其他基因关联研究结果的不一致可能是由于表型定义的差异、研究群体的遗传或环境背景的差异、各种基因-基因和基因-环境相互作用的可能性，或者样本量不足[40]．虽然我们的研究纳入的受试者数量相对较少，但所有的参与者都来自相当同源的遗传和环境背景。此外，该研究的优势在于，无论是患者还是对照组，T2DM患者的持续时间都相当长。

2型糖尿病是一种多因素疾病，由基因组成和环境影响之间复杂的相互作用引起[41]为了提高我们对T2DM的起源、发病、发展、预防和治疗的认识，除了遗传学外，我们还需要系统地运用表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和其他“组学”[41]．此外，为了揭示复杂的调节机制和复杂的代谢网络，T2DM整合的多组学方法将不得不应用于病理生理学。近年来，检测全球DNA、RNA、蛋白质和代谢物的高通量技术和平台快速发展。所有这些“组学”技术将产生大量的定量实验数据，这将需要先进的统计和计算方法和系统生物学方法来成功集成[42]．此外，纳米技术的快速进展无疑将补充和极大地增强医学研究的“组学”领域[43]．

综上所述，我们无法证明在T2DM受试者中PECAM-1基因的Leu125Val多态性与DN之间的关联，这表明rs688单核苷酸多态性不是T2DM白种人DN易感性的遗传标记。

相互竞争的利益

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

Matej Završnik和Stojan Kariž对手稿贡献相同。

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