机场核心计划 分析细胞病理学 2210 - 7185 2210 - 7177 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/3152967 3152967 研究文章 PECAM-1 Leu125Val (rs688)多态性与2型糖尿病和糖尿病肾病的白种人 Završnik 梅特 1 Kariž Stojan 2 Makuc Jana 3 Šeruga 穿着俗艳的美女 4 Cilenšek 伊内斯 5 http://orcid.org/0000 - 0001 - 6637 - 2542 Petrovič 丹尼尔 5 伊万诺娃 Ekaterina。 1 马里博尔大学医学中心 诊所的内科 糖尿病和代谢疾病 马里博尔 斯洛文尼亚 ukc-mb.si 2 综合医院伊佐拉 内科 伊佐拉 斯洛文尼亚 sb-izola.si 3 综合医院Slovenj Gradec 内科 Slovenj Gradec 斯洛文尼亚 sb-sg.si 4 综合医院Murska Sobota 内科 Murska Sobota 斯洛文尼亚 sb-ms.si 5 医学院 组织学与胚胎学 卢布尔雅那大学 卢布尔雅那 斯洛文尼亚 uni-lj.si 2016年 28 12 2016年 2016年 20. 09年 2016年 07年 12 2016年 28 12 2016年 2016年 版权©2016梅Završnik et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目标。血小板内皮细胞粘附molecule-1 (PECAM-1) transendothelial迁移起着关键作用的循环白细胞在炎症和血管内皮完整性的维护。我们假设遗传变异 PECAM-1基因可能与糖尿病肾病(DN)和白种人的可溶性PECAM-1水平与2型糖尿病(T2DM)病人体内。 设计和方法。我们分析了rs688单核苷酸多态性 PECAM-1基因C373G (Leu125Val)第3外显子,编码的第一个细胞外Ig-like域介导PECAM-1亲同种抗原的结合,在276年的2型糖尿病受试者记录DN(例)和375 2型糖尿病受试者没有DN(控制),使用一个聚合酶链reaction-restriction片段长度多态性(PCR-RFLP)策略。水平的血浆可溶性PECAM-1 (sPECAM-1)是衡量ELISA与DN分组人口120糖尿病患者。 结果。我们没有发现关联Leu125Val多态性和DN与2型糖尿病。同样,Leu125Val多态性与血清无关sPECAM-1水平分组人口与DN 120糖尿病患者。 结论。PECAM-1 Leu125Val多态性和sPECAM-1水平在2型糖尿病受试者并不与DN斯洛文尼亚的来源。

 1。介绍

糖尿病肾病(DN)是终末期肾病的主要原因和心血管疾病的主要危险因素 1, 2]。DN患者有更高的死亡率的风险,主要是由于心血管并发症,与糖尿病患者相比无肾病( 2]。随着病人数量的2型糖尿病(T2DM)病人体内与终末期肾病显著增加在过去的二十年里,还需要更多的研究来发现新的方法来预防或减缓肾功能的恶化。DN发病的遗传易感性似乎重要根据变量发病率不同民族之间的DN,聚合DN和糖尿病终末期肾病的家庭,和高遗传性糖尿病肾组织学改变,估计肾小球滤过率,蛋白尿( 3]。识别基因的基本机制导致发病和促进DN开发新颖的预防和治疗策略是至关重要的。

炎症过程中发挥核心作用的开发和进展DN。炎症的特征是白细胞浸润在肾的每个阶段参与增加粘附分子的表达,趋化因子和促炎细胞因子( 1]。增加的细胞粘附分子水平进行显示与DN和心血管疾病密切相关并发症和死亡率( 4]。

血小板内皮细胞粘附molecule-1 (PECAM-1)是一种多功能血管细胞粘附分子和信号分子表达的免疫球蛋白(Ig)总科循环白细胞和血小板表面。PECAM-1也高度表达内皮细胞,这是一个重要组成部分在血管内皮细胞胞间连接床( 5]。130 kDa糖蛋白需要一个单链分子6 Ig-like细胞外同源域,19-residue跨膜部分,118 -残渣细胞质尾( 6]。PECAM-1调和人类的细胞外的领域——异染的交互,这可以通过第一个n端Ig发生同源域,而胞质地区参与各种细胞信号的转导 7]。

作为一个信号粘附分子,PECAM-1提供各种促炎和抗炎功能,从而起到至关重要的作用在血管炎症反应的调控 8]。促炎作用PECAM-1包括白细胞transendothelial迁移的便利化和机械信号的转导内皮细胞来自流体剪切应力,而PECAM-1抗炎作用包括抑制白细胞激活,抑制促炎细胞因子的生产,维护和恢复血管屏障完整性( 8]。PECAM-1亲同种抗原的交互,通过首次发生的细胞外的领域,需要白细胞轮回( 9),有一个重要的角色在细胞interendothelial绑定和调节血管通透性( 5]。

PECAM-1编码一个75 kb的基因附近的17号染色体的长臂(17 q23处)和由16个外显子 10]。外显子3中的rs668多态性(C373G) PECAM-1基因密码子125引起突变的亮氨酸缬氨酸(Leu125Val)。Leu125Val多态性已被证明是相关的冠状动脉疾病( 11- - - - - - 13),缺血性中风( 14),动脉粥样硬化性脑梗死 15),支气管哮喘( 16),深静脉血栓形成( 17),和脓毒症 18]。然而,协会发表的遗传研究的结果到目前为止还没有明确的( 19, 20.]。

值得注意的是,我们的研究小组能够早些时候确认Leu125Val多态性与心肌梗死与2型糖尿病(科目 21]。随着DN患者有显著增加患心血管并发症的风险,我们假设PECAM-1可能是一个重要的因素参与微和macrovascular二型糖尿病的发病机理。因此,我们调查Leu125Val多态性(rs668)之间的关系 PECAM-1基因和DN在主题与2型糖尿病。我们还测试了上述多态性之间的关系和sPECAM-1的血清浓度在2型糖尿病受试者的分组人口与DN。

 2。患者和方法

在这个横断面病例对照研究我们招收了651名无关的白种人的10多年时间与2型糖尿病门诊马里博尔大学医学中心和综合医院,Murska Sobota和Slovenj Gradec。276名受试者的研究小组由DN(例)和375例无临床DN(对照组)的迹象。二型糖尿病患者分为有根据当前美国糖尿病协会标准( 22]。DN的诊断是根据1999年WHO(世界卫生组织)诊断标准( 23]。

为了避免肾功能受损的混杂效应,明显的肾病患者没有参加这项研究。患者血糖控制不佳,严重心脏衰竭(NYHA II-IV),酗酒,感染,和其它原因造成的肾脏疾病也排除在外。这项研究是由国家医学伦理委员会批准并执行符合《赫尔辛基宣言》。后的知情同意参与这项研究,详细进行了采访。吸烟,信息的存在,和心血管疾病的家族史,期间动脉高血压和2型糖尿病,2型糖尿病管理和并发症(视网膜病变、神经病变和糖尿病足),治疗,和常规实验室测量获得从他们的医疗记录。

2.1。生化分析

总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL),甘油三酯,半胱氨酸蛋白酶抑制物C,空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c),尿素和肌酐测定标准的生化方法。对于每一个病人,白蛋白肌酐比率确定三尿液样本,根据诊断标准。半胱氨酸蛋白酶抑制物C和MDRD研究方程被用来估计肾小球滤过率(eGFR)。

 2.2。sPECAM-1水平测定

水平的血浆可溶性PECAM-1 (sPECAM-1)是衡量ELISA与DN分组人口120糖尿病患者。

 2.3。基因分型

在基因组DNA提取的DNA FlexiGene隔离设备(试剂盒GmbH是一家现代化、希尔登,德国)多态性C373G (rs668) PECAM-1基因的基因分型与基因分型结果KASP化学在英国(KBioscience有限,收购LGC基因组学;买家信息:LGC基因组学有限公司单位 1 - - - - - - 2 Hoddesdon三叉戟工业区,赫特福德郡,英国)根据标准协议如下:热态启动激活94°C 15分钟,10个周期在94°C 20秒钟,在61 - 55°C为60秒,和26个周期在94°C的20秒和60秒55°C。

 2.4。统计分析

使用SPSS统计分析程序为Windows版本19 (SPSS Inc .,伊利诺斯州)。连续未配对学生的临床资料进行比较 t 以及,采用卡方检验比较离散变量和基因型分布。数据提出了平均±标准差(连续变量)或病人的数量和百分比(分类变量)。此外,所有的变量显示通过单变量分析(显著差异 p 值< 0.05被认为是重要的)分析了在逻辑回归分析。一个 p < 0.05 被认为是具有统计学意义。偏离哈迪温伯格平衡(HWE)被确切的评估测试( https://ihg.gsf.de/)。

 3所示。结果

的人口和临床特征表列出用例和对照组 1。组间没有明显差异对年龄,性别,时间2型糖尿病,心脏舒张血压、体重指数(BMI)、吸烟状况、家族史的心血管疾病(CVD)、糖尿病性视网膜病变(DR)的持续时间,估计肾小球滤过率(eGFR),血清血红蛋白(Hb)、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白胆固醇水平。另一方面,统计学上显著差异在以下参数:观察期间高血压、收缩压,存在心血管疾病(CVD)、尿白蛋白肌酐比值,以及血清空腹血糖、糖化血红蛋白、尿素、肌酐、甘油三酯(TG)水平。情况下还显示更多慢性糖尿病并发症,如糖尿病性视网膜病变(DR)和糖尿病足(DF),但不是糖尿病神经病变(DNeur)。

病例的临床和实验室特征和控制。

例(DN +) 控件(DN−) 团体。 p )
数量 276年 375年
性(M) 59.1% 52.4% 0.1
年龄(年) 64.75±9.15 63.75±8.0 0.13
T2D的持续时间(年) 14.71±7.97 14.60±6.73 0.84
高血压持续时间(年) 12.23±9.88 10.52±8.22 0.02
SBP(毫米汞柱) 155.27±18.92 149.84±19.63 < 0.001
菲律宾(毫米汞柱) 84.87±11.63 84.06±11.42 0.36
身体质量指数 31.3±4.68 30.77±5.0 0.23
主动吸烟者 6.6% 8.9% 0.31
化学汽相淀积 20.0% 12.2% 0.007
心血管疾病家族史 41.3% 58.7% 0.91
博士 37.8% 24.6% < 0.001
博士期间(年) 3.94±3.11 6.54±7.03 0.23
DNeur 9.1% 6.0% 0.38
DF 15.5% 8.1% 0.03
S-HbA1c (%)1 7.98±1.38 7.65±1.14 0.001
S-fasting葡萄糖(更易/ l) 9.03±2.76 8.51±2.53 0.01
S-Hb (g / l) 139.39±14.91 139.40±12.96 0.99
S-urea(更易/ l) 7.35±3.73 6.25±1.91 < 0.001
S-creatinine [ μmol / l) 93.13±58.21 78.44±20.15 < 0.001
男性性 101.57±61.84 ∗ 84.28±19.94 ∗ < 0.001 ∗
女性性 79.7±49.21 ∗ ∗ 71.91±18.35 ∗ ∗ < 0.001
表皮生长因子受体(MDRD公式,毫升/分钟) 72.6±19.74 75.22±15.16 0.22
男性性 71.97±19.45 ∗ 77.66±14.33 ∗ 0.002 ∗
女性性 74.31±20.72 ∗ ∗ 72.45±15.69 ∗ ∗ 0.13 ∗ ∗
S-cystatin C(毫克/升) 0.95±0.48 0.78±0.21 < 0.001
石油总胆固醇(更易/ l) 4.62±1.17 4.55±0.99 0.42
S-HDL(更易/ l) 1.23±0.35 1.26±0.36 0.29
S-LDL(更易/ l) 2.59±0.95 2.57±0.80 0.73
S-TG(更易/ l) 2.08±1.6 1.83±1.24 0.04
U-albumin /肌酐比值(克/摩尔),样品没有。1 27.49±55.46 1.57±3.05 < 0.001
U-albumin /肌酐比值(克/摩尔),样品没有。2 23.13±39.34 1.60±3.67 < 0.001
U-albumin /肌酐比值(克/摩尔),样品没有。3 23.36±42.49 1.62±2.49 < 0.001

代表均值±标准差的值。粗体显示统计学意义的结果。

1 糖化血红蛋白的平均价值(糖化血红蛋白)。

∗ 比较男性的表皮生长因子受体与DN和男人没有DN。

∗ ∗ 将女性和女性DN和没有DN。

参数的差异反映肾功能(血清肌酐,半胱氨酸蛋白酶抑制物C、表皮生长因子受体和尿白蛋白肌酐比值)在糖尿病慢性肾脏疾病确诊科目与DN。半胱氨酸蛋白酶抑制物C是一个更好的标志评估肾功能的表皮生长因子受体(MDRD公式毫升/分钟)。半胱氨酸蛋白酶抑制物C在DN患者明显高于 p < 0001)(表 1)。

Leu125Val多态性基因型分布及等位基因频率的主题与DN(例)和那些没有DN(控制)展示在表 2。单变量分析没有发现显著差异之间的基因型和等位基因频率TD2M病例和控制(表 2)。基因型分布没有显著偏离哈迪温伯格平衡(表 2)。Logistic回归分析调整不同的混杂因素没有显著影响Leu125Val多态性的DN与2型糖尿病(表受试者的风险 3)。

rs668多态性基因型和等位基因分布在糖尿病肾病患者(病例)和那些没有糖尿病肾病(控制)。

例(276) 控制(375) p 价值
rs668
GG 56 (20.4) 64 (17.0) 0.3
GC 144 (52.0) 189 (50.3)
CC 76 (27.6) 122 (32.7)
G等位基因(%) 256 (46.4) 317 (42.3) 0.2
C等位基因(%) 296 (53.6) 433 (57.7)
P H W E __ 0.42 0.53

P H W E __ = p 值HWE使用皮尔逊的拟合优度计算卡方(1 df)。

逻辑回归分析调整不同的混杂因素(期间高血压、收缩压、心血管疾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病足、糖化血红蛋白、空腹血糖、尿素、肌酐、半胱氨酸蛋白酶抑制物C,和尿白蛋白/肌酐比值)根据共显性的遗传模型。

继承模型 基因型 例(276) 控制(375) 未经调整的或者,95% CI / p 价值 调整或者,95% CI / p __ 价值
rs668 GG 56 (20.4) 64 (17.0) 1.42 (0.89 - -2.24)/ 0.1 0.85 (0.34 - -2.11)/ 0.7
共显性的 GC 144 (52.0) 189 (50.3) 1.23 (0.86 - -1.75)/ 0.3 1.65 (0.83 - -3.26)/ 0.9
CC 76 (27.6) 122 (32.7) 参考 参考

p __ 值调整的期间高血压、SBP、CVD,博士,DF,血红蛋白 一个 1 C 血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1c), S-fasting葡萄糖,S-urea, S-creatinine, S-cystatin,和U-albumin /肌酐比值(克/摩尔),样品没有。1无效。3所示。

比值比(或);可信区间(CI)。

没有发现协会Leu125Val多态性与血清sPECAM-1水平分组人口与DN(表120糖尿病患者 4)。

血清PECAM-1水平分组人口120糖尿病患者根据不同基因型与DN rs668多态性。

多态性 基因型(数量) PECAM (ng / ml) p 价值
rs668 GG (25) 95.6±21.7 (86.6 - -104.5) 0.9
GC (61) 96.0±22.5 (90.3 - -101.8)
CC (34) 96.8±20.8 (89.5 - -104.1)

值意味着±SD(95%置信区间)。

 4所示。讨论

在目前的病例对照研究,包括651名白人与2型糖尿病,我们未能证实rs688单核苷酸多态性之间的关联 PECAM-1基因(Leu125Val)和DN。同样,没有发现协会Leu125Val多态性与血清sPECAM-1水平分组人口与DN 120糖尿病患者。

DN是一种炎症性疾病。炎症细胞与肾功能损害的每个阶段和肾脏炎性细胞积累的程度密切相关,DN ( 1]。130 kDa粘附分子PECAM-1白细胞迁移的一个重要中介通过血管内皮细胞的细胞间连接 5),从而可能导致微观,macrovascular炎症并发症的2型糖尿病。高血糖和氧化应激已经证明通过磷酸化PECAM-1[促进transendothelial单核细胞迁移 24, 25),而高增强中性粒细胞transendothelial迁移通过增加内皮PECAM-1表达式通过增殖活化蛋白激酶( 26]。异常血管生成可能也扮演了一个重要的角色在DN的发病机制( 27]。PECAM-1参与内皮信息和cell-matrix交互和信号转导过程中是至关重要的血管生成( 28]。此外,近藤等人已经证明PECAM-1内皮细胞粘附的关键调制器,移民和毛细血管形态发生在肾脏 6]。

在正常肾脏,PECAM-1表达对肾小球内皮细胞和管周毛细血管,而其表达式是减少了肾小球内皮细胞破坏,如在糖尿病性肾小球硬化症( 29日]。在动物模型和可逆的肾损伤,如anti-Thy1治疗老鼠,PECAM-1表达增加在经济复苏阶段( 30.]。因此,似乎,在病理情况下,补偿PECAM-1调制可以使肾小球内皮细胞存活率( 31日]。最近,张等人表明PECAM-1信号既必要又足以防止inflammation-induced内皮血管内皮细胞死亡和免疫特权授予( 32]。感兴趣的,Baelde等人研究了糖尿病肾小球的信使RNA表达谱 PECAM-1基因被发现调节其他九十六过表达基因相比,肾小球从健康个体 33]。

PECAM-1 / PECAM-1亲同种抗原的作用,这是由第一个NH2终端Ig同源域,主要是负责白细胞轮回和扮演着至关重要的角色在内皮屏障功能的规定 5]。第一个免疫球蛋白PECAM-1域由第三外显子编码 PECAM-1包含Leu125Val基因多态性( 10]。单一氨基酸突变的亮氨酸缬氨酸可能影响亲同种抗原的绑定功能,因此影响PECAM-1-mediated细胞间的相互作用。Leu125Val (L / V)多态性在强大的连锁不平衡氨基酸563年第8外显子在密码子多态性改变一种丝氨酸天门冬素(S / N)和外显子12 670密码子改变一个精氨酸甘氨酸(R / G) ( 10]。古德曼等人所描述的一个协会之间的光敏电阻和VNG单和白细胞/内皮交互 34]。即他们表明LSR / VNG杂合的单核细胞内皮坚持更好的条件下流动比光敏电阻/ VNG纯合子细胞( 34]。按照可能的功能效果,Leu125Val多态性已被证明是与许多心血管和脑血管疾病( 11- - - - - - 15)与脓毒症( 18]。

然而,协会发表的遗传研究的结果到目前为止尚未明确。类似于我们的研究中,Kamiuchi等人都无法证明之间的关联PECAM-1 Val125Leu多态性与糖尿病视网膜病变的存在主题与2型糖尿病( 20.),而Bazzaz等人没有发现相关性PECAM-1 Val125Leu多态性和microangiopathic并发症在1型糖尿病患者 35]。在日本与2型糖尿病,PECAM-1 Val125Leu多态性与慢性肾脏疾病(无关 36]。然而,可能弱PECAM-1协会Val125Leu多态性与慢性肾脏疾病被发现在日本个人与2型糖尿病和动脉高血压( 37]。最近的一项荟萃分析的结果表明,Leu125Val多态性 PECAM-1基因不是冠心病的易感性标记( 19]。

与我们的研究结果相反,几项研究已经报道一个协会之间的循环sPECAM-1水平和Leu125Val多态性( 12, 14, 15, 17, 18]。可溶性血浆sPECAM-1存在于两个截然不同的形式:一个transmembraneless 120 kDa形式和截断90 kDa形式( 38]。的transmembraneless sPECAM-1是由可变剪接的跨膜segment-encoding(外显子9)记录细胞的激活,而截短形式是由PECAM-1蛋白水解的乳沟在细胞表面和脱落的细胞外部分PECAM-1进入等离子体( 38, 39]。溶性形式的膜结合PECAM-1可以作为竞争性抑制剂PECAM-1,通过这种方式调节白细胞的轮回 9]。有人建议,由于Leu125Val定位在细胞外的第一个循环域PECAM-1蛋白质、缬氨酸突变的亮氨酸可能促进sPECAM-1从细胞表面的解理,从而增加血清sPECAM-1水平而减少PECAM-1[的内皮屏障功能 18]。

之间的不一致的结果和其他基因关联研究也可能被解释成不同的表型定义,变异的遗传或环境背景人群研究,各种基因基因和基因-环境相互作用的可能性,或样本量不足 40]。尽管包含在我们的研究是相对较小的,相当同质的所有参与者招募了遗传和环境背景。此外,这项研究的力量,而长时间的2型糖尿病病例和对照组。

2型糖尿病是一种多因素疾病引起的复杂的基因组成和环境影响之间的相互作用 41]。为了推进我们的知识来源、发生、发展、预防、治疗2型糖尿病,除了遗传之外,我们需要采用表观基因组学,转录组、蛋白质组学和其他“组学”系统的方法( 41]。此外,解开复杂的监管机制和复杂的代谢网络与二型糖尿病的病理生理学multiomics方法将应用集成。最近,出现了快速发展的高通量技术和平台分析全球DNA, RNA,蛋白质和代谢物。所有这些“组学”技术将产生大量的定量实验数据,这就需要先进的统计和计算方法和系统生物学方法成功集成( 42]。此外,纳米技术的快速发展无疑将补充和极大地帮助医学研究的“组学”字段 43]。

结论,我们无法证明PECAM-1 Leu125Val多态性的基因之间的关联和DN与2型糖尿病,这表明rs688单核苷酸多态性不是一个遗传标记与2型糖尿病易感性DN的白种人。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 作者的贡献

梅Završnik和Stojan Kariž同样助长了手稿。

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