结核性脑膜炎的诊断和治疗概况

摘要

结核性脑膜炎（TBM）是中枢神经系统结核病（TB）的最常见的形式，并具有很高的发病率和死亡率。TBM是典型的亚急性疾病有可能在诊断之前持续数周的症状。TBM的特性脑脊液（CSF）的调查结果包括淋巴细胞为主型pleiocytosis，升高的蛋白质，和低葡萄糖。CSF抗酸涂片和培养具有相对较低的灵敏度，但产率与多个，大体积样品增加。通过PCR CSF的核酸扩增是高度特异性的，但不理想的灵敏度排除了排除TBM具有负测试。治疗TBM应临床怀疑是由初始CSF的研究支持尽快启动。经验性治疗应包括至少四个第一线药物，优选异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和链霉素或乙胺丁醇;氟喹诺酮类药物的作用仍有待确定。皮质类固醇激素辅助治疗已被证明可以改善死亡率TBM。在与TBM HIV阳性患者，治疗的重要考虑因素包括药物相互作用，免疫重建炎性综合症，辅助类固醇的好处不清楚的发展，耐药结核病的比率较高。 Testing the efficacy of second-line and new anti-TB drugs in animal models of experimental TBM is needed to help determine the optimal regimen for drug-resistant TB.

1.介绍

结核性脑膜炎(TBM)是由结核分枝杆菌（玉米菌菌），并且是中枢神经系统（CNS）结核（TB）的最常见形式。TBM与神经后遗症和死亡的高频率相关联如果不及时处理[1- - - - - -5]．结核性脑膜炎在发达国家很少见，美国每年发生约100至150例，不到每年估计的4100例细菌性脑膜炎病例的3% [6,7]．该疾病发生在初级感染或播种疾病的杆状病症期间，诸如“丰富病灶”种植的子依赖性或蛋白质结节，破裂进入蛛网膜下腔空间[8]．TBM风险增加的个体包括原发性结核病的幼儿和因衰老、营养不良或疾病(如艾滋病毒和癌症)导致免疫缺陷的患者[9,10]．抗肿瘤坏死因子- α (TNFα)中和抗体也与增加肺外结核病(包括TBM)的风险有关[11]．大多数患者没有已知的结核病史，但约半数患者有脑膜外疾病(如肺部)的证据[3.,4]．结核菌素皮肤试验在TBM患者中只有50%呈阳性。在结核病流行率低的地区，结核性结核病最常见于复发结核。

2.目的和方法

本概述的目的是描述TBM的证据为基础的诊断和治疗方法。本文是为寻求这一主题的实践总结临床医生写的。虽然本文的重点是TBM的这些方面，TBM以及TBM治疗的过去和现在的动物模型的临床表现的简要概述将被讨论。

在PubMed上以“结核性脑膜炎”、“结核性脑脊液”、“结核神经系统”为关键词，系统识别该领域的文献，并梳理相关文献的参考文献。最近一些描述这一领域新发现的文章受到了特别注意。

3.临床表现

TBM是典型的亚急性疾病。在一个开创性的综述，症状来诊断存在的10天（范围，一天至九个月）的中值之前[4]。低热、不适、头痛、头晕、呕吐和/或个性改变的前驱期可能持续数周，之后患者可能会出现更严重的头痛、精神状态改变、中风、脑积水和颅神经病变。癫痫在成人中是TBM的罕见表现，出现癫痫时应OMPT临床医生考虑替代诊断，如细菌性或病毒性脑膜炎或脑结核瘤；相反，癫痫发作常见于TBM的儿童，发生率高达50%的儿科病例。12]．TBM的临床特点是基底脑膜纤维化和血管炎症的结果[13]．细菌性脑膜炎的典型特征，如颈部僵硬和发热，可能不会出现。如果任由病情不经治疗继续发展，几乎总是会出现昏迷和死亡。在TBM幸存者中，可能会出现神经后遗症，包括儿童智力迟钝、感音神经性听力损失、脑积水、颅神经麻痹、中风相关的侧化神经功能缺陷、癫痫和昏迷[14]．

4.诊断

TBM的诊断是很困难的，并且可以仅基于临床和初步脑脊液（CSF），而不明确微生物确认结果。如的症状（>6天），中度CSF pleiocytosis更长的持续时间，和焦缺陷的存在某些临床特征增加TBM的概率[15,16]．TBM脑脊液的特征性表现包括:（一世）淋巴细胞为主pleiocytosis。总白细胞计数通常是100个500个细胞之间/μ在疾病的早期，计数较低，中性粒细胞占优势，(2)蛋白质水平升高，通常在100到500之间 毫克/分升，(3)低血糖，通常低于45mg /dL或脑脊液:血浆比值<0.5。

CSF样本应当抗酸涂片被发送与单个样品具有灵敏度低，为20％的量级上-40％[在重要的警告17]．微生物学诊断经常需要几次每日大容量(10-15毫升)腰椎穿刺;当进行四次脊髓穿刺时，敏感度增加到>85% [18]．早期研究表明，抗酸污渍能够检测高达80％[18尽管结果在很大程度上取决于脑脊液的量，样品送到实验室和分析的及时性，以及实验室人员的技术专长。虽然培养耗时数周，且敏感性低(~ 40-80%)，但应进行药敏测定。耐药菌株具有重要的预后和治疗意义;事实上，TBM由于异烟肼(INH-)耐药玉米菌菌菌株的死亡率增加了两倍[19]．

对于给定的TBM抗酸涂片和培养的固有延迟的相对低的灵敏度，较新的诊断方法已经新近开发[17]．虽然已经开发出ELISA方法来检测针对脑脊液中具有不同敏感性的特定分枝杆菌抗原的抗体，但其有限的可用性使其无法在资源贫乏国家作为即时检测手段[17,20.]．最近6-24个月儿童的研究表明，CSF腺苷脱氨酶水平≥10u / l具有> 90％的灵敏度和诊断TBM的特异性[21]．然而，其他研究表明，在某些人群中，腺甘酸脱氨酶对TBM的特异性较差，特别是在并发感染或脑淋巴瘤的艾滋病毒感染成人中[22]．

大CSF体积核酸扩增（NAA）的显微镜/文化的比较表明，这些方法为TBM的诊断灵敏度是类似于[23]．一项荟萃分析确定，利用聚合酶链反应(PCR)诊断TBM的商业NAA检测的总体敏感性为56%，特异性为98% [24]．令人惊讶的低敏感性可能是由于大多数基于pcr的研究使用单一靶标进行扩增，这可能导致假阴性结果，因为在一些结核分离株中缺乏目标基因[25].较新的PCR检测同时扩增多个目标基因，并已被证明在85%-95%范围内具有更高的敏感性[26]．目前，大多数专家得出结论，商业NAA测试可以确认TBM，但不能排除它[27]．因此，值得强调的是，脑脊液抗酸杆菌检查阴性或玉米菌菌DNA并不能排除TBM的诊断，如果临床怀疑高，也不能排除经验性治疗的需要。开始治疗后，脑脊液涂片和培养的敏感性迅速下降，而在开始治疗一个月后，脑脊液中可检测到分枝杆菌DNA [28]．

神经影像学有助于TBM的诊断。TBM的典型神经影像学特征是基底脑膜强化和脑积水[17]．也可以看到由于脑梗塞，脑水肿和结节性增强病变的降频性。磁共振成像（MRI）是用于可视化与TBM相关的异常的选择的成像试验，因为它优于计算脑干和脊柱的计算断层扫描（CT）。T2加权MRI成像已显示在展示脑干病理学方面特别擅长;扩散加权成像（DWI）最佳地检测由于TBM引起的急性脑梗死[29]然而，CT足以紧急评估TBM相关脑积水，以便进行可能的外科干预。

5.治疗

5.1。抗菌治疗

及时治疗显着提高TBM的结果。因此，当临床特征和CSF发现甚至微生物确认之前均提示TBM的经验性治疗是必要的。为推定药物敏感TBM推荐的治疗方案包括两个月每天INH的，利福平（RIF），吡嗪酰胺（PZA），并且或者链霉素（SM），乙胺丁醇或（EMB），其次是7-10个月异烟肼和RIF（表1) ［17,30.- - - - - -34]．INH被认为是一线药物中最关键的药物，因为它具有良好的脑脊液渗透性和高杀菌活性2) ［35- - - - - -39]．虽然RIF穿透脑脊液的自由度较低，但耐RIF菌株导致TBM的高死亡率证实了它的重要性[40]．PZA具有优异的渗透进入CSF和是一个关键的药物在减少总处理时间为药物敏感性TB [41]因此，如果PZA不能耐受，TBM的疗程应延长至18个月。虽然SM或EMB传统上被用作TBM的第四种抗结核药物，但在没有炎症的情况下，两者都不能很好地穿透脑脊液，长期使用都会产生显著毒性[41]．需要强调的是抗菌剂不仅选择，而且使用剂量和疗程是TBM经验和主要基于肺结核的治疗。

鉴于新一代氟喹诺酮类药物(FQN)，如左氧氟沙星和莫西沙星，对大多数菌株都有较强的活性玉米菌菌FQN具有良好的脑脊液穿透性和安全性，因此作为TBM一线治疗的一部分，FQN似乎具有巨大的潜力。在一项针对TBM治疗的随机对照研究中，在标准方案中添加FQN可通过各种临床参数衡量提高抗结核性能。尽管在死亡率方面没有显著差异，但这项研究可能没有足够的动力来证明这种影响[38]．需要注意的是血清FQN浓度并发RIF用量下调是非常重要的;此外，最佳的下面积的曲线，以最低抑制浓度比率为FQN作为抗结核剂还没有被很好的描述。另一个随机对照研究目前正在进行的标准相比，治疗用高剂量RIF和左氧氟沙星，以评估治疗的TBM [42];如果他们有积极的结果，建议的标准治疗可能会在不久的将来发生变化。

迄今为止，还没有发表关于多药耐药(MDR) TBM治疗的对照试验，MDR定义为至少对INH和RIF耐药。此外，关于许多二线和较新的抗结核药物的脑脊液外显率的研究很少发表。耐多药结核患者的临床医生只能根据肺耐多药结核治疗指南进行推断。世界卫生组织建议肺耐多药结核病至少使用四种药物玉米菌菌strain has known or suspected susceptibility including use of any first-line oral agents to which the strain remains susceptible, an injectable agent (i.e., an aminoglycoside or capreomycin), an FQN, and then adding other second-line agents as needed for a total of at least four drugs [34]．一、二线抗结核药物脑脊液穿透情况见表2［35,43- - - - - -49]．

在新的抗结核药物中，bedaquiline (TMC207，一种二芳基喹啉)和delamanid (OPC-67683，一种硝基二氢咪唑恶唑)似乎最有希望，因为它们都处于III期临床试验[50]．另外三种新型药物sudoterb (LL3858，一种吡啶衍生物)、PA-824(一种硝基咪唑恶嗪)和SQ109 (EMB的类似物)目前正在进行II期临床试验[50,51]．它们穿透脑脊液的能力还有待充分研究2).

5.2。辅助皮质类固醇治疗

许多TBM的神经后遗症被认为是由于过度的宿主炎症反应，导致组织损伤和脑水肿[52]．自20世纪中叶，全身应用激素已被用作辅助治疗TBM的概念，即炎症反应的衰减，可以减少发病率和死亡率的基础上，在合理的假设，因为大脑被限制在一个固定的空间。事实上，化脓性细菌性脑膜炎的辅助皮质类固醇治疗的患者中某些基团[已显示出功效53,54]虽然这是有争议[55,56]．在试图确定引起炎症反应的细胞类型时，Rock等人[2)发现,玉米菌菌与基质脑细胞(星形胶质细胞)相比，更有可能感染脑组织巨噬细胞(小胶质细胞)，其促炎细胞因子和趋化因子的产生显著增加。在这个体外研究发现，tb感染的小胶质细胞与地塞米松共孵育显著抑制炎症介质的产生[2]．虽然长期以来一直担心皮质类固醇可能降低抗结核病药物的CSF渗透[13，一项小型研究表明，皮质类固醇对一线抗结核药物脑脊液外显率无影响[46]．七次随机对照试验的循证医学荟萃分析总共包括1140与会者得出的结论是，在HIV阴性的儿童和成人皮质激素改善的结果与TBM（RR 0.78）57]．这些结果受到了越南545名成年TBM患者的研究的强烈影响，该研究显示，在9个月的随访中，地塞米松治疗与显著降低死亡率相关[58]．越南研究中生存获益的一种可能解释是，皮质类固醇的抗炎作用减少了严重不良事件的数量(9.5%对16%)，特别是肝炎，防止了一线抗结核药物治疗的中断[58]．

由于没有对照试验比较，皮质类固醇治疗方案，治疗方法的选择应基于这些发现可有效发表的试验。One recommended regimen for children is dexamethasone 12 mg/day IM (8 mg/day for children weighing ≤25 kg) for three weeks, followed by gradual taper over the next three weeks [59]．在越南的一项大型研究中，轻度疾病患者接受静脉注射地塞米松0.3 mg/kg/天× 1周，0.2 mg/kg/天× 1周，然后4周逐渐减少口服治疗[58]．对于TBM较严重的患者，静脉给予地塞米松4周(1周分别为0.4 mg/kg/d、0.3 mg/kg/d、0.2 mg/kg/d、0.1 mg/kg/d)，随后4周口服地塞米松减量治疗[58]．

同时中和TNFα使个体易患结核病，包括TBM [11),肿瘤坏死因子α也被认为在TBM的发病机制中起重要作用[60- - - - - -63，与上述中枢神经系统炎症反应的有害影响一致。的确，Tsenova等人证明了沙利度胺的加入，一种TNF的有效抑制剂α，对抗生素优于抗生素，仅在其TBM模型中保护兔免于死亡（死亡率降低50％）[62]．此外，还有被标记在TNF减少α在接受沙利度胺的家兔脑脊液和血液中的水平，以及白细胞增多和脑病理学的降低[62]．

5.3。TBM中的流体管理

在TBM患者中，可能存在抗利尿激素(ADH)表达的非渗透性刺激，导致ADH (SIADH)释放不当综合征。虽然抗ADH本身可能不会加重脑水肿，但严重的低渗低钠血症的急性发展可能会加重脑水肿，因为水从血管腔内转移到大脑的血管外(细胞内和细胞外)空间。虽然限制饮水是SIADH治疗的主要方法，但应避免低血容量，因为低血容量可能会降低脑灌注，并刺激ADH的进一步释放。在对这一问题的全面回顾中，注意到限制液体以防止TBM的脑水肿是不合理的[64].相反，建议以正血容量状态为目标，以维持脑灌注，并防止低血容量引起的ADH释放。如果有症状，急性低钠血症对抗结核治疗和适当的液体限制（同时保持正血容量）无效，则使用V2（ADH）应考虑使用受体拮抗剂，尽管据我们所知，尚未在TBM中对此进行研究。但是，必须注意防止因诱发渗透性脱髓鞘综合征的风险而过快纠正慢性低钠血症。

5.4.TBM脑积水的外科治疗

脑积水是TBM的常见并发症;在几个已发表的系列研究中，>患者的患病率为75% [65,66.]．脑室腹腔分流术和内窥镜下第三脑室造口术已经被证实可以缓解TBM中升高的颅内压(ICP)，从而改善神经预后[67.,68.]．儿童患脑积水和ICP升高的风险特别高。在一项对南非217名TBM患儿的研究中，30%的患儿因非交通性脑积水或交通性脑积水的利尿剂药物治疗失败而需要脑室-腹腔分流[69.]．历史上，手术治疗只建议使用2级或3个TBM脑积水（正常或轻度改变感觉中枢;易arousable）因死亡率增加和贫困的手术结果的风险患者的4级疾病（深昏迷）。然而，95例进行回顾性分析4级，相关的脑积水谁接受分流安置显示了良好的结果在33％-45％的患者，提示可能存在，即使在先进的TBM脑积水手术干预作用[70]．在本研究中，分流管放置后神经功能不良与年龄< 3岁和症状持续时间> 3天有关。

5.5。同时艾滋病毒感染患者TBM治疗问题

结核病是HIV感染者最常见的机会性感染，而HIV感染是包括脑膜炎在内的肺外结核病的独立危险因素[71.]．由于这些原因，TBM的诊断应自动触发艾滋病毒感染的测试。通常，艾滋病毒感染的个体中TBM的诊断和治疗原则上是类似的非艾滋病毒感染的受试者，尽管存在一些值得注意的警告，包括免疫重建炎症综合征（鸢尾）的潜在发育，药物相互作用和毒性伴随的抗TB和抗逆转录病毒（ARV）治疗，辅助皮质类固醇的可疑疗效，艾滋病毒阳性群中耐药TB的耐药性较高。

抗逆转录病毒疗法治疗HIV可导致IRIS，导致TBM临床加重。事实上，在艾滋病毒高度流行的环境中，中枢神经系统结核病合并IRIS已被证明是新开始抗逆转录病毒治疗的患者神经系统恶化的最常见原因[72.]．危险因素的IRIS包括高负荷病原体（例如，粟粒性结核），非常低的CD4 T细胞计数（<50个细胞/μL)何时开始抗逆转录病毒治疗[73.]，同时开始抗逆转录病毒治疗和抗结核治疗[74.]．

并发ARV和抗TB治疗带有药物相互作用和毒性的风险。然而，延迟与HIV和TB一起携带的患者的ARV治疗与较高的死亡率有关[75.]．然而，由于与ARV启动IRIS的可能性，多数指南不建议抗病毒治疗的同时发起和抗结核药物。患者最近的随机对照试验比较死亡率TBM和艾滋病诊断的时间开始于眼前的ARV与开始抗逆转录病毒的患者确诊后两个月发现眼前的手臂显著较严重的不良事件[74.]死亡率没有显著差异，但在9个月的随访中，即时ARV组的全因死亡率有增加的趋势。世界卫生组织建议首先开始抗结核治疗，然后在八周内进行抗逆转录病毒治疗[34]．疾病控制和预防中心建议CD4计数<100细胞/的患者μL，在抗结核治疗两周后开始抗逆转录病毒治疗[76.]．

辅助激素治疗TBM的患者合并感染HIV的好处尚未得到证实[71.]．在对越南成年TBM患者的大型研究中，在98名合并感染艾滋病毒的亚组患者中，没有发现地塞米松对死亡率的好处[58]．因此，目前，辅助皮质类固醇治疗对hiv感染者的益处仍不确定[57尽管从理论上讲，皮质类固醇在减少结核病相关IRIS方面的好处已经促使一些专家为这一人群开了此类处方。

还有证据表明，TB中，W-北京基因型的特别强毒株，与HIV感染和高水平的耐受性在TBM [相关联77.]多项研究表明，耐多药结核病更常见于同时患有结核病的HIV感染患者[78.- - - - - -80，通常会导致治疗失败和很高的死亡率。在艾滋病毒高流行环境和所有艾滋病毒感染者中，应每日进行抗结核治疗，作为直接观察治疗，以减少复发和治疗失败[34,81.]．这是需要注意的重要的HIV合并感染独自一人，即使没有结核病耐药性，在TBM赋于更糟糕的结果。HIV合并感染被证实与3.5倍的死亡率高于美国TBM患者的回顾性队列研究，从1993-2005关联[19]．

6.预后

TBM的预后很大程度上取决于表现时的神经系统状态和治疗开始的时间。虽然结核性脑膜炎的病程通常不像化脓性细菌引起的脑膜炎那样迅速或暴发性，但一旦怀疑诊断，应立即开始经验性治疗，因为治疗延误会使结果恶化。各种病例系列显示，发达国家的死亡率为7%-65%，欠发达地区高达69% [3.- - - - - -5]．在有合并症、入院时严重神经系统受累、疾病进展迅速、年龄较大或非常年轻的患者中，死亡风险最高。高达50%的幸存者会出现神经系统后遗症[5]．

7.动物模型需要促进我们的理解和TBM的治疗

动物模型中测试针对TB [新药和疫苗的疗效至关重要82.]．TBM的动物模型中所面临的挑战是在人类是TBM被认为是通过呼吸道通常发生的一定时间内的主要感染后，这将是困难的实验动物模拟的条件。事实上，TBM的所有动物模型采取直接接种玉米菌菌进入中枢神经系统。TBM的兔子模型，其中分枝杆菌直接接种到大池，可能是最完善的动物模型的TBM [8,62]．如沙利度胺在TBM的上下文中的治疗研究探讨的抗生素，疫苗，和辅助剂功效进行了研究，该兔模型[62,83.,84.]．虽然结核病的小鼠模型比兔子更容易处理，由于更大的各种可用鼠标试剂和开展研究成本较低，小鼠的实验TBM免疫和临床反应不模仿，以及兔人TBM [85.]．

尽管卡介苗接种是次优在防止肺结核[86.,87.]，被认为对预防儿童期TBM相对有效[88.]．Tsenova等人在兔TBM模型中发现，BCG对实验室菌株具有保护作用玉米菌菌分枝杆菌H37Rv，它提供显著少防止高毒性临床菌株（W-北京HN878），特别是对CNS疾病[84.]．在与W-北京HN878挑战BCG接种的小鼠，有显著更大的淋巴细胞和巨噬细胞，具有更大的细菌负担和糟糕的CNS病变得分[一致蛛网膜下腔浸润84.]．从这项研究的一个重要教训是，在寻求更有效的结核病疫苗，它测试疫苗与相关临床株攻击的动物是非常重要的玉米菌菌．

8.结论

脑膜炎是最致命的结核病形式，尤其是在同时感染艾滋病毒的人群中。早期诊断和治疗可显著降低与该疾病相关的高死亡率。一般来说，治疗应至少持续九个月，并应包括至少四种治疗剂，其中包括：玉米菌菌菌株已知或疑似敏感性。应考虑辅助皮质类固醇治疗，特别是在没有同时艾滋病毒感染的人身上。为了引导治疗，它是最佳的基于TB电阻模式的基础处理，尤其是在耐受抗药性TB的高风险的艾滋病毒激活的人中。需要更多的研究来评估较新的TB药剂的CSF渗透，以促进药物易受和耐药性TBM的更好治疗方案的发展。此外，随机对照试验为了优化MDR-TBM治疗的治疗对于寻找可用药物的最佳组合和标准化治疗非常重要。

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