使用或不使用二甲双胍在脑缺血:回顾应用二甲双胍的中风啮齿动物

文摘

缺血性中风是死亡和残疾的主要原因。寻找预防和治疗中风的潜在的治疗策略是必要的,考虑到增加的整体寿命。流行病学报告显示,二甲双胍是一种口服抗糖尿病的药物,可以降低糖尿病患者缺血性事件的发病率糖尿病。其作用机制尚未阐明,但二甲双胍多效性的影响涉及行为除了血糖控制。AMPK活化被描述为一个药理机制,解释二甲双胍的行动,导致神经保护效应。大多数实验在脑缺血模型中,通过啮齿动物的大脑中动脉阻塞(MCAO),得到了积极的结果支持二甲双胍的神经保护作用和涉及一些细胞通路,如氧化应激、内皮一氧化氮合酶激活,激活血管和神经发生,autophagia和细胞凋亡。我们将回顾二甲双胍的药理性质及其可能的机制,导致脑缺血神经保护。

1。介绍

二甲双胍是一种抗糖尿病药的dimethyl-biguanide家庭。它在1920年合成。它源于欧洲Galega officinalis植物,用于不同的病态大约400年了。这种植物富含胍化合物在动物身上产生低血糖症的效果。在20世纪早期,动物研究表明,胍产生低血糖症的效果,但是人类的使用避免了因其毒性作用[1]。

胰岛素的发现及其后续的提取和纯化牛胰腺减少口服抗糖尿病的药物,直到20世纪中叶的兴趣。Jean Sterne法国医生是第一个描述二甲双胍的降糖效果在糖尿病患者使用后(2- - - - - -4]。二甲双胍与乳酸酸中毒有关,因为它属于同一家族苯乙双胍,阻止了FDA批准的二甲双胍作为口服降血糖药直到1995年(5]。目前,二甲双胍是一种最世界上生产口服抗糖尿病的药物,被认为是管理2型糖尿病的一线治疗方案糖尿病。最近,额外的治疗行动中描述的其他疾病,如多囊卵巢综合征、肥胖和肝脂肪变性,和潜在的使用在乳腺癌[4,6,7]。

糖尿病患者的前瞻性随访表明(英国前瞻性研究)表明减少因各种原因而死亡的风险,包括心脏病和糖尿病引起的死亡,与二甲双胍治疗的患者相比,死亡患者使用其他降糖药物治疗。减少中风的风险有关的报道,但减少无统计学意义(8]。这些观察是一致的与其他报告描述相似的结果。Scarpello描述积极作用,2003年,其中,血糖控制的独立,心血管疾病和糖尿病的死亡率降低的病人服用二甲双胍(9]。Roussel和Travert 19691糖尿病患者随访一年。这些作者观察到的低死亡率在一群病人服用二甲双胍10]。

程等人进行了一项前瞻性研究在泰国4年基于其电子医疗记录。他们随访14856例,估计减少近50%的中风发作(调整风险比0.46,95%置信区间CI: 0.424 - -0.518,)与二甲双胍治疗糖尿病患者与没有使用二甲双胍的患者(11]。二甲双胍的糖尿病患者中风的临床效益预防被描述在一个由米玛回顾性分析等人报告减少神经系统症状的严重程度(12]。

对立的结果也出现在其他神经系统疾病。在病例对照研究中,患者仅在二甲双胍治疗组与其他口服抗糖尿病的药物表现出老年痴呆症的风险增加(调整或1.71,95%置信区间CI: 1.12 - -2.60与其他口服制剂如磺脲调整或1.01,95%置信区间CI: 0.72 - -1.42) (13]。

这些流行病学观察增加二甲双胍的兴趣阐明行动的机制来解释这些正面的影响。在神经科学中,搜索一个神经紧张了几种有前景的细胞模型,虽然在其适用性在人类不成功,部分原因是千里分离这些生物与人类大脑的实验。二甲双胍是一种与神经保护潜在的这些分子,研究了在不同的实验模型,如神经文化和啮齿动物的脑缺血模型。这些允许观察神经元细胞的影响,胶质,内皮细胞水平以及细胞凋亡等细胞通路,神经发生,血管增生和炎症。本文着重于二甲双胍在啮齿动物脑缺血的作用和分子目标识别作为流程的一部分解释流行病学现象进行了讨论。

2。二甲双胍的药理方面

二甲双胍是一种小型、两性、亲水分子脂溶性较低,12.4 pKa,这有利于肠道的酸(质子化了的)状态。二甲双胍需要一个有机阳离子转运体(10月_1、2)进入肝细胞14]。在人类中,肠道吸收收益率最终生物利用度约为50%。逆吸收和剂量之间的关系已经被观察到,这表明一个饱和的过程(15]。二甲双胍不是肾脏代谢,排泄没有变化和半衰期的4 - 5小时。与其他双胍类药物相比,如苯乙双胍、二甲双胍是少的,不会产生它的药理作用在人类身上,直到它达到2700毫克/天。这种低效力可以解释其优越的安全性与其他双胍类药物相比,特别是与乳酸酸中毒的关系(16]。10月阳离子转运体₂是肾脏内皮细胞中表达,参与了二甲双胍消除。这个运输机也被发现在神经元17),包括通过二甲双胍体循环的神经元内部。在大鼠毒性观察剂量二甲双胍大于900毫克/公斤/天由填喂法(18]。

二甲双胍必须穿过血脑屏障(BBB)产生神经保护行动。对于这个问题,观察不患糖尿病的肥胖患者,用二甲双胍治疗显示出减少食物摄入量(14,19]。Lv等人认为,这些影响可能是由orexigenic和/或厌食的肽表达或抑制。因此,作者评价二甲双胍浓度在脑脊液(CSF)和肥胖糖尿病雄性老鼠的下丘脑区域和观察到的浓度约为百分之四(4%),CSF与血浆浓度(20.]。Łabuzek等人也证明了存在二甲双胍Wistar鼠的大脑处理急性和慢性剂量150毫克/公斤二甲双胍在模型中添加低剂量的全身炎症诱导的脂多糖(LPS) 2μ克/公斤/天。与二甲双胍治疗组(急性和慢性)有限合伙人不显示二甲双胍的浓度最高的松果体纹状体和小脑和低浓度。LPS-treated组,观察二甲双胍浓度更高在下丘脑和纹状体,这表明轻度炎症条件,已被描述为糖尿病和动脉粥样硬化疾病,促进二甲双胍传输到大脑(15]。

3所示。二甲双胍作用机理

尽管二甲双胍已经批准在欧洲自1957年以来治疗2型糖尿病糖尿病,和几个细胞通路的研究显示二甲双胍的存在的变化,准确的二甲双胍作用机制是未知的(表2)。其降糖作用是由于减少了糖质新生,增加胰岛素受体敏感性,特别是在肌肉细胞,减少葡萄糖吸收在小肠4,20.]。

3.1。对AMPK的影响

周et al。(2001)确定活化蛋白激酶(AMPK)是一种细胞二甲双胍的目标需要通过观察,AMPK活化是二甲双胍抑制作用对肝细胞内源性葡萄糖生产和减少脂肪生成的基因SREBP-1的表情。周等人发现,AMPK活化可以解释二甲双胍的多效性的影响21]。AMPK是一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,三个领域:α,β,γ。的α亚基包含催化部位;描述了两个亚型:α₁和α₂。的γ亚基由监管部门,防止永久的苏氨酸磷酸化(Thr172)α亚基(22]。AMPK监控能源保护细胞功能通过传感AMP / ATP和ADP / ATP水平的变化。AMPK AMP激活胞质浓度增加,已被证明在营养不足,剧烈运动和缺血。AMPK活化期间观察到的生理变化导致异化的状态和抑制需要ATP高消费的细胞过程,如蛋白质、葡萄糖和脂类生物合成(23]。AMPK活化的AMP / ATP胞内的变化速率和上游的AMPK激活LKB1导致减少gluconeogenic基因转录。

3.2。对复杂的影响线粒体呼吸链的我

Foretz等人表明,二甲双胍的降糖作用是维护在AMPK和LKB1基因敲除小鼠,这表明,二甲双胍能产生这样的效果通过间接机制(24]。以前,El-Mir等人观察到线粒体的耗氧量减少双胍的存在,这表明这种细胞器,线粒体呼吸链的特别是复杂的我,是二甲双胍的药理作用(25]。干扰电子流和减少内源性葡萄糖生产表明metformin-dependent细胞能量损耗导致的肝醣类(ATP水平不足19]。Viollet等人提出,抑制线粒体ATP产量增长AMP的顺向激活AMPK水平。这AMPK活化减少糖质新生因为能源基质代谢过程不可用(14]。在神经层面,缺乏酶在糖酵解途径减少神经元储存营养物质的能力。强烈和广义AMPK活化期间观察到的脑缺血(同侧和对侧的两个地区23]。

乳酸的增加和甘油等离子体水平一直在观察动物用二甲双胍治疗,但不能归因于增加降低了丙酮酸代谢酶的活动,如丙酮酸羧化酶、柠檬酸合成酶、丙氨酸转氨酶。血浆乳酸的增加可能表明胞质氧化还原状态的影响乳酸/丙酮酸速率。Madiraju等人表明,急性和慢性二甲双胍行动减少内源性葡萄糖生产通过提高胞质氧化还原状态,减少线粒体氧化还原状态通过非竞争性抑制线粒体甘油磷酸盐脱氢酶(26]。因此,甘油磷酸盐之间的平衡/二羟丙酮磷酸,NADH / NAD⁺和乳酸/丙酮酸在细胞质的影响,减少糖质新生和释放过量的乳酸,甘油等离子(图1)[27]。

3.3。其他可能的二甲双胍的目标

二甲双胍与金属自上个世纪以来一直描述后其合成和之前描述的降糖效果(28]。最近,一个可能的作用机制与铜离子绑定被描述。铜是必不可少的有氧生活给它的存在作为线粒体酶的催化代数余子式负责ATP合成(29日,30.]。可用的晶体和金属离子的光谱,有证据显示绑定二甲双胍与缺乏信息关联或其监管行为在特定的蛋白质(19]。然而,它是不确定二甲双胍在线粒体的影响复杂我有关它的亲和力对铜原子,使近年或代数余子式的呼吸链的一部分。的关系,假珠宝饰物et al .(2012)发表了一份研究二甲双胍的属性相对于金属绑定,特别是线粒体铜、和二甲双胍的影响相对于AMPK活化依赖存在的金属。作者认为二甲双胍的细胞效应取决于其流变性质(28]。

4所示。研究二甲双胍在啮齿类动物模型的神经保护作用

脑缺血模型的啮齿动物的大脑中动脉(MCAO)最初提出的小泉30年前(后来的变化指出一些隆et al。),由介绍的单丝(4 - 0或5 poly-L-lysine或硅橡胶封面顶端)通过提升内部颈动脉大脑中动脉的起源和产生局部脑缺血(31日- - - - - -33]。这个模型被用来研究不同的细胞通路使用二甲双胍如下所述。

4.1。AMPK行动

神经元对能量敏感赤字;因此,高水平的AMPK表达在中枢神经系统在缺血性事件就不足为奇了。然而,AMPK在神经元的作用和其对脑缺血的保护或有害的影响仍有争议(34]。Harada等人观察腹腔内的神经保护效应管理二甲双胍(250毫克/公斤)通过外围的AMPK激活,抑制葡萄糖耐受不良后的24小时后,报告更少的变更后的记忆测试三天的小鼠局灶性脑缺血(35]。在这项研究中,原田等人也脑室注射二甲双胍和观察到的改变神经系统的神经元损伤的增加,这表明中央与周边激活AMPK或许可以解释缺血后神经保护和有害的二甲双胍效果之间的差异。

Kuramoto等人还描述了在脑缺血神经保护影响AMPK活化啮齿动物模型。这些研究人员观察到增强metabotropic受体的激活及其抑制措施,通过耦合到突触后受体G蛋白(/)与神经细胞超极化,减少二次会在脑缺血(36)(图1)。麦卡洛等人描述相反的结果在2005年在观察神经保护效应使用抑制剂AMPK称为复合AMPK C和基因敲除小鼠α1,AMPKα2 (37]。在这项研究中,麦卡洛等人首先报告激活AMPK的影响与神经元一氧化氮合酶(nNOS)在脑缺血小鼠模型(见下文)。在缺血性事件,AMPK活化神经元产生有害的影响,可能继发于其降低糖酵解能力(19]。因此,长期生产ATP分子通过无氧糖酵解星形胶质细胞可导致乳酸酸中毒和抑制神经元作为能源使用衬底。李等人更具体的描述每个同种型的活动,AMPKα1,AMPKα2、证明的抑制或急性失活α2同种型负责脑缺血小鼠模型的神经保护作用[38]。

之后,李et al。(2010)二甲双胍的神经行为测试使用的脑缺血小鼠模型90分钟(缺血/再灌注)和报道AMPK活化急性慢性差别二甲双胍治疗和对这些二甲双胍治疗。作者还报道增加在团体接受急性梗塞大小剂量二甲双胍(24和72小时前中风)和减少梗死面积与治疗缺血(前3周39]。没有观察到的差异与急性脑梗死体积AMPK二甲双胍治疗α₂基因敲除小鼠和对照组。从急性缺血性梗塞大小事件的增加并没有观察到神经元一氧化氮合酶(nNOS)基因敲除小鼠。这种效应使作者假设神经保护效应是由一氧化氮(见下文)。然而,二甲双胍治疗缺血前三周减少AMPK活化和梗塞大小(39]。基于这些结果和假设较少的AMPK激活可能产生神经保护作用,麦卡洛和缺血性预处理Benashski调查明确MCAO前3分钟缺血72小时,显示小鼠的神经保护效应二级AMPK抑制和HSP70表达增加(40]。

4.2。一氧化氮生产和氧化应激

局灶性缺血后,造成损伤和细胞死亡的事件涉及三磷酸腺苷(ATP)浓度的快速下降,氧化应激,与轴突膜电位去极化的变化,和大规模的入口的钠,氯离子,钙离子和钾离子的交换41]。细胞内钙离子浓度的增加促进一氧化氮的生产,通过激活本构合成酶(内皮细胞和神经元),导致初始损伤。的生成活性氧(ROS)在再灌注的生产变得更糟合成酶参与这些过程(42]。脑缺血诱导一氧化氮浓度的变化在大脑基底值20倍,大脑中动脉闭塞后的30分钟(43]。缺血期间,没有降低氧浓度减少的可用性,所以本构内皮亚型,以挪士nNOS,合成低水平的(44]。然而,mRNA水平编码nNOS增加神经元的核心和半影区脑缺血后45,46]。在缺血后的第一个小时,没有高水平的观察,主要由overactivation nNOS(再灌注期间47]。的诱导同种型一氧化氮合酶(间接宾语)nondependent钙浓度不是表达神经细胞,但其活动增加主要在胶质细胞缺血12小时后,和维持高浓度的大脑中,尤其是缺血性地区(至少8天42,48]。一氧化氮的变换成超氧化物再灌注期间可能造成额外的损伤神经组织,因此抑制诱导一氧化氮(间接宾语)有神经保护作用可能通过减少nitrative压力(44,49]。

因此,没有在缺血性事件的作用可能是双重由于其神经或神经毒性效应(42,43,45,48,50]。不,形成在低浓度以挪士,有局部血管扩张性效果好的结果在实验中控制缺血后诱导细胞损伤(51]。这些通过属性也被描述为nNOS当放在主动脉内皮细胞(52]。在内皮细胞,细胞暴露于二甲双胍和关系的AMPK激活次要以挪士磷酸化被描述在肌肉细胞(心脏缺血模型,53]。虽然这个结果不能外推到脑组织,供应精氨酸(没有前兆)和特定抑制剂的nNOS伊诺小鼠脑缺血模型中产生减少梗塞的大小。以挪士而言,基因敲除小鼠以挪士显示广泛梗塞区域(50]。再灌注期间,没有初浓度增加由于nNOS和伊诺损害神经元的激活在半影区(42,47,54]。没有产生的影响以挪士的早期激活可以通过促进神经保护在第一次2小时侧枝循环,抑制血小板聚集,降低白细胞粘附和凋亡的影响(45,48]。因此,早期以挪士激活可能是一个治疗目标生物的机会,其神经保护作用。最初的方法与内皮细胞的研究显示,在这个级别,二甲双胍授予以挪士和生物活性的激活无二次激活AMPK在细胞培养的小鼠主动脉内皮细胞(55]。在神经元层面,在卒中后的老鼠,它已经注意到激活AMPK取决于生产的nNOS [39]。正如我们前面所提到的,在老鼠受到缺血再灌注,观察二甲双胍的神经保护效应在慢性缺血前处理。这些影响中,并未观察到基因敲除老鼠nNOS [39]。这些发现表明,伊诺和激活的选择性抑制nNOS和以挪士可能有神经保护作用。

4.3。氧化应激

脑缺血后多余的生产,其有害影响NOS的激活和进气阀打开,以及持续的神经元死亡几个小时和天中风之后,表明具有抗氧化特性的生化分子可能有神经保护作用。因此,nitrative缺血/再灌注小鼠模型中描述的压力表明硝化的增加p58 AKT的调节亚基(蛋白激酶B),有利于激活凋亡p38 MAPK激酶/路线。通过应用二甲双胍、专题和卡瓦略观察大脑血管的功能恢复Goto-Kakizaki糖尿病大鼠局灶性脑缺血后减少硝基酪氨酸的内皮细胞微脉管系统和增加一种蛋白激酶磷酸化这额外的抗氧化作用[56]。专题和卡瓦略也评价二甲双胍的抗氧化作用在Goto-Kakizaki老鼠通过测量水平的蛋白质氧化使用过氧亚硝基,谷胱甘肽、维生素E、谷胱甘肽过氧化物酶,超氧化物歧化酶的酶。比较治疗组之后,他们报道通过对氧化应激的保护作用降低脂质过氧化水平标记以及谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽还原酶活性56]。

Moustaf和默罕默德观察到类似的结果报道专题使用缺血/再灌注纯种老鼠模型,双侧颈总动脉阻塞30分钟然后reperfusing 60分钟。老鼠用二甲双胍治疗管理通过填喂法管(500毫克/公斤/天)表现出更少的氧化压力较低的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶活动比虚假的经营集团(57]。这些结果表明,二甲双胍可能影响脑缺血引起的氧化应激和抗氧化特性的影响有助于控制ROS的副作用。

4.4。二甲双胍的血脑屏障和血管的行动

血脑屏障(BBB)由内皮细胞,血管周的细胞(周),和星形胶质细胞饲料末梢血液循环之间执行一个复杂的界面和脑实质保持体内平衡中枢神经系统通过离子交换的规定,神经递质,大分子,和营养58,59]。BBB在局灶性脑缺血的分解与脑水肿,有利于强音的出血性转化60]。鉴于BBB的不同功能和一些药物治疗行动在这个层次上,中国人等人观察二甲双胍行动相关的激活AMPK在BBB函数通过增加transendothelial电阻和减少钠渗透性体外内皮细胞从老鼠的大脑使用文化表明内皮细胞紧密连接的强度(61年]。法等人评价二甲双胍在BBB的行动在全球30分钟短暂脑缺血模型,通过伊文思蓝的溢出和反应性充血继发性缺血。他们观察到二甲双胍降低了BBB破裂及海马神经元兴奋性增加(62年]。二甲双胍的行动和AMPK活化的关系研究了血脑屏障。刘等人描述了二甲双胍的保护作用(200毫克/公斤腹腔内)通过改变血脑屏障MCAO后90分钟在老鼠通过减少其渗透性。

此外,这项研究的作者评估脑缺血其次是二甲双胍的抗炎作用,这是很重要的考虑缺氧引起的继发性炎症和坏死的神经元死亡影响大脑实质(或缺血性核心)。先前的研究表明,二甲双胍诱发细胞炎症的抗炎表型变化。符合这些数据,研究人员观察到减少促炎细胞因子(il - 1的表达β、il - 6和TNF -α)和中性粒细胞浸润随后通过抑制脑缺血(第三天)表达细胞间粘附分子(ICAM-1)次要的AMPK激活63年]。有趣的是,一成不变的occludin结构紧密连接地区一直观察二甲双胍后应用程序的zonula occludens在十二指肠内皮继发于肝脂肪变性由于高果糖饮食(64年]。

这些结果显示二甲双胍的神经保护作用的矛盾,因为在BBB, AMPK活化有利于紧密连接和间隙空间减少液体的流出;但在神经层面,在中风急性AMPK活化表明这些细胞的负面影响。不仅有可能暂时性因素,像慢性和急性治疗,而且不同的细胞通路的激活,例如,tyrosine-dependent磷酸化,biomodels的年龄,甚至糖尿病的存在,可以导致这些矛盾的结果。

在糖尿病大鼠大脑的血管新生血管与络脉的主设备号和增加血管弯曲度尤其是在大脑皮层已被观察到。然而,这种增加血管生成与血管壁的适当的成熟,因为数量的减少也观察内皮细胞和周围的周nonperfused船只的数量增加(65年]。普拉卡什等人评估血管化模式在两个半球使用糖尿病大鼠发生脑缺血90分钟。他们比较的影响二甲双胍的口服药物后24小时内缺血300毫克/公斤/天。他们报道减少赔偿的新血管形成模式在糖尿病大鼠缺血后暴露于二甲双胍与更好的功能性结果组血糖控制(66年]。减少的渗透改变二次缺血性事件,是否造成损害BBB或神经元死亡,会导致遥远的影响在某些情况下由于继发性水肿。控制水肿和BBB破坏可能解释使用二甲双胍后积极的结果在减少梗塞的大小和改善电机性能postischemia期间中风小鼠模型。

4.5。血管的行为

二甲双胍在血管的保护措施被Elgebaly评估等人在脑缺血糖尿病大鼠模型。这个模型被暴露在二甲胺四环素和二甲双胍4周,以确定其对血管重建的影响在这种情况下,基质金属蛋白酶的作用(MMP) 2和9在这些血管的变化,和出血性转换MCAO后缺血的风险。作者观察到血管重建的增加标记指示船曲折,内侧(MCA)担保物,吻合,MCA动脉直径的抵押品,和活动的MMP-9糖尿病大鼠。血管重建率显著降低了组织暴露于二甲双胍,也显示减少MMP-9酶活动有一定的联系,一个较小的梗死面积与控制,并通过防止vasoprotective影响后续出血性转换(67年]。这种“血管antiremodeling”效应可以解释ECV事件的显著减少与二甲双胍治疗糖尿病患者,如糖尿病患者随访研究程et al。11]。

4.6。脑缺血神经元凋亡二级

二甲双胍的最有趣的方面之一是它的抗增殖作用通过抑制mTOR复杂在某些癌症。但这种影响的机制可以解释其神经保护作用是矛盾的6,14]以来,神经保护,避免神经细胞死亡的凋亡抑制可能是有益的。El-Mir等人报道的神经保护效应从二甲双胍通过防止皮质神经元主要通过抑制细胞死亡毛孔打开和线粒体渗透性的神经元死亡诱导物(依托泊苷)25]。二甲双胍单独的神经行为(或结合百里香醌)也被描述为一个主要的文化皮质神经元接触乙醇(100毫米)。操作包括更少的神经元死亡,抑制受损细胞质钙稳态,抑制线粒体的改变梯度,bcl - 2(凋亡)表达,增加和减少伯灵顿(proapoptotic)表达式,这减少了细胞色素c的释放和压抑caspase-9 [68年]。Ashabi等人使用全球脑缺血大鼠模型(4大脑血管闭塞)和观察到预处理与二甲双胍在200毫克/公斤/天填喂法两周减毒细胞凋亡的神经元位于海马CA1通过测量对伯灵顿的影响/ bcl - 2, caspase-3, PARP的水平。此外,使用二甲双胍线粒体生物起源的某些蛋白质(PGC-1青睐α,扩散者激活受体γcoactivator-1α)。这些影响是消除复合C(选择性和可逆AMPK抑制剂)。二甲双胍剂量为100、200和400毫克/公斤/天口服;更好的神经保护结果观察到200毫克剂量的,基于上述药代动力学性质,应该表现出更好的生物利用度(表的浓度1)[69年]。

4.7。脑缺血后神经发生和血管生成

神经发生是某些神经类型的特点,常伴随有丝分裂活动他们的寿命。生成新的神经元缺血性事件后可能有神经保护作用,只要维护秩序与稳定提供新的神经组织及其功能的集成。金等人发现,通过aPKC-CBP通路,二甲双胍促进海马神经发生的成年老鼠的表现有所改善空间记忆的测试(77年]。

新血管的生产研究中所观察到的现象与二甲双胍。快速血管生成可能是一种有价值的治疗工具,但血管生成治疗必须有一个时间框架或窗口,允许新血管的发展前中风。按照这个,Venna等人观察到神经系统改进和缺血组织的血管再生后小鼠腹腔内管理的二甲双胍在中风前3周(72年]。这些都依赖于AMPK血管生成的影响α2。二甲双胍的急性政府期间,血管生成可以中风后神经保护作用。刘等人发现,经过14天的二甲双胍政府小鼠缺血,血管生成增加subventricular区域,减少脑损伤(74年]。这些影响是由AMPK的激活。

4.8。炎症通路的行为

二甲双胍的行为通过抑制炎症的激活路线已经研究了在不同的细胞如肝细胞,脂肪细胞,神经元(78年,80年]。

如前所述,炎症控制继发性缺血性事件是一个治疗目标,研究了其潜在的神经保护作用。2003年,荣格等人使用一个音箱模拟AMPK-activator称为爱卡和观察proapoptotic影响神经母细胞瘤细胞与活化的途径(81年]。此后,几个细胞目标描述了爱卡,这或许可以解释这些矛盾的结果与二甲双胍的神经保护行动(38]。Moiseeva等人先前所描述的二甲双胍行动抑制通过抑制NF-B衰老表型κ易位的核和抑制炎性细胞因子基因的转录82年]。

朱镕基等人证实,慢性预处理与二甲双胍提供永久性脑缺血大鼠的神经保护通过减少脑梗死面积。数据显示改善神经赤字通过抑制炎症通路介导核因子kappaβ(NF -κB)与减少促炎细胞因子的表达以及astrocytosis和二级microgliosis在第一个24小时内缺血(71年]。Ashabi等人显示出类似的结果后,他们分析了抗炎、抗氧化作用的应用二甲双胍在全球缺血性暂时的模型大鼠血管(4)。他们决定降低TNF -水平αNF -κB, cox - 2, Nrf2、过氧化氢酶和hemooxigenase-1与对照组相比,虚假的老鼠。当抑制剂AMPK,二甲双胍是中和的效果78年]。

5。结束语

目前没有药物neuroprotective-approved指示用于人类。到目前为止,一级预防是最好的选择,以避免并发症。然而,由于其较高的发病率和死亡率,受损的幸存的患者及其家属的生活质量,和人类寿命的增加,对药物的神经保护效应较高的中风患者风险是必要的。

近年来,二甲双胍得到了日益增长的兴趣可能由于其神经行为和流行病学观察糖尿病患者的死亡率与它的使用。啮齿动物模型研究表明,二甲双胍对预防中风和灾后恢复的行为产生有利的影响是独立的降糖效果。二甲双胍作用在血管级别也被描述与心肌和血管内皮细胞实验。在他们所有人,认为二甲双胍的作用是通过提高焦以挪士表达式(74年]。AMPK活化肝细胞和神经元包括间接机制相对于它的行动在血糖控制和神经保护作用。直接或间接,AMPK活化的二甲双胍与神经保护作用涉及细胞通路autophagia有关,小胶质激活,减少钠的运动通过BBB,血管和神经发生。

对于人类来说,这种激活可能产生内皮保护作用,解释了降低心血管风险使用二甲双胍的糖尿病患者中观察到83年)和一些效果依赖于内皮一氧化氮生产的同种型(以挪士)。

急性AMPK活化神经层面产生有害影响增加脑梗死面积与慢性治疗缺血在实验前至少2到3周biomodels [39]。长期用二甲双胍治疗减少了AMPK活化和可能会产生类似的效果研究缺血前预处理。然而,脑缺血后激活AMPK好几天已经证明神经保护效应。文献仍含糊不清的时机开始二甲双胍急性条件;在凌晨一个缺血性事件,二甲双胍能产生有害的影响,但长期postinfarction政府可以提高功能恢复在啮齿动物72年,77年]。

细胞通路的不同的结果在脑缺血研究表明这个分子产生内在神经保护的因素,因为它会影响神经基因的表达,如血管内皮生长因子(VEGF) [72年];影响氧化应激通过激活抗氧化酶,如谷胱甘肽过氧化物酶(57,84年];通过aPKC-CBP通路诱导内源性转录因子(70年];喜欢M2小胶质表型与组织修复(77年];抑制线粒体细胞色素c的释放;引起海马的神经发生和subventricular区(25,72年]。

Biomodels啮齿动物测试候选人推荐调查潜在的药物与潜在的神经保护作用,因为一个标准化的协议是可用的,这促进了相关性与大脑特定区域的削减。不幸的是,许多分子没有被证明同样有效当人类试图推断结果85年]。其中一个原因可能是使用缺血动物模型的不明身份的偏见没有临床对应人类,如年龄、种族、体重、性别、使用麻醉剂等MCAO克他命,缺血的时间。神经细胞培养和体内的比较结果的结果,不同类型的细胞之间的关系在神经系统中,神经胶质和神经元等无法模拟,用于灌溉和药物浓度细胞培养与生物利用度在biomodel相比要高得多。许多研究集中在大脑皮层神经元细胞体,纹状体,海马体和/或不考虑轴突损伤(白质),也可能产生重大的临床影响。这种考虑是有关人类,因为内囊的参与非常频繁,影响主要是通过轴突。

二甲双胍的神经保护效应可以解释其血管行动(包括它对血脑屏障的影响),神经行为和神经胶质行动根据报告结果。例如,其行为在大脑内皮缺血表明它变弱损害血脑屏障通过保持紧密连接,减少钠渗透性,和减少脑水肿。这会减少梗死面积的影响与二甲双胍在这些biomodels有关超过其神经行为?此外,其他多向性的二甲双胍的行为也可能在脑缺血,如抑制mTOR的AMPK控制自噬,细胞生长和继发性炎症63年]。

因此,它应该考虑,AMPK活化可能产生临时(急性和慢性)影响蜂窝组件的组织(神经元、神经胶质和内皮)。这个概念意味着神经元和神经胶质激活途径,基因表达,和细胞的行为可能有所不同,特别是对于低糖酵解能力的神经元和永久postmitotic状态(23]。此外,AMPK的催化亚基的表达(α1 yα2)描述与一个特定的位置在不同的细胞类型,这是很重要的,因为α2亚基参与神经保护效应。然而,尽管有证据表明,二甲双胍可以由其行为的影响在血管层面,α1亚基主要表达内皮,α2亚基主要是核的神经元和星形胶质细胞的胞质地区(86年]。

这似乎是自相矛盾的,二甲双胍的观察到的影响在某些癌症(肺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤),恶性肿瘤细胞的凋亡,反对在神经层面描述的结果(68年,87年- - - - - -89年),这表现出压抑的程序性细胞死亡过程和激活干细胞的神经信号。二甲双胍FOXO3-AMPK途径,消除细胞的激活,启动神经胶质瘤诱导分化成nontumor细胞,在大脑中被描述(90年]。一种解释为这些反对二甲双胍的影响在不同的组织可能是postmitotic阶段或者在神经元细胞周期阻滞,维持代谢/酶机械,不同于和响应不同的生化信号,细胞周期蛋白(如91年]。

二甲双胍药理性质,应该更精确定义biomodels像啮齿动物,以确定每一个临床试验的有效性。在人类产生其降糖效果,高剂量的二甲双胍等多达约2700毫克/天通常是必需的。药理药效较低(与其他口服抗糖尿病药)可能会影响研究结果在啮齿动物,特别是缺乏剂量或确定一个阈值,神经保护作用。鼠类中使用的剂量范围10毫克/公斤/天至500毫克/公斤/天与不同的政府路线(填喂法和腹腔内),这可能导致重大改变分子的生物利用度,因为考虑到它的低吸收在小肠和所需的高剂量产生细胞效应,研究二甲双胍是由填喂法与腹腔内注射相比可以产生不同的结果。这些可能的生物利用度的差异的研究基于管理路线二甲双胍仍然是必要的。然而,有趣的是,人类使用的剂量约为30毫克/公斤/天,当给大鼠腹腔内7天前中风,没有神经保护作用[79年]。

最后,其他可用口服抗糖尿病的药物,如磺脲类和抑制剂dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)、二甲双胍显示相似的动作,这是本文中概述候选人由于凋亡神经,抗炎,抗氧化行为和减毒小胶质反应(92年,93年]。

相互竞争的利益

作者声明没有利益冲突的出版这篇文章。

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