遗传学的心房纤维性颤动对缺血性中风和可能的影响

文摘

心房颤动是最常见的心律失常主要引起的瓣膜,缺血性中风,高血压,心脏病和肌痛。心房纤维性颤动可以发生在家庭表明遗传背景特别是年轻的学科。另外最近的研究已经确定了常见的基因变异与房颤相关的普通人群。这种心律失常具有重要公共卫生意义的主要并发症:充血性心力衰竭和缺血性中风。房颤可能导致缺血性中风以来,人们可能会认为遗传因素的心律失常也与脑血管疾病。缺血性中风是一种多因素、复杂疾病在多个环境和遗传因素相互作用。遗传变异是否与缺血性中风的危险因素也增加一个特定的血管端点的风险在许多情况下,仍然需要确认。这里我们回顾当前知识的遗传背景心房纤颤和脑血管疾病的后果。

1。介绍

心律失常,心房纤颤(房颤)是最常见的影响大约1 - 2%的人口(1]。男性比女性的患病率较高,随年龄增长,反映的发现,25%的人口年龄超过40将开发AF (2]。房颤患者经常有其他心血管和noncardiovascular并存病,最重要的条件是高血压(3),这是一个重要的风险因素对房颤的发展4]。房颤不是一个良性疾病与死亡率增加有关,中风、缺血性心脏病、心力衰竭、和外围血栓栓塞事件。房颤患者,各种独立因素增加中风的风险,如高血压,年龄和糖尿病和之前发生的中风或短暂性脑缺血发作(TIA) [5,6]。流行病学研究已经确定了各种房颤的危险因素包括年龄、男性、高血压和心脏结构异常的存在。然而,这是怀疑的整体风险不可能完全是由这些因素所解释的那样,和一个遗传风险组件被怀疑7]。尽管绝大多数房颤是零星的,分家,家族(遗传)形式的房颤已确定(表1)。同时,房颤的遗传背景研究了普通人群通过关联研究(表1)。由于中风是房颤的主要并发症,与此相关的遗传变异心律失常可能与缺血性脑血管疾病。我们报告的概述当前的单基因形式和复杂的遗传学知识房颤,对缺血性中风的影响进行讨论。

2。病理生理学

各种结构性心脏畸形可能导致心室和心房重构的过程。这个重构的特点是myofibroblasts的扩散和纤维化的发展。间质纤维化导致电气解偶联和传导减慢,这促进了房颤。如果房颤持续好几天,电气和结构重构发生进一步促进房颤的维护(40,41]。电生理学几种机制已确定触发和维持心律失常。

AF成为形成血栓的机制非常复杂,尚未完全阐明。它变得明显,血瘀的存在并不是一个充分的解释血栓形成。房颤和相关并发症相关的各种变化异常流量的变化,血管壁,和血液成分,可能驱动hypercoagulable状态(42]。

考虑到病理生理学和考虑到疑似疾病的遗传背景可能是假定离子通道基因的突变或者变异,心房电生理的重要性,也涉及房颤。这已经被链接证实,候选人,全基因组基因关联研究。

3所示。无性生殖的形式的房颤

3.1。家族性房颤

旨在确定房颤的发病机制的研究集中在家族性疾病的形式。在这些罕见的家庭形式不同的位点,以及一系列的突变基因与房颤。各种突变基因编码的钠离子通道(SCN5A、SCN1B SCN2B),钾离子通道(KCNQ1, KCNE2, KCNJ2、KCNE5 KCNA5),利钠肽(ANP)和联接蛋白40已确定。此外,罪魁祸首基因在染色体基因座10的时候(33),6 q14-16 [34],和5 p15 [35还没有被发现。

3.1.1。钠离子通道基因突变

人类的心脏钠离子通道(SCN5A)负责快速的心肌细胞去极化和抗心律失常的药物的治疗目标。最初SCN5A的突变被发现在家庭长QT综合征(8]。多年来,超过200突变已报告在SCN5A与变量相关联心脏Brugada综合症等疾病,进步传导缺陷,病态窦房结综合症、扩张型心肌病和AF (9]。Genotype-phenotype相关性表明,大多数突变是与特定临床光谱,但临床重叠存在同样的遗传缺陷(10]。Brugada综合症和长QT综合征可以与室上复杂的心律失常通常包括AF (11]。更多证据的作用突变SCN5A房颤的病理生理学的识别提供了一个家庭与扩张型心肌病和房颤SCN5A的突变(12]。此外,小说相同基因的突变是在家族报告形式的房颤有或没有结构性心脏病(13- - - - - -16]。这是SCN5A认定罕见变异出现在近6%的房颤渊源者(14]。在两个研究中,突变的功能分析显示稳态失活导致细胞兴奋过度的去极化的转变(增益函数)15,16]。损失函数是由另一个变体的研究揭示了一个超极化转变稳态失活导致心房的延长动作电位持续时间(13]。这种延迟心房复极化可能诱发心房颤动心房带条导致不同的机制,既损失函数的增益函数,建议在各种症状。此外,有一个广泛的突变与重叠综合征有关,表明环境或其他遗传因素的重要性确定表现型。

有趣的是,产生的变体被确定在其他钠离子通道亚单位,两个在SCN2B SCN1B和两个,房颤患者中缺席控制(18]。

3.1.2。钾离子通道基因突变

电压门控钾电流有一个突出的作用在心房动作电位复极化。其他的钾离子通道的重要性内向整流电流和静态电位的控制。多个功能以及丧失突变在钾通道基因已经被鉴定。KCNQ1基因突变,基因编码成孔α亚基的心脏电压门控钾通道,最初是作为致病基因记录长QT综合征(19]。同样的基因的突变是第一个发现基因缺陷与孤独的AF (20.]。这是假设的致病机制包括增益函数通过增加再极化电流和缩短心房动作电位持续时间(20.]。其他各种功能获得突变在KCNQ1随后被确认在孤立的家庭(21,22)以及其他钾通道基因,包括KCNE2 [23],KCNJ2 [24],KCNE5 [25]。KCNA5,此外,在另一个钾通道基因丧失突变被发现在一个小的家庭数量(26- - - - - -28]。这种突变的功能分析显示延迟动作电位复极化和心房动作电位持续时间延长(SCN5A基因突变的机制类似的报道(13])。

3.1.3。心房利钠肽(ANP)

与常染色体显性遗传连锁研究家庭房颤,利钠肽前体基因的突变(NPPA)被确认29日]。终止密码子的突变产生的损失导致长肽的表达。突变肽的浓度增加5到10倍与野生型相比,等离子体显示较长的半衰期可能由于抵抗退化。在一个孤立的全心模型中,突变肽引起的心房的缩短动作电位持续时间(类似于什么是报道的钾通道基因突变)。

突变的另一个可能的病理生理机制可能涉及结构性变化导致心房纤维化由于暴露在高浓度的(突变)ANP [29日]。

3.1.4。联接蛋白40

最初发现的基因家族中发现房颤是一个孤独的房颤的罕见原因(43,44]。因此,进一步的研究集中在其他致病通路。有吸引力的基因包括连接素,蛋白质形成细胞间缝隙连接,并提供低阻电耦合。尤其是GJA5基因,编码联接蛋白40,获得利益,因为它表示在心房的高水平。此外,传导干扰已确定在GJA5-knockout老鼠可能导致心房脆弱性和arrhythmogenesis [45]。测序的基因组DNA 15特发性房颤患者的心脏组织事实上确定四个错义突变,其中3例被认为是体细胞的来源。突变的蛋白质是不均匀分布在心房组织和功能丧失是假设30.),导致夸大传导速度的弥散诱发和维持房颤。此外,一个类似的基因镶嵌性房颤心房组织与最近报道的一个孤独的房颤患者GJA1基因,编码的联接蛋白43蛋白(46]。

3.2。房颤在其他遗传疾病

在一些基因心脏综合症,有或没有结构异常,房颤被描述为临床表现的一部分。短期和长QT和Brugada与室上性心律失常有关,通常包括房颤。其他继承了心脏疾病的特点是房颤的发生肥厚性心肌病,心室preexcitation和异常左心室肥大与PRKAG基因的突变(11]。

4所示。复杂的遗传学房颤

而基因研究家族性房颤有涉及各种形式的基因在数量有限的情况下,普通人群的流行病学研究记录了一个遗传因素在零星的AF房颤。父母的房颤是增加未来房颤的风险,一个协会,在年轻的时候更强,为孤独的AF (47- - - - - -49]。零星的候选基因研究房颤研究基因组中常见变异提出了角色多态性与家族性房颤(地区17,31日,32,50- - - - - -54)及其他(55- - - - - -63年]。协会为共同多态性与阵发性房颤SCN5A报道,虽然复制这一发现是缺乏17]。GJA5的常见变异也被证明与房颤在零星的房颤31日,32]。大多数这些研究的样本量相对较小,大型复制研究缺乏。荟萃分析的研究确定的角色在肾素-血管紧张素系统相关的基因多态性与房颤建议之间可能存在的相关性血管紧张素转换酶(ACE)插入/删除和房颤风险(64年,65年]。然而大量复制研究最近未能复制任何相关的报道多态性位点或任何其他轨迹(66年]。

因为大多数候选基因的研究没有取得成功,全基因组研究的结果是焦急地等待对许多复杂疾病(67年]。两个序列变异染色体4 q25被确定在房颤首次报道了全基因组关联研究(36]。这些变异广泛复制。两个额外的变体在这个地区被发现,多个敏感信号的可能性在这个轨迹是假设37]。报道变异邻PITX2基因,转录因子的关键决定左右不对称,左心房的分化68年]。增加初始样本大小显示额外的序列变异ZFHX3基因在染色体16的时候作为房颤的危险因素(38]。第三个位点被发现1号染色体上KCNN3对方篮里,基因编码产生一个钾离子通道蛋白参与心室复极化(39]。变体q25 4日rs2200733仍然变异最大的效应大小,估计有优势比为1.80 (95% CI 1.50 - -2.15)的范围(37)/ 1.90 (95% CI 1.60 - -2.26)69年]。增加样本大小的遗传关联研究可能会揭示未知基因座与房颤。

5。对缺血性中风

缺血性中风可以分为几个子组病因:cardioembolic中风,大动脉动脉粥样硬化,小血管疾病,待定(不明原因引起的,多种原因,或不完整的评价),或其他原因(70年]。大约有20%的缺血性中风是由于心脏栓塞主要由心房纤颤(房颤),既可以是阵发性或持续性变异导致类似中风的风险(71年]。人们认为一些待定的中风的起源实际上是由于未确诊的阵发性房颤(72年]。由于中风可以零星的房颤的临床并发症,中风的危险也增加房颤的家族情况下。其他继承了心脏疾病的特点是房颤也可以表现为中风。在肥厚性心肌病,例如,中风的风险增加,这是与房颤的发生直接相关(73年]。

中风是一种复杂的疾病,遗传因素在病因是可疑的。候选基因研究中风已经很大程度上导致了令人失望的结果74年]。发现的一个大型的全基因组研究协会在中风不能复制75年,76年]。协会在最初报道的全基因组关联研究中风风险变异rs2200733 q25房颤,4日或1.26 (95% CI 1.17 - -1.35)77年]。这种联系是中风的cardioembolic子群最为明显。我们复制这些发现和识别这种变体只在cardioembolic中风,这表明这种变体是间接地通过房颤与中风78年]。这种基因变异在cardioembolic中风的效果是有点小于已经报道了房颤,OR: 1.52 (95% CI 1.35 - -1.71)77年)和1.47 (95% CI 1.28 - -1.71)78年]。这可能是由于这样的事实,在大多数选择控件,stroke-free状态是确保而AF-free状态不确定。此外,并非所有cardioembolic中风患者被诊断为房颤(在我们的复制研究这个比例是61%)。16日的变体也获得了类似的结果的时候也带来的风险主要是cardioembolic中风(38]。

5.1。不明原因引起的中风的影响?

最初的报告协会4 q25轨迹与中风在亚组分析说,该协会的4 q25轨迹与中风仍然毕竟遭受cardioembolic中风的患者被排除在外(77年]。这个研究包括了五个研究人口总计29474控制和6222名患者。我们复制研究是在六个不同的执行与3750年人口控制和4199名患者。所有的研究包括医院数量(除了控制在一个队列研究发现)。表现型根据执行类似的协议。可能缺乏复制不包括中风后cardioembolic栓塞可能是由于有些小的样本容量。另外扣除cardioembolic中风后的初步报告的结果可能是由于表型误分类或确定偏见:中风患者分为待定病因可能在现实中有中风(不明)cardioembolic房颤病因,因为没有发现在调查住院或者因为cardioembolic来源不广泛。4日在我们的复制研究中,变异q25缺乏与真正的不明原因引起的中风,反对大部分病人患有未揭露的cardioembolic中风。这种分析不是表现在最初的报告。另外复制在我们的研究中,我们发现一个互动cardioembolic中风和风险变异q25 4日支持假设的关系主要是由于中风亚型。

因为这些变异的基因分型结果变得商业化,它可能容易提供中风患者不明原因引起的病因AF诱导变异的基因测试。患者携带风险变异(等位基因频率的估计是总人口的10%),例如,更广泛研究了阵发性房颤。我们的结果并不提供证据进行基因分型结果分别建立以来没有发现不明原因引起的中风患者协会。

5.2。中风的表型或中风表型的集团

这些遗传关联研究的结果强调遗传危险因素可能引起中风的一个特定的子群。9号染色体上的一个变体这一事实与心肌梗死相关冠状动脉疾病也与中风是由于动脉粥样硬化疾病的大船来强调这种假设[79年,80年]。中风是一种异构的障碍,这种异质性的原因可能是令人失望的结果中风的遗传关联研究领域。它可以认为遗传风险因子只与中风的子组,和,因此,分析每个子群的重要性。为了获得令人信服的结果,准确中风表现型和大样本大小需要为每个中风亚型。

5.3。中风是血管端点

中风可视为其他潜在疾病的临床结果;这似乎不仅适用于房颤和由于大船cardioembolic中风也为中风疾病和动脉粥样硬化。可以说各种疾病特征的数据共享底层致病机制可能在全基因组关联研究的荟萃分析结合起来,从而增加力量。此外,它可以被视为一起分析情况下潜在的疾病病例相关的临床结果。例如,全基因组关联研究中获得的数据可以与所有的数据合并房颤cardioembolic中风病例。同样,冠状动脉疾病,由于粗血管外周动脉疾病和中风疾病可以共同检查。这并不完全排除遗传变异的可能性将被识别为缺血性中风。然而,其他方法(结合血管疾病或合并危险因素及其结果)可能会增加力量和最终可能导致识别的遗传多态性赋予(亚型)中风的风险。尽管这通常会导致小尺寸效应的结果,但这并不意味着生物相关性不能大于遗传效应。

在复杂疾病(中风),假设各种环境因素与基因变异会导致某些疾病表型。干扰一些(但不是全部)这些因素可能已经导致降低风险,因此,普通人群的临床结果。确定一个基因变异与房颤相关的病理生理意义可能导致新的治疗靶点房颤和间接导致cardioembolic减少中风。

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