常见多基因缺血性中风的遗传学:目前的认识和未来的挑战

摘要

中风是全球第三大常见死亡原因，也是成人神经功能障碍的主要原因。尽管人们对高血压、糖尿病和吸烟等传统风险因素了解甚多，但这些环境因素只占中风风险的一部分。高达50%的中风风险可归因于遗传风险因素，尽管迄今为止还没有令人信服的风险等位基因被确定为导致这种风险的因素。遗传学领域的进展，最显著的是全基因组关联研究(GWAS)，揭示了其他心血管疾病的遗传风险，这些技术现在正被应用于缺血性中风。这篇文章涵盖了以往的中风遗传学研究，包括候选基因研究，讨论了全基因组关联方法，以及未来的技术，如下一代测序和后gwas时代。该综述还考虑了与其他心血管疾病的重叠，以及这些发现是否对缺血性中风也有帮助。

1.遗传因素在中风风险中的证据

中风是第三大常见死亡原因，也是成人神经残疾的主要原因，既影响发达国家，也对发展中国家产生越来越大的影响。它也是痴呆的主要原因，也是晚发癫痫的最常见原因。因此，提高我们对缺血性中风的风险、原因和治疗的认识是非常重要的。

中风本身是一种由许多不同疾病过程引起的综合征。大约80%的中风是缺血性的，20%是由于原发性出血。在本文中，我们将只讨论缺血性中风的遗传学。虽然人们对高血压、糖尿病和吸烟等传统风险因素了解很多，但研究表明硒只占缺血性中风风险的一部分。大量证据表明，遗传易感性可能解释一些剩余的风险，包括双胞胎和家庭研究的证据[1］.家庭研究表明，不同亚型中风之间存在差异关联，这表明这些亚型中风可能有不同的潜在遗传风险因素[2，3.］.

有关遗传因素对缺血性中风风险的进一步证据来自动物模型[4]，以及作为大动脉疾病标志物的颈动脉内膜-中膜厚度(IMT)和作为小血管卒中标志物的MRI白质高强度等中间表型的研究。双胞胎和家族史研究表明，这两者都具有显著的遗传性(由遗传危险因素引起的中风风险比例)，IMT的估计范围为55-71% [5- - - - - -7]和30-68%的WMH [8- - - - - -10］.识别诱发已知中风危险因素(如房颤)的遗传变异[11]心肌梗死（MI）和冠心病（CAD）[12进一步强调了遗传易感性在中风风险中的作用。

遗传学可以导致缺血性中风的最明显的证据来自该疾病的单基因形式，尽管这些只占缺血性中风总发病率的相对较小的百分比[13而且似乎与常见的多基因中风相关性有限。因此，它们不会被认为是本文的一部分，但在其他地方的评论中有涉及[14］.因此，相当多的证据表明，遗传因素在缺血性中风中发挥了重要作用，那么，为什么很少发现导致这种风险的基因，以及为什么包括相关心血管疾病表型在内的其他领域更成功?

2.遗传风险识别：候选基因和家族连锁研究

直到最近，两种主要技术一直在尝试识别导致疾病的遗传变异——候选基因研究和家族连锁研究(见方框)1有关不同类型的遗传研究及其用途的详情)。在这些疾病中，候选基因研究一直是绝大多数被认为有遗传成分的多基因疾病的遗传研究的支柱。通常，一个被认定为“候选”的基因被假设与中风风险有关，然后，基因变异，通常是单核苷酸多态性(SNPs)，被确定在该基因内。然后在一系列病例和对照中确定snp的频率，并对两者进行比较。

绝大多数缺血性中风候选基因研究结果令人失望。其原因包括样本量不足、未能复制最初报告为显著的结果、较差的中风亚型或表型，以及未能寻找与特定中风亚型的关联[15］.然而，已发表的候选基因研究的meta分析显示了一些持续阳性的结果，如Factor V Leiden Arg506Gln、MTHFR C677T和ACE插入/缺失多态性[16]，尽管由于发表偏倚的可能影响，在解释时需要谨慎，这意味着更可能发表实证研究。虽然在解释特定假设时仍然有用，但候选基因研究现在已被全基因组关联研究（GWAS）技术大大取代。

家族连锁研究通过多代家族检查遗传变异，并将其与疾病发病率联系起来。这种方法不寻求与特定基因的关联，而是在整个基因组的任何地方寻找变异，因此它们被称为“非假设驱动”实验。这项技术已经并将继续取得巨大的成功，在单基因条件下识别孟德尔病的基因，其中一个基因构成了全部遗传风险。然而，家族关联研究依赖于收集患有这种疾病的家庭，这在中风患者中是一个挑战，因为发病年龄较晚，父母往往不在人世;这阻碍了研究病例的收集，如缺血性中风的兄弟姐妹研究(SWISS) [17，18］.

一个值得注意的例外是在冰岛，DeCode小组报告通过这种家族连锁研究首次识别出常见多基因缺血性中风的遗传风险，他们将其命名为STRK1[19］.这项研究使用了独特的国家收集的家谱样本和在冰岛人口中追踪的家庭结构，以回顾性地确定死亡原因并为基因分型提供材料。的STRK1位点被识别为覆盖基因磷酸二酯ase4d (PDE4D)，一个环状AMP调节因子，是一个可信的生物学候选[19］.随后在欧洲队列中的重复试验未能证实这些发现[20.］.这项研究是在大规模全基因组实验成为主流技术的情况下进行的。按照目前的标准，DeCode的发现在今天被认为是动力不足的，因为它没有超过目前为此类研究商定的统计阈值。

3.遗传风险的识别:全基因组关联研究

全基因组关联研究（GWAS）的出现使复杂遗传学领域发生了革命性的变化[21］.这可以被认为是在一个基于阵列的单一实验中进行的大量候选基因研究。现在可以以这种方式一次研究多达120万个多态性。至关重要的是，这些基因分布在整个基因组中，这样的实验是非假设驱动的，克服了候选基因研究的一个主要限制。在单一研究中进行如此多的实验，即使经过多次比较的统计校正，也需要大的样本量才能有足够的效力。对研究进展同样至关重要的是，认识到仔细的表型是重要的，并且在发表之前应该在第二群体中进行重复研究。

这一技术的威力在与年龄相关的黄斑变性中得到了早期证明，这是一种导致失明的晚发性眼疾，传统的心血管风险因素也在其中发挥了作用。对这种情况应用GWAS方法揭示了与补体因子H基因的关联，并鉴定了一种氨基酸替代，证明是这种情况的因果变体[22]有趣的是，在以前的研究中，相同的基因座已经通过家族连锁的方法被识别出来，但是通过家族连锁的方法来细化该区域和识别致病性变体是不可能的。

由于这项和其他研究的结果，GWAS在识别与常见疾病相关的常见变异方面的巨大潜力得到了承认，可能是由Wellcome Trust病例控制联盟1研究发表的开创性的GWAS发表，使GWAS成为疾病基因鉴定的主流技术[23］.这项研究检查了7种常见疾病的14000例病例和3000例共享对照，以确定人类疾病中的遗传变异。在对双相情感障碍、冠状动脉疾病、克罗恩病、高血压、类风湿性关节炎和I型和II型糖尿病的调查中，这项单一研究确定了超过58个新的位点，可能对这些疾病产生遗传风险。迄今为止，GWAS技术已识别出超过1212个易导致常见多基因疾病的新基因位点(http://www.genome.gov/gwastudies)新的基因与一系列心血管表型相关，包括心肌梗死、冠状动脉疾病、糖尿病和高脂血症，已有报道，但很少有变异被证实为缺血性中风。

值得注意的是，虽然GWAS是一项强大的技术，但它需要非常大的、表型良好的病例序列，通常在数千个样本中，即使这些样本大小也只能检测到中度风险，通常优势比在1.2–1.5之间。因此，每个风险位点对总体疾病发病率的贡献虽然这些风险是累加性的，因此识别多个位点可以确定个体风险状况，但e可能是次要的。识别高风险个体可能有助于早期干预，以减少常规风险因素，更严格地筛查疾病的早期体征，并调查严重风险疾病的发病率以及与疾病复发的关系。

4.GWAS与缺血性卒中

虽然GWAS在过去5年里对许多复杂疾病的遗传学鉴定做出了巨大贡献，但该技术在缺血性中风中的应用一直比较缓慢，大规模的合作努力直到现在才开始出现。一项早期研究将GWAS技术应用于249例缺血性中风病例和268例对照组，但我们现在意识到这是动力不足的[24]最近一项针对前瞻性人群队列的研究发现，缺血性中风患者12号染色体上覆盖NINJ2基因的一个区域[25]，尽管随后的一次大规模复制未能证实这一发现[26］.

在中风的遗传分析中，大的、良好表型的样本队列的收集是主要的挑战。特别是表型，我们现在意识到是必要的，需要详细和昂贵的调查。与其他复杂疾病一样，足够大的样本量的收集依赖于大规模的国际合作，为了解决这一问题，国际中风遗传学协会(ISGC -http://www.strokegentics.org/)成立。目前，作为与ISGC合作的威康信托病例控制联盟2研究（WTCCC2）的一部分，4000例缺血性中风GWAS已接近完成。包括美国和澳大利亚在内的国家的GWAS研究也在进行中，预计2011年会有结果。从其他疾病领域得到的一个教训是，即使样本量为数千，其效力也是有限的，多个GWAS研究的荟萃分析已成为标准做法。缺血性卒中的Meta-stroke协作已经形成，以解决这一问题。

这些合作努力通过检测相关心血管疾病中已确定的基因关联，在缺血性中风方面取得了早期成功。在心肌梗死和冠状动脉疾病中，染色体9p21上围绕CDKN2A和CDKN2B基因的一个区域的确定，产生了大量结果感兴趣的[27］.在缺血性中风病例的候选基因研究中对该位点的检查显示与大动脉中风有关，但与其他缺血性中风亚型无关[28］.这种关联在多个人群中持续存在，重要的是强调了不同缺血性卒中亚型的遗传风险可能有不同的贡献。

在PITX2和ZFHX3基因中，两种被确定为有助于心房颤动(AF)风险的遗传变异也被证明与心源性卒中风险相关，而AF是其中一个重要的风险因素[29，30］.随着其他与中风相关的心血管疾病的新位点被确定，通过大规模国际合作在中风人群中快速检测这些基因位点是可能的。

5.对未来中风遗传研究的建议

此前关于中风遗传学的研究一直令人失望。造成这一结果的原因有很多，其中最重要的原因是表型差、样本量小以及未能在第二群体中重复最初的发现。任何未来的基因研究，无论是假设驱动的还是非假设驱动的，都应该在发表之前解决这些问题。为了估计所提出的发现的重要性和稳健性，应该包括证明证实或驳斥一项发现所需的案例数量的功率计算。中风的遗传风险通常估计为1.1到1.5之间的单个位点，研究应该有足够的动力(即，由足够的病例组成)来检测这种规模的风险。在发表之前复制积极的关联是很重要的。这应该是使用不同控制集的单独案例系列。

越来越多的证据表明，遗传风险因缺血性卒中亚型而异。因此，未来的遗传学研究应包括对亚型和亚型特异性风险的参考。未进行亚型调查的同质缺血性卒中人群的遗传风险证据可能导致虚假的关联。

虽然这些措施会增加研究的成本和复杂性，但只有通过这些强有力的实验程序，我们才能真正开始了解中风的遗传风险以及这些风险是如何表现出来的。

6.中风遗传学的后GWAS时代

全基因组关联研究已经被专门构思来解决常见变异、常见病(CVCD)假说。这一概念是迄今为止大多数遗传学研究的基础，不仅针对中风，也针对其他常见疾病。根据CVCD假说，多种遗传风险因素导致疾病，每一种风险都有微小的额外增加。这些风险在本质上是相加的，共同提供了一个个人风险概况，允许一个重要的遗传贡献。然而，为了使这一假设成立，变异必须在人群中普遍存在。

尽管GWAS在识别易感性位点方面取得了成功，但对于绝大多数疾病而言，这些仅占最初归因于遗传风险因素的遗传力的一小部分。在CVCD假设下，识别出的每一个风险都比最初认为的风险要小得多。由于这个原因，CVCD的遗传风险理论现在受到了质疑，人们提出了各种机制来解释这种“缺失遗传性”[31］.另一种假设是，罕见变异在常见疾病风险(RVCD)中很重要。该理论指出，除了常见变异(每种变异带来的风险很小)外，易感个体还可能携带罕见的、甚至可能是他们自己或密切相关的家庭成员所拥有的高风险变异。这种风险不会检测到通过古典家族联系自会有多个风险变异导致个体对疾病的易感性,但它们也可以通过GWAS因为他们将特定的个人或家庭成员密切相关,因此不能由其他人群。在这种假设下，任何一个个体都将被期望携带许多GWAS可检测到的变异，并以私人方式携带少数高风险等位基因。这些因素结合在一起，形成了一个个体疾病易感性的总体风险概况，并可能解释GWAS后持续存在的所谓“隐性遗传”难题。这些罕见变异的识别需要一种测序方法，该方法提供了跨感兴趣区域的每个碱基对的信息，而这种方法由下一代测序(NGS)提供。

NGS的出现既源于技术的进步，也源于人类基因组计划所带来的人类基因组测序能力(http://www.hapmap.org/)和1000个基因组(http://www.1000genomes.org/)项目等。由于计算方法和处理能力的进步，现在可以在不到一周的时间内获得人类基因组的全部编码序列，并对基因组进行比较。在不需要生成载体库或细菌培养的情况下，以前所未有的深度和折叠覆盖对目标区域进行测序，现已成为常规，并由许多服务提供者使用各种技术提供[32]虽然目前价格昂贵，但这类技术可能提供了传统遗传学所能提供的大部分信息，即基因组的整个编码序列。对该序列的解释仍处于相对初级阶段。

7.在识别缺血性中风危险因素的基因组学之外

了解疾病风险的遗传基础需要了解这些基因对身体的影响方式。基因为RNA编码，然后RNA被翻译成蛋白质。这些蛋白质可以单独作用，也可以作为同源二聚体或与其他蛋白质结合形成异二聚体。类似地，基因可能相互作用，称为表观遗传学，或者在基因-环境相互作用中与环境因素相互作用，只有当相互作用的环境和遗传成分同时存在时，才会影响疾病风险。检测这种基因-基因或基因-环境的相互作用需要更大的样本量。它们在其他心血管疾病中的重要性也得到了证实[33]和数量性状连续颈动脉IMT的相关研究[34］.

以非假设驱动的方式检测RNA和蛋白质，类似于GWAS检测DNA，也是可能的。转录组的检查是一项相对较旧的技术，通过使用微阵列，这一技术实际上导致了GWAS的发展，使用DNA玻片或墨盒，而不是RNA和cdna为基础的。最近的研究一直在检验忽略DNA水平和尝试执行转录谱分析(检查在特定时间点产生的所有RNA)的可能性。通过检查rna子集转录水平的变化，并将这些变化与疾病状态、疾病亚型或疾病严重程度的变化相关联，我们可能能够更好地理解遗传差异如何影响疾病过程[35］.

有报道称，使用这种方法有可能区分不同的中风亚型，仅23个基因的表达水平就能够区分心源性中风和大血管疾病[36］.虽然这些研究还不能取代确定缺血性卒中亚型的传统研究技术，但表达谱的识别可能会为卒中发病机制提供新的见解，并可能识别监测降低风险治疗的合适生物标志物。这项技术也被应用于相关的表型，如脑白质高强度，目前只能通过MRI检测[37］.

8.结论

相当多的证据表明，遗传因素在缺血性中风风险中起重要作用。GWAS等新技术的出现极大地促进了对其他复杂疾病遗传学的理解，而在中风方面的进展才刚刚开始。要取得成功，需要大量表型良好的病例队列，国际合作是必不可少的。NGS技术以及转录谱和蛋白质组学等技术将使我们能够在中风病例中寻找更罕见的变异，并试图确定这些变异如何在分子水平上发挥作用，但这些是否重要仍有待确定。

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