需要开发新的hiv - 1逆转录酶和整合酶抑制剂后抗病毒耐药

文摘

使用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)涉及药物组合,来达到最大病毒学反应和减少潜在的抗病毒药物耐药性的出现。有两个广泛的类逆转录酶抑制剂,核苷逆转录酶抑制剂(种转录)和nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。以来的第一个类化合物的发展,病毒抵抗他们需要在每个类新化合物的不断发展。本文认为种转录和NNRTIs目前在临床前和临床开发或批准的二线治疗和描述的模式与使用相关的阻力,以及被描述的潜在机制。由于支付能力和可用性的原因,一些较低的逆转录酶抑制剂基因屏障在资源有限的情况下得到更常用。使用结果特定模式的抗病毒药物耐药性的出现,所以可能需要具体行动来保护患者治疗选择在这样的设置。最近,整合酶链转移抑制剂的出现代表着另一个大步向艾滋病毒感染的控制,但这些化合物也容易受到艾滋病毒耐药的问题。

1。介绍

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的一个主要问题和治疗这种情况通常称为高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)。后者包括三个或更多的艾滋病药物,最常见的两种核苷逆转录酶抑制剂(种转录)结合要么nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTI),一种蛋白酶抑制剂(PI)或者,最近,一个整合酶抑制剂(INI) [1]。鸡尾酒疗法的目标是优化抑制艾滋病毒复制在长期治疗和维持免疫功能(2]。理性药物的选择是至关重要的效能最大化,减少副作用和交叉耐药性,保护未来的治疗方案,提高整体持续的病毒抑制(了3])。尽管许多抗逆转录病毒组合可能提供强有力的抑制病毒复制,治疗的选择需要慎重考虑的潜在影响病毒耐药性在后续治疗。

抗逆转录病毒疗法的进展改善了艾滋病毒的控制管理和地区流行病的传播(4]。然而抵抗抗逆转录病毒药物在很大程度上是不可避免的,由于容易出错的艾滋病毒逆转录酶(RT)的本质,及其缺乏校对功能(5]。此外,大量的复制周期发生在受感染的个人和RT-mediated重组事件的高速率,促进艾滋病病毒的耐药突变株的选择(6,7]。此外,某些组织隔间似乎能够选择电阻突变由于低药物浓度的存在。(8]。这些突变位于基因编码的抗逆转录病毒的目标如RT,导致生产RT,比野生型(wt)对应不同的结构和功能。尽管这种蛋白质在艾滋病毒复制仍然能够发挥作用,它不是抑制有效wt抗逆转录病毒(ARV)蛋白的化合物。艾滋病毒RT是异质二聚体聚合酶和核糖核酸酶H大亚基p66提供的活动;p66包含域定义,即聚合酶域,c端域的前体,连接领域。

突变的数量需要根据药物的不同,电阻发生变化。许多因素决定的相对电阻率选择不同的药物和药物组合,这是反映在“基因屏障”来抵抗指突变的数量必须发生在一个给定的目标为了抵抗开发针对特定药物,这种情况发生的速度。突变,之间的相互作用的影响,个人抗突变病毒复制能力,和病毒健身所有影响突变通道和整体电阻在病毒突变表型的影响。许多不同的机制通过hiv - 1描述了逃离毒品压力;这些机制不同于一个药物类到另一个,甚至可以在不同的药物相同的类别。

2。逆转录酶抑制剂(RT)

RT抑制剂的两个不同的类描述,核苷逆转录酶抑制剂(种转录)和nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。种转录纳入新生的病毒DNA,导致DNA链终止和阻止进一步扩展的DNA。NNRTIs阻止hiv - 1复制通过绑定到疏水口袋p66子单元内的RT酶从而防止将病毒RNA转化为DNA (9,10]。NNRTIs是hiv - 1的非竞争性抑制剂RT,不需要激活。hiv - 1 RT的保真度低,高水平的hiv - 1复制和高速率的RT介导重组集体导致耐药性的出现RT抑制剂(7,11]。

2.1。第一代种转录

抵抗艾滋病毒种转录可以通过两个不同的发生机制。第一个是歧视,即突变病毒RT可以选择性地避免将种转录的天然核苷酸;这种机制体现在K65R等突变,L74V, Q151M, M184V [12]。第二阻力机制允许一个突变RT制定phosphorolytic切除的种转录病毒DNA链的3′末端扩展从底漆,这一过程称为“底漆分块”。突变参与这个过程的例子是那些选择齐多夫定(ZDV)和司他夫定(而),称为胸苷类似物突变(tam),例如,M41L, D67N, K70R, L210W T215Y / F和K219Q / E [13,14]。tam赋予抵抗所有种转录除了拉米夫定(3 tc)和emtricitabine (FTC)。虽然有一定程度的抗力移转与TAM,终极的水平阻力取决于特定NRTI和TAM中发现的突变病毒RT的数量(14]。

歧视和切除的两个截然不同的NRTI抵抗机制也可以相互影响。例如,M184V突变/我选择的3 tc和联邦贸易委员会是一个歧视但是病毒包含M184V突变/我不太可能是快速开发tam与此类药物选择性压力下ZDV病毒包含M184V /我也更容易ZDV和比野生型病毒而14]。

艾滋病毒治疗abacavir (ABC)导致一到三的选择在许多情况下以下突变:K65R, L74V, Y115F, M184V [15]。电阻剖面观察最频繁的是L74V和M184V。选择K65R突变和替诺福韦(TFV)的敏感性降低3 - 6倍(16,17]。通常,选择K65R排除了tam的发生而后者突变的存在阻止了选择K65R因为病毒包含K65R和tam都不可行。患者初始治疗的黄金标准涉及的组合TFV /贸易委员会或ABC / 3 tc连同NNRTI [18]。

2.2。第一代NNRTIs

依法韦伦(EFV)和奈韦拉平(一步法)是FDA批准NNRTIs,成为治疗的基石在发达国家和不发达国家。然而,这些第一代的低阻力遗传障碍NNRTIs作为长期的抗逆转录病毒疗法的一个主要限制,连续使用这个类的抑制剂(19- - - - - -21]。值得注意的是,一个氨基酸替换在RT酶通常足够yield-high-level临床相关的阻力。此外,高层之间的抗力移转第一代NNRTIs报道(19),这也可以通过减少病毒学反应产生影响患者传播电阻(22]。传播抗逆转录病毒药物耐药性的流行率在首次治疗hiv - 1患者约为5 - 15%为电阻突变至少一个抗逆转录病毒类(23]。在这个我们耐药性调查,NNRTI类显示患病率最高6.9%的速度比种转录和π为3.6%和2.4%,分别。NNRTIs在临床实践中使用的不断增加以及NNRTI电阻突变不严重影响病毒的复制能力但仍然占主导地位的一部分病毒变异可以解释的高患病率NNRTI电阻(24]。

绑定口袋p66 NNRTIs位于主要的亚基RT,由以下的残留物;95,100,101,103,106,108,179,181,188,190,227,229,234,236,318 (10,25]。一些从多样的残留物,如138,也有助于NNRTI绑定。变异NNRTI阻力通常影响抑制剂与酶之间的相互作用。NNRTI电阻突变可以通过至少三个机制:抑制药物绑定(1)他们可以阻止抑制剂进入NNRTI绑定的口袋里(例如,K103N);(2)他们可以影响交往的抑制剂和残留线NNRTI绑定的口袋里(例如,Y181C);或(3)他们可以改变NNRTI绑定的构象或大小的口袋里,让它变得不那么具体的抑制剂(如Y188L) [24]。一些阻力突变可以通过几种机制(影响NNRTIs的绑定25]。

2.3。新的种转录

2.3.1。Elvucitabine

这种化合物(表1年末)是一种新型NRTI目前二期Achillion医药研究和开发。在一个在体外选择研究中,只有两个氨基酸替换,M184I D237E,确定了合成的变体(26]。双突变赋予温和抵抗elvucitabine(大约10倍)和抗力移转拉米夫定而不是其他核苷抑制剂进行测试。Elvucitabine也展示了强有力的抗病毒活性在感染艾滋病毒的患者抗3 tc和其他种转录。药物口服生物利用度和良好的细胞内半衰期> 24小时(27]。

2.3.2。Apricitabine (ATC)

这种化合物(表1)是一种新型脱氧胞苷NRTI目前在临床开发治疗艾滋病的感染。在体外选择电阻对M184V ATC选中,V75I和K65R28]。由此产生的突变体的选择赋予低电阻小于4倍。其他显示连续的hiv - 1已经包含M184V K65R或组合M41L, M184V, T215Y没有导致任何额外的突变(29日]。ATC显示抗病毒活性在体外对hiv - 1株临床分离株与NRTI包括M184V突变,L74V, tam (30.]。活动首次治疗和treatment-experienced hiv - 1感染M184V患者和5 tam。抵抗ATC报道发展缓慢在体外,发展的,几乎没有证据表明抗感染患者的这种药物(28- - - - - -30.]。

2.3.3。4′-Ethynyl-2-Fluoro-2′脱氧腺苷(EFdA)

这种化合物(表1)是一种新的NRTI,现在在临床前开发,保留3′-哦组和具有良好的抗病毒特性(针对wt病毒[0.07海里)31日,32)相比,通过与一种转录17至89 nM范围(33]。这个强大的抗病毒活性是由于种转录的作用机制不同于批准。尤其是EFdA-TP行为通过绑定其3′底漆RT的终点站;后续的核苷酸比阻止通过阻断病毒聚合酶上的引物链的易位(34]。因此,EFdA-TP称为“translocation-defective逆转录酶抑制剂(TDRTI)”。建模研究已经证实的绑定EFdA-TP RT残留的疏水口袋ala - 114,酪氨酸- 115,板式换热器- 160,- 184和脂肪链的asp - 18534]。

在体外pre-steady-state动力学研究来确定毒性显示EFdA-TP是一个可怜的人类线粒体DNA()衬底,暗示介导的毒性可能是最小的(35]。耐药变异包括那些包含K65R / L74V Q151M复杂并不影响这种化合物的易感性而hiv - 1克隆含有M184V单独授予低到中度耐EFdA-TP [32]。在体外EFdA-TP父母复合,2′-deoxy-4′-C-ethynyl-adenosine (EdA)选择耐药变异与小说的突变组合58通道后,I142V / T165R M184V [32]。网站定向克隆包含突变的诱变表明I142V或独自T165R并不影响EFdA-TP的抗病毒活性,同时M184V单独或结合I142V或EFdA-TP T165R演示了温和的阻力。三重突变I142V / T165R M184V最高电阻之间有关克隆进行测试(32]。

gs - 9131。这种化合物(表1)是一种逆转录酶核苷酸类似物的药物前体gs - 9148,作为TFV属于同一家族。gs - 9131证明有效的抗病毒活性对各种hiv - 1亚型,即电子商务₅₀37海里的36]。在体外父药物(gs - 9148)导致只有低细胞毒性而TFV (12)。gs - 9131还演示了协同结合其他抗逆转录病毒药物以及强有力的抗病毒活性对multi-NRTI耐药菌株,包括K65R M184V, L74V,只有最小的EC的增加₅₀关于病毒携带四个或更多tam (36]。使用gs - 9131被证明导致76 - 290倍的di - gs - 9148相比,gs - 9148 (37]。

gs - 7340。这种化合物(表1)是一种前体药物的TFV展品抗艾滋病活动,具有良好的抵抗概要文件。欧共体₅₀gs - 7340对hiv - 1 MT-2细胞是0.005μM相比,5μ米父药物TFV [38]。HIV-I感染患者的gs - 7340显示增强的抗病毒活性,没有TFV突变鉴定,取得了较高的细胞内的浓度比TFV TFV-diphosphate [39]。

CMX157。这种化合物(表1)是一种半脂质前药的TFV活动与wt主要hiv - 1病毒亚型从0.2到7.2 nM (33]。相比之下TFV对hiv - 1 M组和O,范围在500 - 2200海里PBMCs [40]。在一个在体外研究中,对NRTI-resistant菌株CMX157证明有效的活动,包括耐多药病毒对它显示> 300倍活动相比TFV [33]。高强度和低EC₅₀CMX157是由于细胞吸收比TFV事实上,它不是一个有机阴离子转运蛋白底物。这允许它保持高浓度细胞,与TFV积极代谢的有机阴离子转运蛋白,导致减少intrracellular浓度(41]。在体外和临床前对老鼠的研究表明,在PBMCs CMX157也有良好的细胞毒性的知名度,它不会导致肾毒性的报道TFV [33,42]。没有可用的信息与CMX157电阻突变的选择在这个时间。

Amdoxovir (AMDX)。这种化合物的前体药物-D-dioxolane鸟苷(DXG)目前在二期临床试验(表1)。在体外表型分析表明DXG对hiv - 1变种有效对拉米夫定耐药和emtricitabine (M184V / I)以及对包含tam的病毒,而选择研究MT-2细胞导致的外观K65R和L74V43,44]。AMDX的组合与齐多夫定(ZDV) hiv - 1感染患者表现的协同,从而导致减少病毒载量(45]。AMDX因此代表了一个新的NRTI对NRTI-resistant病毒拥有强有力的抗病毒活性。

Festinavir (obp - 601)。这种化合物(表1)是一种新的NRTI家庭一样司他夫定(而),但有一种改进的安全配置文件。在体外,它显示了强有力的抗病毒活性与wt hiv - 1与EC多种亚型₅₀从0.76 - -5.8μ米,而1.57到6.06μ米而[46]。表型磁化率测定,病毒携带K65R和Q151M电阻突变被证明是过敏的这种化合物。相比之下,稍微降低抗病毒反应是观察对病毒携带tam或tam K103N和M184V [46]。更重要的是,一个强大的协同效应obp - 601与几个批准种转录和观察NNRTIs耐药和wt hiv - 1的分离(46]。

2.4。新NNRTIs

2.4.1。Etravirine (ETR)

这种化合物(表2),原名TMC125 diarylpyrimidine (DAPY)的NNRTI,拥有强有力的抗病毒活性对wt hiv - 1的多个亚型以及对一些病毒对第一代NNRTIs [47,48]。具体来说,ETR保留完整的活动对病毒包含最普遍NNRTI突变K103N [47]。在体外,ETR更难产生抵抗相比初始NNRTIs [48]。临床研究表明,ETR一起强大的背景方案,包括种转录、以及整合酶和蛋白酶抑制剂,显著降低病毒载量患者抵抗老NNRTIs和一些π(49- - - - - -51]。在体外选择研究和DUET-1和DUET-2临床试验已确认20 ETR resistance-associated突变(公)(V90I、A98G L100I, K101E / H / P, V106I, E138A / K / G / Q, V179D / F / T, Y181C / I / V, G190A / S,和M230L)并允许转让加权分数为每个突变(52- - - - - -54]。这些ETR公羊,三个或更多需要高水平抗性发生,因此展示高电阻相比,老NNRTIs遗传障碍。ETR的结构使得它绑定到RT酶,这样的变化NNRTI-binding口袋不绑定和妥协,因此,活动。这允许ETR重新定位自己,并提供替代绑定构象发生突变的绑定口袋里时(55]。由于其独特的特征,ETR是唯一NNRTI批准用于治疗经验丰富的患者曾收到其他NNRTIs。

很少有研究前瞻性研究的功效ETR NNRTI经验的患者与其他背景相结合方案(56,57]。在第三阶段DUET-1和DUET-2研究,57%的病人在ETR手臂和36%的安慰剂有病毒载量< 96周的治疗后50拷贝/毫升(56]。

DUET-1和DUET-2临床研究,发现为出现病毒失败患者最大数量的ETR电阻突变在基线患者治疗成功。第二,为出现病毒失败患者经常被发现得到的强大背景方案都低于药物治疗给患者没有失败(58]。在这项研究中,V179F, V179I,一般在RT和Y181C突变与treatgment失败与变化的立场K101和E138 [58]。作者得出的结论是,这些突变通常出现在其他多个NNRTI突变的背景下,在大多数情况下与表型ETR敏感性下降有关。

随后subanalysis的二重唱试验研究了影响背景方案ETR病毒学反应,作者进一步证实,更高的病毒学反应率为观察到病人增加背景的活动方案,最高的响应实现患者中使用两个多活性代理除了ETR [59]。TMC125-C227 (ETR)试验,ETR不如一个蛋白酶抑制剂(PI)在PI-naive史的患者先前NNRTI失败(60]。因果分析的基准电阻数据二重唱试验,削弱病毒学反应是观察到患者在基线具有以下特点;Y181C的存在,一个基线ETR褶皱≥10日变化和更多的ETR电阻突变(60]。在另一项研究中,作者研究了42 NNRTI treatment-experienced患者6个月的ETR包含方案(57]。在失败,至少12的42个病人产生一个新的NNRTI突变。最常选择的突变包括V179I Y181C和V179F等等。

几项研究也研究的理论潜力ETR,基于电阻模式此前NNRTI治疗失败的患者和积累ETR公羊。这些研究观察到的患病率超过三ETR公羊病毒分离患者经历NNRTI治疗失败,从4.6%到10%不等,而隔离的患病率有单一ETR公羊是17.4%到35.9%61年- - - - - -64年]。这些研究得出的结论是,有一个在基线和ETR抵抗的发病率低,之前未能NNRTIs患者可能受益于ETR抢救治疗。然而,这些分析集中于发达国家的病人有完全访问最有效的抗逆转录病毒药物和患者不断监测发展的阻力和病毒载量。

应该注意的是,患者的国家有限的资源快有了抗性由于缺乏有效的抗逆转录病毒药物和耐药性检测。一些研究在资源有限的环境中观察到高患病率的NNRTI电阻突变与ETR NNRTI包含方案失败的患者之间的电阻(65年- - - - - -67年]。使用一步法失败方案与中间值和减少响应ETR而使用EFV共同服用3 tc的减少风险的ETR电阻(65年]。作者得出的结论是,频繁发生NNRTI耐药性突变在资源有限的环境中,测试是罕见的ETR可能妥协连续使用,也用于二线治疗。Y181C突变,与一步法治疗,据报道高患病率在NNRTI经历了病人和显示降低易感性ETR [61年,65年,68年,69年]。这说明抗力移转的一步法和ETR已经确认(53]。因此,一步法的广泛使用在资源有限的环境中无电阻测试怀疑是否ETR可以有效NNRTI经验丰富的病人在较贫穷的国家。之一,这些研究表明,ETR应该避免在救助方案的设置一线一步失败,耐药性测试是不执行68年]。另一项研究分析了少数民族的流行变种在首次治疗和NNRTI病人超深焦磷酸测序:虽然这样的变异并不确定的13 drug-naive患者,结果表明:7 20个病人没有一个NNRTI-containing方案拥有少数变异以及ETR associated-NNRTI电阻突变(70年]。这表明,少数变异NNRTI经验的患者可能导致病毒学失败和ETR活动减少(71年]。

组织文化选择和临床试验结果与ETR已经确定了氨基酸替换位置138 RT (53,54]。突变在138位置不与抗老NNRTIs有关。虽然这些突变只授予低级ETR阻力,E138K也与大多数新NNRTIs阻力(表相关联2);它的出现也可能有助于开发额外的ETR突变(53]。连接域突变N348I已被确认,涉及敏感性降低一步法和EFV以及核苷类似物ZDV [72年]。两个独立的研究评估和确认,这种突变也降低易感性ETR,单独或组合(73年,74年]。这种效应与N348I逆转M184V coexpressed时。额外的连接域突变发现与受损的易感性有关ETR T369I E399G。

已经建立了几个独立的基因型分数预测ETR阻力。第一,由詹森,在二重唱研究与治疗反应,当结合在体外选择的研究中,发现17(最近更新20)ETR公羊(52,54]。在这一分析,任何需要三个或更多的这些突变导致ETR阻力。第二个分数由字母组合是基于相关的表型和基因型4923个样本的结果包含至少一个NNRTI突变(75年]。标识的字母组合基因型得分30突变与ETR阻力与加权分数为每个突变被略高于20 mutation-based詹森得分。这两个分数产生相似的结果。

2.4.2。Rilpivirine(以下)(TMC278)

这种药物(表2)是另一个DAPY化合物,最近被批准用于治疗NNRTI-naive病人。的结构和绑定以下NNRTI绑定口袋里的ETR类似,它允许在RT两种化合物的重新定位。在体外,以下有subnanomolar活动反对多个亚型和wt hiv - 1显示抗病毒活性对病毒包含许多NNRTI resistance-associated突变(76年]。NNRTI公羊新兴文化在以下选择压力包括V90I组合,L100I, K101E, V106A /我,V108I, E138G / K / Q / R, V179F /我,Y181C /我,V189I, G190E, H221Y, F227C和M230I / L。电阻剖面和遗传障碍阻力的发展以下相媲美ofETR。高分辨率的晶体结构ofRPV incomplex withHIV-1 RT表明cyanovinyl群TMC278被定位在一个疏水隧道连接NNRTI-binding口袋核酸结合间隙(77年]。以下和ETR表现出类似的灵活性适应电阻突变。回声,3期试验(78年,79年),阻力分析显示治疗失败的比例略高以下的手臂与EFV手臂。以下的最常见NNRTI突变手臂E138K除了突变,如Y181C K101E, H221Y, V901, E138Q, V189I [80年]。同时,NRTI突变的比例出现了以下部门的研究是高于EFV手臂。NRTI突变选择包括Y115F M184I / V, K219E。

最近,一项调查由15突变(K101E / P, E138A / G / K / Q / R, V179L, Y181C / I / V, H221Y, F227C,和M230I / L)与减少对以下81年]。基于描述这些突变在体外研究的病人,以下是失败。这些突变在以下的定量影响阻力可能有所不同。

2.4.3。120年Dapivirine (TMC)

这种化合物(表2)是另一个DAPY化合物中可以容纳一些突变NNRTI结合位点没有活动的重大损失20.,82年]。TMC 120表明强有力的抗病毒活性wt和NNRTI-resistant hiv - 1菌株(83年,84年]。2004年,詹森正式授权的进一步发展TMC 120国际伙伴关系作为阴道杀微生物剂杀菌剂(IPM)来帮助防止性传播hiv - 1。

两阶段I和II 120年研究表明,台湾记忆体公司是广泛分布在较低的下生殖道系统性吸收当管理作为阴道凝胶配方42天(85年,86年]。这种凝胶是安全,耐受性良好。在体外选择研究确定耐药突变在120年台湾记忆体公司的存在,尤其是L100I K101E, V108I, E138K / Q, V179M / E, Y181C, F227Y [87年,88年]。大多数这些TMC 120 resistance-associated突变发生在完全相同的位置尽可能多的突变与ETR和以下相关的电阻(52,53,76年]。然而,在这些研究中,结果表明,次优的浓度TMC120独自促成共同NNRTI耐药性的出现突变而非最优浓度TMC120 +替诺福韦(TFV)引发了更少的突变(88年]。由于的可能性在hiv - 1感染者传播耐药菌株,抗性突变的能力可能会影响单一药物在预防hiv - 1杀微生物剂。使用抗病毒药物的组合不同的类可能是有用的。另一项研究表明在一个在体外模型使用TMC 120结合TFV杀微生物剂更强,表现出协同作用相比,自己使用的药物(84年]。

2.4.4。Lersivirine

这种化合物(表2)是一种新的NNRTI属于家人和是由辉瑞吡唑。一个在体外阻力研究Lersivirine选定氨基酸替换;V108I、E138K V179D、F227L M230I [89年]。在第二阶段试验,报告更好的反应患者EFV Lersivirine相比,也就是说,86%和79%,分别90年]。lersivirine失败的患者中,基因突变确定包括K101E V106M, V108I, H221Y, Y188H, F227C / L, L234I等(90年]。

2.4.5。RDEA806

这种化合物(表2正在开发的)是一种新型NNRTI Ardea生物科学。突变病毒的基因型和表型分析选定由RDEA806 K104E, E138K, T240I, V179D, F227L替换被确定(91年]。这些突变表型的分析表明,RDEA806至少需要3突变大于10倍易感性的损失。在第二阶段试验,RDEA806耐受性良好,表现出强大的抗病毒活性没有表型和基因型的变化(92年]。

3所示。整合酶抑制剂

3.1。早期的整合酶抑制剂

艾滋病病毒的整合酶的酶在病毒复制周期中至关重要,因为它催化反转录病毒基因组的插入到主机染色质。整合酶催化两个不同的步骤:3′处理和链转移。在3′加工、整合酶将二核苷酸的3′末端病毒互补。3′处理期间以共价键与宿主DNA病毒DNA链转移(93年]。这种独特的过程一直被认为是一种可行的药物目标,一些早期的研究试图利用(94年]。早期的整合酶抑制剂(爱尔兰)包括肽(95年,96年),核苷酸(97年),DNA复合物(98年)以及小分子要么来自天然产物(97年)或通过合理药物设计策略(96年,99年]。尽管这些化合物的一些先进的临床前试验,进一步的临床发展总是减少由于在活的有机体内毒性和/或特异性的脱靶效应。更详细的评论的发展也出现了早期的爱尔兰文学(94年,96年,One hundred.]。更全面的描述下面的整合酶抑制剂的作用机制存在的部分阻力。

为了抑制剂被认为是有用的作为一个联合抗病毒治疗艾滋病,选择性(比如),这是不同于对其他目标的影响(RT和蛋白酶等)需要证明。4-aryl-2, 4-diketobutanoic包含不同diketo酸基酸抑制剂(分析)是2000年由默克公司调查人员确定从一个屏幕250 000种化合物,并在一段时间内是唯一生物验证伊拉克国家情报局(101年]。减轻了他们的抗病毒活性在细胞培养的发展阻力突变的蛋白质,从而确认其作用方式(101年]。这些化合物,以l - 731988 (102年),发现抑制链传输和更高的力量(比3′'处理(6海里)μ米)(101年),他们因此被称为链转移抑制剂(性病)。像大多数磷酸转移酶酶,需要两个二价阳离子结合活性部位的活动;有可能使用在活的有机体内,虽然在一些使用在体外化验(103年]。描述了大多数性传播感染,包括分析化合物,抑制在绑定阳离子螯合的剂量依赖性的方式(104年]。的晶体结构105年在绑定到原型的分析,1 - (5-chloroindol-3-yl) 3-hydroxy-3 - (2 h-tetrazol-5-yl) -propenone (5-CITEP) [106年),提供结构DKA-specific模式行动的证据。要绑定的化合物称为5-CITEP被发现在接近进化保守D64 D116 E152主题还提供有价值的在活性部位的结构确认105年]。随后分析了基于5-CITEP骨干的变化导致增加力量,特异性,耐受性和生物利用度。反过来,这导致了第一个临床测试INI (s - 1360) [106年]。尽管最初良好的药理学和药代动力学资料在动物模型中,s - 1360首次人体试验发现迅速通过glucoronidation [107年),其发展并不追求。

3.2。临床批准整合酶抑制剂

3.2.1之上。Raltegravir

铅化合物的研究和优化,包括l - 31988和l - 870812年默克制药的发展Raltegravir (Issentris, mk - 0518)(表1),它在2007年成为第一个INI(目前只)批准用于治疗抗逆转录病毒(ARV)天真和treatment-experienced患者(108年]。Raltegravir (、)108年所示)是多个试验,如BENCHMRK,实现高效的病毒载量抑制ARV-experienced患者当包含在一个优化的背景抗逆转录病毒疗法(109年]。BENCHMRK试验中,57%的患者达到等离子体水平的hiv - 1 RNA < 50拷贝/毫升97周的治疗后,而只有26%的安慰剂组,只有优化背景方案(OBR)药物治疗,实现病毒抑制。相对其他抗逆转录病毒药物的功效、建模在细胞培养和已被证明是由于伊拉克国家情报局在后期的活动比病毒条目或逆转录病毒复制周期抑制剂:他们因此能够复制的抑制更大比例的被感染的细胞(110年]。在另一项研究中耐多药患者的病毒与抗病毒治疗中值9年的经验,病毒载量抑制RAL-containing方案取得了高于包含安慰剂疗法时结合办公室(111年]。、有一个良好的毒性和似乎没有高倾向(临床相关的药物之间的相互反应103年),也许是因为它的感应的glucuronidation UGT1A1负责文化、消除酶(112年]。相互作用和药物,如利福平可能导致适度降低、半衰期,12小时后血药浓度(C12人力资源)。可以预见的是,其他的蛋白酶抑制剂,如atazanavir,已被证明对温和但不是C12的临床相关的延伸、人力资源水平。、前已被证明有很高的生物利用度,每天两次在400毫克/毫升由于其C12 hr 142海里的113年]。研究简化、剂量800毫克每天一次,提振或unboosted蛋白酶抑制剂atazanavir没有成功预期[114年- - - - - -116年]。

尽管高的有效性、第一行和抢救治疗,抗突变可以减少病毒的易感性伊拉克国家情报局。单点突变的发生带来高水平抗性(褶皱变化FC > 5)爱尔兰显示、有适度的遗传抗性发展的障碍。到目前为止,三大阻力路径已广泛涉及nonpolymorphic残留、描述和特征;E92QV / N155H T97A / Y143CHR, G140CS / Q148HKR [117年,118年]。尽管这三个途径已被证明单独出现,一些最近的报告表明,他们可能联系在一起。G140S / C和E92Q / V突变本身传授大于5 - 10倍、阻力(119年),但通常只有在出现N155H和Q148HKR突变(120年),导致对合并后的突变。除了这些主要的阻力突变,多态和nonpolymorphic残留物几件物品已经被确认,传授< 5倍、阻力。其中一些,比如T66I / L,已被证明协同作用与预先存在的主要阻力突变(121年]。所有主要的INI电阻突变产生重大影响活动和病毒复制的能力(122年]。结果是迅速回归野生型病毒在患者治疗后不久爱尔兰是撤销123年]。

有人建议,患者没有历史的核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)相关的阻力可能增加障碍发生的阻力、抵抗的患者相比,nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTIs)如奈韦拉平(一步法)和依法韦伦(EFV) (124年]。大多数报道病毒学失败由于文化、电阻突变发生在病人窝藏NRTI耐药病毒或病人在病毒学失败的风险增加125年]。这是强调SWITCHMRK1和2 III期试验的患者接受抢救治疗lopinavir (LPV),一种蛋白酶抑制剂(PI),他从LPV转向文化、,尽管检测不到病毒血症。结果表明,84.4%的人转向文化、()维护中检测不到病毒血症而手臂没有开关(> 90%)。因此,本研究未能建立的非文化、LPV ARV-experienced治疗的艾滋病毒阳性患者检测不到病毒血症(125年]。11为出现病毒失败患者的hiv - 1 RNA水平> 400拷贝/毫升,8心怀RAL-resistance替换在整合酶基因(126年]。

3.2.2。Elvitegravir (gs - 9137) (EVG)

这种化合物(表3)不是一个分析但mono-keto酸造成早期修改分析主题的日本烟草公司127年]。这项工作导致一群4-quinolone-3-glyoxylic酸,所有这些都有一个共面酮和羧基组和保留高特异性和有效性对链转移反应类似于分析化合物(128年]。EVG,现在正在开发的基列,已被证明有一个在体外集成电路₅₀7海里的抗病毒药物1.7 nM化验时正常的人类血清的存在(NHS) (129年]。EVG显示在狗和老鼠~ 30%生物利用度达到最大血浆浓度在0.5 1小时后剂量(129年]。在临床试验中,EVG被发现耐受性良好和有效的130年例如)药代动力学增加(RTV),结果发现改进剂量(131年]。

CYP3A4/5是细胞色素p450酶EVG的主要代谢酶,其次是glucoronidation UGT1A1/3 [131年]。因此,EVG被发现的生物利用度和间隙青睐EVG给时结合CYP3A4/5抑制剂(103年,131年,132年]。CYP3A4/5抑制剂,例如被发现导致~ 20倍增加曲线下的面积(AUC)和扩展消除半衰期从三到十个小时133年]。ARV-naive II期临床试验的患者()开始初始治疗OBR的泰诺福韦/ emtricitabine (TDF / FTC),共同服用EVG的小说药代动力学助推器,cobicistat,在一个平板配方导致检测不到病毒血症在48周后90%的病人相比,83%的患者接受了TDF / FTC EFV [134年IIb阶段),在一个研究中,RTV-boosted EVG是一系列RTV-boostedπdarunavir (DRV)和tipranavir(冠捷),当这些其他药物也被用于联合治疗(135年]。

潜在劣势EVG的临床使用,尽管它是每日一药物,可能是它股价温和遗传障碍与文化、INI阻力,这两个化合物之间存在广泛的抗力移转。、签名突变N155H Q148H / R / K, G140A / C / S,以及相关配件突变,被EVG在文化选择136年和病人125年,137年]。这排除了使用EVG治疗大多数RAL-resistant病毒。唯一的主要RAL-associated突变不选择EVG Y143C / R / H和随后的研究表明,病毒包含Y143C / R / H,仍容易受到EVG [138年]。除了RAL-associated电阻突变,EVG选择其他突变通道。T66I没有授予高级阻力、(136年),但抗EVG授予> 10倍,而T66R突变授予、阻力和> > 10倍80倍耐EVG [139年,140年]。T66I突变与一系列的配件突变有关,包括F121Y S153Y R263K;后两个不相关的文化、电阻(141年]。F121Y突变被选中、和授予高级抵抗这种化合物,但尚未确定在诊所139年]。其他临床选择EVG突变S147G,赋予抵抗EVG > 8倍但不影响易感性、(139年]。其他在体外EVG选择导致了几个高电阻突变尚未临床验证,如P145S Q146P, V151A / L (139年]。V151L突变赋予≈八、抗力移转,已被确定在一个病人接受这种药物(142年]。使用EVG最近被美国食品和药物管理局批准作为coformulation的一部分,还包括美国联邦贸易委员会,TDF, EVG称为cobicistat的药理作用增强剂。

3.3。新整合酶抑制剂

3.3.1。mk - 2048

中度遗传障碍阻力的第一代爱尔兰导致努力生产第二代INSTIs活动反对RAL-resistant病毒。优化三环10-hydroxy-7、8-dihydropyrazinopyrrolopyrazine-1 9-dione化合物的发展导致了mk - 2048143年)(表3),演示了一个< 50 nM化验时50%的人类血清和拥有有利的理性运动姿态在狗和老鼠144年]。mk - 2048所示随后对文化、组织培养和生化检测,有效,EVG-resistant病毒(143年- - - - - -147年),只有稍微减少有效性对病毒包含至少两个突变:E138K, G140S, Q148R [143年- - - - - -147年]。选择研究文化与mk - 2048年之前没有选择识别突变,而是选择位置G118R小说替换,与E138K音乐会,授予≈8番抵抗mk - 2048148年]。尽管它有利的电阻剖面,mk - 2048有一个可怜的人类的药动学特征及其临床开发已被逮捕。然而,理性作为候选人杀微生物剂预防艾滋病毒感染的149年]。它继续被作为一个原型来研究第二代INI和最近也表现出有效性治疗htlv 1在文化不会引起重大的组织培养的毒性150年]。

3.3.2。Dolutegravir(壳体)葛兰素史克(S / 1349572)

这种化合物(表3)发现赢家制药在日本,现在正在开发的一个Shiniogi-ViiV Healthcare-GlaxoSmithKline合资企业目前在III期临床试验151年,152年]。壳体是一种很有前途的HIV INI候选人专门抑制链转移反应和纯化重组整合酶(152年]。整合酶链转移反应的抑制壳体后来证实与活病毒研究,证明2-LTR圈的积累在细胞治疗壳体< 1000倍浓度的细胞毒性引起的(153年,154年]。壳体还演示了对大多数病毒克隆耐、和EVG功效和临床分离株hiv - 1和hiv - 2,尽管一些病毒包含E138K G140S或R148R突变具有减少对壳体(152年,155年- - - - - -157年]。双突变体包含的组合E138K, G140S和R148R壳体的褶皱变化> 10,但这是有利的、和EVG相比,这产生了一个FC > 330 > 140,分别。在体外抗病毒研究表明,组合壳体不增加毒性当结合使用,但与EFV每个人有协同效应,一步法,司他夫定,abacavir, LPV, amprenavir, enfurvitide以及结合maraviroc添加剂的影响。乙肝病毒药物阿德福韦和丙肝病毒药物病毒唑对壳体的功效[没有影响157年),可能允许其使用在治疗合并感染引起的各种代理。

壳体的药动学特征允许每日一次没有药代动力学增加剂量。这是基于一个长unboosted半衰期(13 - 15小时)和槽壳体水平远高于在体外 (158年]。壳体的副作用在感染艾滋病毒的志愿者与安慰剂相似的早期临床试验(第一阶段)158年]。

此外,阶段活动花絮随机双盲试验提供了重要证据的抗艾滋病毒的作用和效力壳体(159年,160年]。例如,35 ARV-experienced INI-naive病人,不接受治疗,而血浆hiv - 1 RNA水平范围从3.85 - -5.54日志拷贝/毫升,收到每日一次剂量的2毫克,10毫克,50毫克的壳体或安慰剂为10天。超过90%的患者接受了壳体,无论剂量,有病毒载量下降< 400拷贝/毫升70%的病人在50毫克的手臂达到检测不到病毒血症。与之相比,安慰剂组显示平均增加病毒血症。没有严重副作用报告在这个试验中,头痛和pharyngolaryngeal疼痛是最常报道的副作用(159年]。

在spring1 .双盲dose-ranging期试验研究了205 ARV-naive hiv阳性的参与者,细胞> 200和hiv - 1 RNA > 1000拷贝/毫升,每日一次治疗与壳体(在10毫克),25毫克,50毫克剂量或600毫克EFV ()结合背景治疗abacavir / 3 tc或TDF /贸易委员会(161年]。超过90%的所有参与者在壳体臂检测不到病毒血症治疗24周后,建立壳体的非以NRTI EFV / NNRTI背景,也表明壳体至少EFV一样安全。

直到现在,没有报告主要INI电阻突变为壳体在文化或在诊所。组织培养选择研究发现超过112周,出现的顺序,病毒潜伏T124S / S153F T124A / S153Y L101I / T124A / S153F, S153Y 84周。虽然这些突变在串行使坚持,他们并没有授予高级耐壳体(157年]。适度位置124的多态和S153F / Y先前描述的EVG选择研究[162年]。尽管显然高遗传障碍阻力,选择涉及壳体的研究正在进行,并报告R263K突变在5月份授予谦虚≈三倍耐壳体在会议上已经提出了(163年]。有人建议,壳体享有很高的障碍阻力由于壳体的高亲和力与文化、和EVG164年]。这个假设以前一直建议mk - 2048的,也有相对较高的障碍阻力,因为它也有高亲和力(在对比、())[165年]。细胞培养分析还表明,壳体紧密绑定和展出的离解半衰期较长比、或从EVG [165年]。这可能导致局势的考虑坚持可能不如其他药物壳体的关键。

研究表明,反比关系之间存在的半衰期绑定和绑定半衰期时伊拉克国家情报局的抑制性潜力低于4 h。FC对耐药性> 3,相对于野生型,观察时低于1 h [164年]。在这些化验,壳体、文化、和EVG 71 h,分别为8.8小时和2.7 h。、和EVG较短比壳体表明电阻突变影响、绑定和EVG也可能更容易妥协抗病毒能力。为例,Y143CHR突变已被证明妥协IN-RAL互动而不是那些在与壳体之间或和EVG [166年]。的解离值之间42-60 h壳体,1.6 - -2.1、1.1 - -2.0 h, h EVG相比FC范围0.89 - -1.4,3.2 -16和1.5 - -1.8壳体、、、和EVG分别164年]。解离性之间的概念关系和抗病毒能力进一步得到数据支持E92Q / N155H E138K / Q148R, G140S / Q148R替换(164年]。

壳体正在调查INI-salvage治疗在一个正在进行的研究称为维京。这是一个二期单臂研究调查的可行性替代与壳体、经历失败的病人由于RAL-resistant病毒(151年]。参与者()从以前RAL-containing方案获得50毫克每天一次壳体十天,然后被规定其他活性药物在23周。18个研究参与者的INI,耐药病毒属于Y143 Q148和N155通路之前启动的研究。10天的壳体单药治疗后,所有的参与者窝藏Y143病毒和N155途径达到平均hiv - 1 RNA减少≈1.8日志拷贝/毫升相比≈0.7日志拷贝/毫升病毒潜伏G140S / Q148HKR双突变。没有病毒潜伏Q148HRK +两个或两个以上的额外突变下降≥0.7的日志拷贝/毫升,表示一定程度的抵抗的Q148HKR病毒壳体。这个试验仍为壳体的使用提供了理论水平RAL-experienced患者感染b亚型病毒潜伏在位置Y143和N155突变。

串行使的一些研究进行了以模型壳体的影响、有经验的患者和显示的存在N155H Y143C / H / R阻力并没有开发额外的电阻突变导致壳体压力下也不会大幅减少壳体易感性(4,29日]。相比之下,Q148HKR突变并导致进一步突变的存在和> 100 FC壳体磁化率相对于野生型B亚型病毒(155年,157年]。有趣的是,Q148HKR突变并不影响对壳体在hiv - 1亚型C和hiv - 2隔离(157年,167年,168年]。一个正在进行的试验称为弹簧2将评估的使用每天一次壳体和每天两次、在首次治疗的病人。第三期临床试验称为每日一次航行将比较与每天壳体在ARV-experienced INI-naive hiv阳性个体(169年]。

3.3.3。S / gsk - 1265744

这种化合物是另一个第二代INSTI和备用药物壳体,进行双盲随机安慰剂对照试验(表3),表明承诺短期效果,一个优秀的药动学特征,和良好的耐受性在艾滋病毒阳性患者170年]。未来的发展是不确定的,因为积极的开发和壳体的承诺,现在先进的3期临床试验。

3.4。整合酶结构研究

定量研究组织性能/活动关系定量构效关系)部分导致了重大突破。最近说明完整的原型泡沫病毒(PFV)结构171年],intasome [172年)和链转移复合物(STC) [166年,173年,174年与DNA配体),随后与文化、壳体、EVG和mk - 2048166年,172年),允许hiv的一代的同源模型,可用于“训练”和分数药物原型。定量构效关系协议和项目有多个部分,其中一些需要先进的编程和数学技能,但几个独立和在线课程提供半自动的药物对接和得分能力中等精度高。这些方法的主要目的是允许的在网上验证和测试原型分子为了降低相关成本大规模合成non-validated化合物(175年]。定量构效关系协议使用一个给定的一组典型的部分条件,“训练”/测试结构和一组validatory参数,然后使用得分数据。结构可以选择后续合成和实验验证(176年]。典型输入考虑单个根的物理化学性质的化合物,键长,灵活性,亲油性和亲水性,信息在目标和三维空间绑定。这可以生成集成电路的理论估计₅₀、亲和力、生物利用度、肝间隙等参数。最近总结计算机方法设计新颖的伊拉克国家情报局目标3′处理,在multimerization,链转移复杂的装配,在东道主蛋白质相互作用已经发表(177年]。尽管有这些进步,很难准确模型药物毒性,生物利用度,和安全的合成和研究小说之前候选药物。

3.5。新链转移抑制剂在临床前开发

mk - 0536是由默克公司合成,基于定量组织性能/活动关系定量构效关系)部分,考虑最优最小结构所必需的活动和生成一组潜在的结构可以合成和筛选。mk - 0536肝细胞间隙值较低178年)通常很好的抑制野生型和文化、耐药(178年,179年),但目前的临床开发尚不清楚。其他类的化合物与高特异性subnanomolar块链转移和低毒性cathechol-based [180年],pyrimidone-based [181年- - - - - -184年,dihydroxypyrido-pyrazine-1 6-diones [185年),和喹诺酮类186年,187年)等等。

3.6。阻塞在东道主交互

在参加一些与宿主蛋白质相互作用及其转译后的修改导致这些流程的目标(了188年,189年])。独立研究表明,sumoylation [190年和乙酰化作用191年在发生的体内,导致活动增加,但目前没有具体的这些反应抑制剂,可以专门针对修改而不影响其它细胞蛋白(192年]。观察到集成可以抑制体外感染艾滋病毒T细胞的精英控制器(192年)尚未导致了一个负责任的细胞因子的识别。目前,最有前途的抑制剂针对在东道主交互干扰之间的相互作用和LEDGF /我;后者是一种宿主蛋白,已被证明是必不可少的拘束在preintegration复杂(PIC)主机染色质和其他细胞因子的招聘图片,从而促进有效的集成(193年,194年]。集成不能发生在缺乏LEDGF /我和抑制LEDGF / p75-IN交互可以阻止病毒复制(193年,195年]。这是最近的发现支持的编码基因多态性在PSIP-1 LEDGF /我可以影响艾滋病的进展[196年]。

3.6.1。LEDGF / p75-IN交互

的化合物称为LEDGINS被设计为特定的小分子抑制剂LEDGF /我的互动。(2)- quinolin-3-yl乙酸衍生物与LEDGF / p75-IN共晶和优化结构在这个组显示在子抑制LEDGF / p75-IN交互μM浓度(193年,195年]。多肽模拟结合域(IBD) LEDGF /我表现出强大的抑制(197年,198年]。很多评论的主题LEDGF /我有针对性的爱尔兰已经出版[195年,198年,199年]。

3.7。抑制剂3′处理

3.7.1。224436年毕

这种化合物是一种新型的INI与更成熟的INSTIs截然不同的作用方式。这是一个非催化网站整合酶抑制剂(NCINI)(表3),干扰之间的交互和染色质瞄准LEDGF /我蛋白质、收益率低的纳米抑制3′处理和病毒(200年]。这种化合物的形象出现有利,它似乎也在特定的因为它不具有活性降低对任何INSTI-resistant酶(200年]。这种化合物已经进入Ia期临床试验评估剂量和安全健康的个体。初步报告显示高生物利用度有很好的耐受性单剂量200毫克不等。BI 224436也表现出good-dose-proportional药物动力学作为单剂量100毫克时,和等离子体水平出现足以达到积极的效果(201年]。

3.8。双重RT /抑制剂

结构和功能相似的hiv - 1和hiv - 1的前体域RT建议具体然而双重靶向抑制剂的可能性的过程。一些早期的化合物被发现目标酶都是diketo酸(分析)202年,203年]。综述了这类混合(204年]。

3.9。整合酶抑制剂和艾滋病毒的多样性

亚型差异可能存在于抑制剂的耐药性的发展,这种现象也存在与RT抑制剂(119年,205年,206年]。尽管hiv - 1 B和C亚型的野生型酶也同样容易受到临床验证伊拉克国家情报局(153年),抗突变的存在可能影响易感性不同特定INSTIs [119年]。G118R突变的最近的报告表明,此前据报道带来轻微的抵抗mk - 2048,传授25倍耐、当礼物一起多态突变L74 M CRF-AG克隆病人隔离(207年]。此外,能够很好的证明,INI Q148RHK电阻突变,影响对壳体在hiv - 1亚型B,可能不会影响hiv - 1 C亚型或易感性的hiv - 2酶壳体和其他INSTIs [164年]。

3.10。抵抗INSTIs

如上所示,耐药性威胁HAART治疗的长期疗效。抵抗艾滋病毒治疗的问题一直在他处(208年,209年]。在此背景下,添加新类的药物是重要的限制耐药菌株的出现。

集成是一个著名的两步反应催化的逆转录病毒蛋白整合酶(210年,211年]。两种截然不同的反应(3′处理和链转移)需要二价离子的协调(毫克^{2 +}或锰^{2 +})组成的催化三分子氨基酸D64, D116, E152。INSTIs绑定到整合酶的链转移的步骤和具体目标集成(212年,213年]。这些药物已经证明了对艾滋病毒的功效在体外在病人和反病毒株尤其有用,对其他药物类(214年]。他们是活跃的B -和non-B HIV亚型在组织培养和病人(49,215年]。被INSTI, raltegravir (、)216年,217年),于2007年被批准用于治疗,而elvitegravir (EVG) [218年)和dolutegravir(壳体)219年现在先进的临床试验。电阻通路对第一代INSTIs被确定的主要变异包括替换N155H Q148 K / R / H, Y143R / C [215年,220年- - - - - -222年]。第二代INSTIs,比如mk - 2048223年- - - - - -226年)和壳体(223年,225年- - - - - -230年),拥有一种更健壮的电阻比、概要和EVG [225年,226年,230年- - - - - -232年]。其他几个化合物目前在早期开发,如化合物G (226年]。

3.11。对新INSTIs突变

几个电阻突变已确定在第二代INSTIs方面。尽管其中一些突变以前观察到与第一代药物,其中大多数仍差的特点。最初的在体外选择研究壳体导致识别的突变T124A S153F / Y, L101I [230年,233年]。然而,病毒包含这些突变的实验表明,没有一个人,单独或组合,显著降低壳体易感性。当类似的选择进行了病毒包含Q148R或Q148H基线,许多额外的突变,其中E138K和G140S是最常见的233年]。重要的是,即使这些突变的结合五不减少药敏壳体大约20倍以上在本研究233年]。在其他在体外选择实验中,额外的突变被发现在亚型B, C, A / G重组病毒(234年]。R263K突变是最常见的突变中确定最后学习和授予低级抵抗壳体以及减少病毒健身和链转移的活动在体外,由于减少DNA结合(234年]。额外的突变H51Y、S153Y G118R被确定在同一研究[234年]。类似的在体外选择研究mk - 2048导致G118R的外观和二次突变E138K [225年],G140E [231年],N155H, S153Y [223年]。

3.12。作用方式

解决原型的结构泡沫病毒(PFV) intasome已被广泛用于探索INSTIs行动的机制及其耐药性突变(213年,235年- - - - - -238年]。INSTIs绑定到整合酶的催化核心领域和与宿主DNA结合(239年]。这些药物含有卤代苯基侵入催化口袋里,取代3′病毒结束(236年,240年)和三个共面氧原子螯合物中的二价离子催化的口袋里,从而抑制催化DDE三合会的活动(211年,213年,232年,241年- - - - - -243年]。虽然这些离子的协调三也是必要的3′处理,INSTIs特定仅供链转移和抑制不良3′处理(212年,239年]。这是由于卤代苯之间的变构障碍组和3′二核苷酸在3′裂解处理,防止有效的绑定INSTIs之前3′处理(236年,240年]。所有早期的整合酶抑制剂针对催化发展的核心领域是一个参数块集成其他策略,如变构整合酶抑制剂(ALLINIs)。毫不奇怪,大多数INSTI电阻突变躺在周围的催化核心域包含DDE催化口袋三合会(图1)。Y143是位于活跃的网站,和D64 E152包围N155, Q148谎言三位一体的核心,在近三个酸性三合会的残留物。此外,Q148与病毒DNA 5′端交互(244年]。G118残渣是高度保守的,在近距离的关键残基三,D116。同样,S153 E152旁边。相比之下,R263K c端端是一个不寻常的突变的蛋白质。R263K不是催化口袋内,而是导致病毒DNA结合(234年),可能是重要的核进口整合酶(245年]。

3.13。耐药机制

Q148H的战略位置和N155H突变被认为扮演一个角色在引发催化口袋内构象的变化,导致增加的结合能INSTIs [240年]。相比这两个残留不直接接触INSTIs, Y143认为连接、酪氨酸酚环之间的π堆垛和文化、1、3、4 oxadiazole集团(240年]。EVG, mk - 2048和壳体没有这个oxadiazole组,主要是耐药突变位置Y143 [226年,246年]。G118R可能导致催化三分子的几何形状的变化,似乎减少了第二代INSTIs的螯合能力中的二价离子催化核心(225年]。

另外,这种突变可以通过位阻降低药物绑定(232年]。DTG-associated电阻突变的机制抵抗R263K不是特征但可能与减少病毒DNA绑定,如前所述[234年]。通过测量、重要成果出现,EVG和壳体离解速率常数(252年]从integrase-DNA复杂的包含整合酶蛋白质轴承阻力突变。这些研究显示出惊人的离解率之间的相关性和水平的阻力253年]。Q148H和N155H电阻突变增加了壳体分别为13.7和7.4倍,而Y143突变(没有影响253年]。同样的研究表明,Q148H和N155H都显著增加、和EVG,但Y143C / H / R只影响、但不是EVG从dna的分离253年]。这个结果是同意没有阻力的EVG Y143R突变(246年]。

这表明的三个主要途径阻力INSTIs行动,至少在某种程度上,通过减少停留时间在整合酶的药物。事实上可能离解速度缓慢和耐药性的发展之间的联系已经被记载在其他研究(253年,254年]。因此离解速率是衡量药物质量的一个重要因素(254年),应考虑未来发展的整合酶抑制剂,因为INSTIs高亲和力结合整合酶酶解离是一个缓慢的过程,有时几乎是不可逆转的。由于整合酶酵素是打包在交付给受感染细胞的病毒粒子和单剂量,这排除了新的整合酶目标结构集成之前将合成。然而,抗突变,改变integrase-DNA绑定活动,稳定或本地化preintegration复杂可能会影响INSTIs的活动。进一步调查这个问题是必要的。

3.14。电阻测试

测试电阻研究表型细胞培养或使用生化反应纯化重组整合酶蛋白质。这两种方法一般产量可比的阻力水平。然而,这并非总是如此234年),这表明核进口,稳定preintegration复杂和/或宿主因素可能在抵抗INSTIs扮演一个角色。细胞培养电阻通常是测量在单循环复制的细胞内表达荧光素酶(Luc)或绿色荧光蛋白(GFP),控制艾滋病的长末端重复(255年启动子。生化抗性可以使用放射性测量或荧光技术分析进行凝胶或板以及其他方法。

耐药性可以进行组织培养选择排序的整合酶区域的研究波尔后的病毒基因组基因药物浓度增加。另外,从患者获得的病毒可以治疗失败后被测序。通常有一个好的突变之间的相关性选择文化和这些患者中发现。在临床前研究中,组织文化的选择是由感染细胞的存在次优抑制剂的浓度(256年]。细胞的选择中使用这些选择可以影响电阻突变的发展。例如,选择与壳体MT-2细胞导致T124A的出现,S153F B / Y和L101I亚型病毒而类似的实验在脐带血单核细胞的细胞(CBMCs)产生R263K突变(234年]。电阻突变的随机出现有时也被证明(231年,247年,257年,258年]。此外,没有研究表明一个特定的细胞模型是更好的选择比其他临床相关电阻突变。这强调了执行多个的重要性在体外选择研究使用不同类型的细胞。

超深测序和其他新颖的方法来评估抵抗的发展整合酶抑制剂的患者目前正在开发(259年]。最近,23日接受RAL-based抢救治疗的病人被纵向监测耐药性的出现突变(260年]。本研究证实了三个主要的阻力的作用通路Y143, N155, Q148、阻力和超深测序的效力259年]。研究电阻突变的进化在有些病人感染的病毒株对多个类的药物和治疗EVG表明整合酶抗性突变的识别在早期治疗失败往往是缺席之后的时间点,因为他们已经被其他突变(代替261年]。类似的观察了、(259年,262年- - - - - -264年)和阻力通过突变的累计收购的发展也为这种药物被描述(259年,260年,262年- - - - - -264年]。因此,纵向的基因的病毒样本接受整合酶抑制剂治疗的患者应该在可能的情况下实现的。这将提高我们的理解的出现和动态电阻突变与INSTIs有关。关于文化、和EVG Q148突变可以出现并取代初始突变Y143和N155 [223年,247年,259年,261年,265年]。Q148的出现在替代电阻通路的存在似乎由于病毒复制的增加健身与后者相关突变和关注的是关于潜在的抗力移转INSTIs第一和后人。

3.15。抗力移转

新型抑制剂已经发展为了避免用第一代药物抗力移转,但绑定到相同的催化部位,作为第一代INSTIs具有相似的化学性质。多个抗力移转突变已经描述了第一代药物、和EVG(了248年,266年])。三个主要的阻力路径中,一个显著的例外是Y143H / R特定文化、和不妥协的活动EVG [246年]。然而,添加其他二次突变Y143突变可以授予66倍耐EVG [226年]。另外两个途径,N155 Q148,赋予抗力移转EVG和文化、(248年,266年]。

G118R最初组织培养过程中鉴别选择研究第二代INSTI mk - 2048225年),后来发现在CRF02_AG感染患者治疗失败、(207年]。此外,G118R被证明带来阻力mk - 2048、和壳体207年,225年,232年]。G118R仍然少见的原因、可能是其严重影响患者病毒健身(225年]。增加水平的二次突变E138K mk - 2048年病毒抵抗只能部分恢复病毒健身包含G118R [225年]。S153Y是另一个突变而得到低抗力移转mk - 2048和壳体(223年,230年,233年,234年,267年]。另一个第二代INSTI电阻突变,R263K,最初被确定为二次突变在选择研究与EVG R263K T66I授予~ 5倍抵抗EVG [257年,268年),但不反对、(268年),也观察到在生化链转移试验(234年]。因此,之间存在某种程度的抗力移转第一和第二代INSTIs,但大多数突变负责似乎只赋予低收入或中等水平阻力第二代药物。

相比之下,突变新兴从Q148通路对后者似乎更有效的药物和Q148K / E138K Q148R / N155H Q148R / G140S授予19 -,10 - 8番阻力,分别壳体(230年]。进一步的二次突变在Q148HR / G140S途径会导致多达27倍耐壳体(269年]。同样,Q148H / G140S突变可以减少对mk - 2048年十二倍(226年)和突变位置与多个二级Q148突变可能导致高达250倍抵抗这种药物(223年,231年]。这些数据表明,突变,摆脱Q148通路可以授予第二代INSTIs抗力移转,相比之下与Y143 N155突变通道(226年]。

3.16。其他发现

选择组织培养的研究已经确定了几个突变,降低hiv - 1对壳体和mk - 2048。阻力路径涉及突变在职位G118、R263 S153, N155, Q148可以限制第二代INSTI活动。然而,只有电阻突变的新兴Q148途径似乎带来很大(即。> 10倍),减少对这些化合物的易感性。重要的是,第二代INSTIs已被证明是强大的耐药性的出现,IIb阶段所示的弹簧与壳体的临床研究,为电阻突变尚未确定在96周的治疗后患者270年,271年]。此外,壳体已被证明是对病毒耐药、(272年,273年一起),尽管病毒轴承Q148突变几次要突变可以使壳体的临床剂量的增加(272年,273年]。很明显,希望第二代INSTIs能够目标对第一代药物有耐药性的病毒。突变的出现在位置Q148应该严密监控治疗过程中由于电阻通路可能出现的小说。替代策略,目标集成,但不是基于催化三分子,例如,变构整合酶抑制剂(ALLINIs),承诺和这些化合物保留完整的活动对病毒抵抗INSTIs。

4所示。结论

新的艾滋病毒抑制剂应该具有高的遗传障碍发展潜力方面的阻力相同药物类以及一个唯一的阻力在HIV - 1 B和non-B亚型。NRTI电阻突变是广泛的,目前还没有批准NNRTI化合物具有活动对所有NRTI突变。然而,许多新的种转录与强有力的活动对NRTI-resistant病毒现在在临床前和临床的发展。在某些情况下,这些化合物具有细胞内维持高浓度的能力(例如,CMX157、gs - 9131和gs - 7340)也可能有不同的作用机制比老种转录,这似乎是EFdA-TP。尽管M184V突变是一种常见的NRTI高级抗3 tc和联邦贸易委员会和抗力移转到其他种转录,抵抗授予的水平对新种转录(弱电、空中交通管制和EFdA-TP),是低级的,表明这些化合物对M184V-containing病毒可能是有用的。这将是重要的决定是否选择M184V病人接受弱电,ATC或EFdA-TP高病毒载量和治疗失败。这些小说的潜在化合物加强在一起或与目前批准的药物会使他们未来的抗逆转录病毒治疗的重要组成部分。

唯一NNRTI批准用于治疗hiv - 1病人ETR NNRTI经验。在有限的研究中,ETR已经被证明是有效的治疗失败患者港口对初始NNRTIs和携带的病毒几个电阻突变。大量的研究表明,一步法治疗失败的患者更容易开发ETR电阻突变的速度比那些失败EFV疗法。考虑到发展中国家广泛使用一步法,利用ETR NNRTI经验的患者在这些设置是有争议的。以下,现在批准治疗天真的患者显示高水平抗力移转ETR。因此,使用以下的一线治疗中可能会危及未来的ETR NNRTI作为第二线的顺序不推荐使用这些药物。E138 K的出现作为几乎所有新NNRTIs签名突变(批准和在临床开发)是这些药物的另一个限制。

RDEA806, lersivirine TMC120仍在二期临床试验和大规模的第三阶段试验需要开发他们的潜能在诊所中使用。一些突变已经选择在这三个化合物的存在和ETR以下。这一事实TMC120结合TFV杀微生物剂是更有效,减少的可能性,选择电阻突变比基于复合单独显示了这样一种潜在的抗病毒杀微生物剂在预防hiv - 1感染。寻找小说NNRTIs现在应该关注的化合物与不同的电阻配置文件,以便扩大患者的治疗选择经历了NNRTI治疗失败。总的来说,新NRTI NNRTI代理可以为患者提供一个受欢迎的治疗选择现有NRTI或NNRTI阻力也从来没有接受抗逆转录病毒药物治疗的患者。

INSTIs代表一个新的药物类抗艾滋病医疗设备。新化合物正在开发具有改进的阻力资料和药物动力学。因此,INSTIs似乎将是一个未来的坚定的抗逆转录病毒治疗。这些进步都伴随着改进整合酶功能的理解,反过来,导致识别的新分子,通过新方法可以阻止整合酶功能。

确认

研究在我们实验室支持由加拿大卫生研究院的研究和栅网FRSQ-SIDAMI。作者感谢尤金Asahchop,黛安娜Singhroy,彼得•Quashie Estrella穆瓦亚尔这样,和蒂博Mesplede帮忙准备。

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