肥胖的压力和相关的代谢和心血管疾病

摘要

肥胖对医疗保健产生重大影响，因为它是2型糖尿病和代谢综合征的主要危险因素。该综合症是一种常见而复杂的疾病，结合肥胖，血脂血症，高血压和胰岛素抵抗力。它与高动脉粥样硬化心血管风险有关，其只能部分地由其组件解释。因此，为了解释肥胖如何促进代谢和心血管障碍的发展，需要更好地有所了解个人和环境压力对疾病过程的影响。在本文中，我们表明肥胖是一种慢性炎症性疾病，其与动脉粥样硬化有许多共同的分子机制。此外，我们专注于与肥胖症相关的氧化应激在代谢综合征的发展中的作用。我们讨论了与肥胖症及其并发症相关的几种压力条件与炎症和氧化应激有关。我们还强调了通过MicroRNA的压力条件与表观遗传控制机制的放松管制的关系，并展示这种损害如何进一步促进肥胖的发展，关闭恶性循环。最后，我们探讨了当前抗炎和抗氧化疗法治疗肥胖症的局限性。

1.介绍

到2015年，大约23亿成年人将超重，7亿比世界卫生组织预测肥胖。美国（美国）目前是减肥药中最大的单一市场，大约68％的人口超重或肥胖，其次是英国和其他欧洲国家。在美国，超过900万个孩子和青少年是肥胖的。此外，中国，俄罗斯，印度和巴西很快就开始超越西方国家的肥胖人口。

我们的第一个目的是证明肥胖是一种慢性炎症性疾病状态，其与其他疾病方法如脂肪组织（AT）重塑，氧化应激和胰岛素抵抗（IR）相关联。这些疾病过程有助于2型糖尿病（T2DM）和代谢综合征（Mets）的发育[1］．MetS是一种常见而复杂的疾病，包括肥胖、血脂异常、高血压和IR [2- - - - - -5］．它是T2DM和心血管疾病（CVD）的主要危险因素[3.,6- - - - - -13)(图1）.

我们的第二个目标是分析行为、个人和环境压力因素对肥胖和相关疾病发展的影响。我们强调应激因素对疾病过程表观遗传调节机制缺失的影响，主要集中在炎症上。

最后，我们讨论了目前抗炎和抗氧化剂治疗肥胖症及其相关代谢和心血管疾病的局限性通过表现出对疾病过程的不恰当控制。

2.肥胖是一种慢性炎性疾病

低级炎症是肥胖状态的特征（图2）.肥胖受试者中许多炎症标志物的循环浓度高于精益人群，并且他们被认为在引起IR和其他代谢干扰方面发挥作用。肥胖人群的炎症标记也更高;它们是通过渗透巨噬细胞和脂肪细胞的分泌。炎症标志物的血液浓度降低了减重后[14]. 高糖和高脂肪食物都可能引起餐后炎症。后者因晚期糖基化终产物（AGE）而恶化，并通过在膳食中加入某些抗氧化剂或含抗氧化剂的食物而得到部分补偿[15］．

细胞因子-白细胞介素- (IL-) 1β已经成为肥胖的炎症反应的一个突出的始作俑者[16］．实际上，缺乏IL-1受体-i（IL-1RI）保护小鼠免受高脂肪饮食诱导的炎症与改善的葡萄糖稳态相一致[17］．另一种炎症刺激因子是NLR - pyrin domain-containing-3 (Nlrp3，又称Nalp3或cryopyrin)炎症小体;它的诱导与IR有关。Nlrp3在小鼠中的消融降低了Il-18和干扰素-γ(Ifn -γ）和改善的胰岛素信号传导[18］．AT增加血管生成素样蛋白-2 (Angptl2)的分泌也激活了炎症级联反应，并诱导单核细胞/巨噬细胞的趋化作用。Angptl2缺失改善饮食诱导的肥胖小鼠AT炎症和系统性IR [19］．

此外，炎症是由脂肪因子水平的变化引起的。脂肪细胞来源的小鼠抵抗素过表达导致白色AT (WAT)炎症加速，与脂解和无血清脂肪酸(FA)增加和IR相关[20.］．相比之下，脂肪细胞衍生的脂联素通过促进抗炎表型促进巨噬细胞极化来保护炎症[21.］．脂联素的增加降低了脂肪含量和炎症细胞因子肿瘤坏死因子 - （TNF-）α以及肥胖大鼠体内的Il-6 [22.］．

将单核细胞的浸润增加，并激活巨噬细胞是另一个肥胖的标志。在激活巨噬细胞中释放的外渗囊泡（ELV）导致小鼠的IR。来自肥胖小鼠的ELV被外周血单核细胞吸收，然后将其与活化的巨噬细胞分化，随着TNF的分泌增加而分化为活性巨噬细胞α和il - 6。将肥胖小鼠的ELVs注射到瘦小鼠体内，导致IR的发生。然而，当将ELVs静脉注射到toll样受体- (Tlr-) 4敲除小鼠时，糖耐量和IR明显降低[23.］．机械地，C-C基序趋化因子受体 - （CCR-）2 /单核细胞 - 趋化蛋白 - （MCP-）1（也CCL2）系统调节单核细胞和巨噬细胞招募。实际上，短期治疗通过CCR2的药理拮抗剂降低了巨噬细胞含量，并改善了胰岛素敏感性，而不会显着改变小鼠体重[24.］．此外，趋化因子CXC-配体 - （CXCL-）5也在Wat的巨噬细胞部分和人类肥胖受试者的血清中增加，减少后减少。CXCL5通过激活Janus激酶-2 /信号传感器和抑制细胞因子信号传导-2（JAK2 / Stat5 / SOCS2）途径的转录-5 /抑制剂的活化剂来阻断胰岛素信号传导。肥胖，用抗CXCL5中和抗体或与趋化因子（C-X-C基序）受体（CXCR）-2的拮抗剂处理的胰岛素抗性小鼠（C-X-C硅酸）-2，其是CXCL5受体，如CXCR2 - / - 小鼠[25.］．

除了肥胖AT中巨噬细胞数量增加外，它们的表型也不同。事实上，尽管AT扩张的早期阶段以抗炎的m2极化AT巨噬细胞为特征[26.]，进一步的AT扩增与促炎Cd11c(+)Cd206(+)巨噬细胞增多相关，这些巨噬细胞与IR标志物相关[27.］．旧脂肪的巨噬细胞谱系，独立于进一步扩张，也转向促炎环境。发现该衰老诱导的血液型血液型血型型血液型的机制与过氧化物酶体增殖物激活的受体 - （PPAR-）的减少有关γ巨噬细胞的表达和Ccr表达谱的改变[28.］．在缺乏白三烯B4受体(Blt)-1的肥胖小鼠AT中，促炎M1巨噬细胞的积累以及促炎细胞因子和趋化因子(如Il-6和Ccl2)的表达基本钝化[29.]. 减少M1巨噬细胞数量的药物不仅可以减少炎症，还可以增加胰岛素敏感性。例如，替米沙坦、血管紧张素II 1型受体阻滞剂和PPAR-γ激动剂，改善IR，减少体重增加，内脏脂肪重量和脂肪细胞大小，而不影响能量摄入量[30.］．用PPAR激动剂Pioglitazone治疗还降低了高脂饮食小鼠中的M1-〜M2比，最有可能通过增加IL-10的表达，抗炎TH2细胞因子[31.］．将重组Il-33应用于遗传性肥胖糖尿病小鼠(ob/ob)，可降低肥胖和空腹血糖，增加糖耐量和胰岛素敏感性。Il-33还能诱导AT中Th2细胞的积累和AT巨噬细胞向M2交替激活表型(Cd206(+))的极化，这一表型与预防肥胖相关的代谢事件有关。腺病毒载体在全身过表达Il-10增加了AT中M2标记的表达。IR与M1巨噬细胞的数量和M1- m2比值有关。高脂饮食后Il-10表达增加可能与M2巨噬细胞招募增加有关[31.］．

脂肪细胞死亡和巨噬细胞介导的AT重构进一步促进了肥胖的炎症和代谢并发症(图)2）.在高脂饮食中增加脂肪细胞死亡频率恰逢表达F4 / 80和CD11C，TNF-的巨噬细胞的增加αMcp-1和IR。更具体地说，围绕死亡脂肪细胞的树冠状结构（CLS）中的巨噬细胞表达炎症标记物[32.］．发炎的Cls +肥胖受试者显示出较高的血浆胰岛素，稳态模型评估（HOMA），甘油三酯，葡萄糖，血压，高敏感性C-反应蛋白（HS-CRP）和低级HDL-胆固醇，以及与瘦的肱动脉流动介导的扩张主题。炎症基因的脂肪表达，包括分化簇 - （CD-）68，瘦素，基质 - 金属蛋白酶 - （MMP-）9，CD163和CD8a显着更大，CLS +中血管内皮生长因子（VEGF）较低团体。相比之下，具有非含有脂肪的肥胖对象表现出具有较低IR，降低的临床基因表达的混合临床表型，并保持血管功能的血管功能。在年龄和性别的多元线性回归中，CLS状态和腰围是流动介导扩张的独立预测因子。这些调查结果支持概念，这些概念除了绝对体重负担之外的因素，如在特征的情况下，可能是CVD的重要决定因素[33.］．机制上，巨噬细胞诱导的人前脂肪细胞MMP-1和MMP-3的表达和释放是由IL-1介导的β激活(34.]. 巨噬细胞源性凋亡抑制因子-巨噬细胞（AIM）蛋白在血液中增加并并入脂肪细胞，从而诱导AT中的脂解。这种反应是通过激活TLR4在脂肪细胞中募集巨噬细胞和增加趋化因子产生所必需的[35.］．脂肪细胞的凋亡足以使大量巨噬细胞流入残余脂肪垫。然而，这些巨噬细胞是抗炎M2巨噬细胞而不是M1细胞。因此，脂肪细胞死亡足以引发巨噬细胞浸润，并且需要活脂肪细胞以在浸润巨噬细胞内启动和/或维持[36.］．

总的来说，AT中的炎症对肥胖发展的贡献与它对动脉组织中动脉粥样硬化发展的贡献非常相似[37.- - - - - -39.］．从M2到M1表型开关的贡献巨噬细胞炎症和IR是在这个关键。事实上，我就像回家研究表明肥胖和亚临床动脉粥样硬化类似的单核细胞的异质性。身体质量指数（BMI）与颈动脉内膜 - 中膜厚度（IMT）的显著相关。高CD16（+）单核细胞计数既高体重指数显著关联和颈动脉IMT增加。调整为CD16（+）单核细胞计数削弱BMI和颈动脉IMT之间的相关性，这表明在肥胖CD16（+）单核细胞数的增加可以部分解释肥胖和IMT [之间的关联40］．

3.肥胖与代谢综合征有关

肥胖常与其他心血管危险因素聚集在一起，如代谢综合征中血脂异常、高血压和高血糖。美国国家胆固醇教育计划专家小组关于成人高血胆固醇检测、评估和治疗(ATPIII)的第三份报告强调了治疗met患者以预防CVD的重要性[2］．它将met成分定义为:(1)男性腰围≥102 cm，女性腰围≥88 cm;(2)空腹甘油三酯≥150 mg/dL (1.70 mmol/L);(3)男性hdl -胆固醇<40 mg/dL (1.03 mmol/L)，女性hdl -胆固醇<50 mg/dL (1.29 mmol/L);(4)血压≥130/85 mmHg;(5)空腹血糖≥100 mg/dL (5.55 mmol/L)。其中至少有三种成分的人被定义为met [2- - - - - -5］．美国心脏协会（AHA）和全国心肺和血液研究所（NHLBI）略微修改了ATPIII标准，但不包括腹部肥胖作为所需的风险因素。此外，没有关于国际糖尿病联合会（IDF）和AHA / NHLBI之间的腹部肥胖定义的一致意见。IDF建议腰围的阈值为欧洲原产地区的腹部肥胖区定义男性≥94厘米，女性≥80厘米;相比之下，AHA / NHLBI，两个性别分别推荐≥102和≥88厘米。最近，IDF和AHA / NHLBI代表已经尝试解决MET的定义之间的剩余差异。双方都同意腹部肥胖不应该是诊断的先决条件，但它是五个标准之一，因此存在任何三种风险因素的存在构成了Mets的诊断[41.］．由于此协调定义仅在2009年发布，因此大多数引用的研究使用IDF或ATPIII定义。

根据2000年美国ATPIII数据，未经调整的met患病率和年龄调整的met患病率分别为21.8%和23.7%。在20至29岁的参与者和60至69岁的参与者中，患病率从6.7%增加到43.5%。墨西哥裔美国人的年龄调整met患病率最高(31.9%)。男性(24.0%)和女性(23.4%)的年龄调整流行率相似[2］．代谢综合征的美国印度人之间的年龄调整患病率在原有NCEP / ATPIII标准26.9％，经改性NCEP / ATPIII标准32.7％，并通过IDF标准38.2％[42.］．在40至60岁之间的所有三个病人在安大略省金斯敦，一个家庭医学中心的研究老符合条件者代谢综合征[43.］．青少年met的预测研究表明，出生体重、小头围、父母超重或至少有一方父母肥胖预测了未来的met(根据IDF)，敏感性为91%，特异性为98% [44.］．

在莱特民族动脉粥样硬化和糖尿病风险（英国领导者）学习队列（28.4％白欧洲，南亚28.6％; 40-75岁），Mets的患病率为29.9％（29.2％南亚，30.2％白色欧洲）根据IDF分别根据ATPIII和34.4％（34.2％的南亚，34.5％的白色欧洲）。利用ATPIII定义，腰围比BMI或腰臀比更明显预测Mets [45.］．2002年广东省营养与健康调查显示，20岁及以上的居民中有7.3%的人患有met，华南地区有400万居民。都市人群的met患病率高于农村人群(10.6比4.3%)，女性患该综合征的频率高于男性(8.9比5.2%)[46.］．

肥胖患者的氧化应激与代谢综合征的发生有关

在1889名青年心血管风险发展研究(CARDIA)参与者中，我们确定了氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和met发生率的纵向关联[47.,48.］．该研究贲门样品的年龄（45岁％33-39年，55％年龄40-45岁）平衡，种族（52％的非裔美国人，48％为白人），性别（46％为男性，54％为女性），和教育（40％完成≤12岁的教育，60％完成> 12年）。升高的OX-LDL，但未升高的LDL-胆固醇，与未来MET的风险较高有关。升高的OX-LDL尤其与腹部肥胖，高血糖和高甘油肽血症的发生率有关[49.］．

ox-LDL与肥胖之间关系的一个可能的解释是，ox-LDL可能与AT的增加有关，这与ox-LDL直接诱导脂肪细胞增殖的实验结果一致[50.]或通过增加炎症单核细胞/巨噬细胞的浸润而间接地[51.］．AT质量的增加也可以解释为细胞肥大，这是由于先前存在的脂肪细胞中脂质积累的增加，而不是细胞数量或分化的增加。事实上，ox-LDL通过诱导脂蛋白脂肪酶(LPL)的表达增加了甘油三酯的生成[52.]通过诱导脂肪细胞中FA的积累[53.］．还发现OX-LDL降低脂联素的产生，其与其他脂地电因子相比，在肥胖的人中减少，并且在高葡萄糖条件下抑制过量的反应性氧物质（ROS）产生。这种效果对糖尿病血管保护具有影响[54.］．Ox-LDL以cd36依赖的方式激活脂肪细胞和巨噬细胞中的c-Jun n端激酶(JNK)并破坏胰岛素信号。与野生型巨噬细胞相比，从Cd36(−/−)小鼠中分离的巨噬细胞在共培养后引发的脂肪细胞中JNK激活和胰岛素信号抑制更少[55.］．在AT中，不仅CD36与IR独立相关，LOX-1也与IR独立相关。当巨噬细胞与脂联素中和抗体孵育时，LOX-1表达增加[56.］．观察到的肥胖和Ox-LDL与OX-LDL和MET之间的关系对于了解肥胖和欧米群岛之间的关联非常重要[57.］．此外，我们在健康老龄化和身体成分（健康ABC）队列中展示，包括3,033名年龄在70-79岁的参与者中，即使在调整后，患有高牛油LDL的人的心肌梗死的风险也有2.0倍。大都会[58.］．

与met和动脉粥样硬化相关的ox-LDL增加可能是由于抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)血清活性低导致的抗氧化能力丧失[59.或低hdl相关对氧磷酶(PON)抗氧化活性[58.］．OX-LDL的增加也可能是由于氧化剂能力增加，例如，通过增强NADPH氧化酶（NOx）的表达。实际上，通过表达NOx的表达和抗氧化SOD表达降低引起的肥胖小鼠的反应性氧物种（ROS）的产生增加。在培养的脂肪细胞中，升高的Fa通过NOx活化增加氧化应激，氧化应激降低脂联素的产生和IL-6和MCP-1增加。最后，在肥胖的小鼠中，用NOx抑制剂治疗在炎症性脂肪因子下降，减少炎症性脂肪因子，降低糖尿病，高脂血症和肝脏脂肪60］．

5.代谢综合征与心血管疾病有关

met与心血管疾病的高风险相关。这种关联部分依赖于也部分独立于肥胖和T2DM。Finish Kuopio缺血性心脏病危险因素研究表明，42至60岁met患者的CVD和全因死亡率增加，即使没有基线CVD和糖尿病[9］．来自斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(4S)和美国空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)的安慰剂数据被用于评估排除糖尿病后与met相关的主要冠状动脉事件(MCEs)的长期相对风险。分别在4S和AFCAPS/TexCAPS中，接受安慰剂治疗的met患者比没有met的患者患met的可能性高1.5倍。在两项研究中，在met成分中，低hdl -胆固醇与MCEs风险升高相关，而在4S中，高甘油三酯、AFCAPS/TexCAPS中，血压升高和肥胖与相对风险显著增加相关。无论framingham计算的10年风险评分类别如何，met患者发生MCEs的风险均增加。这些数据表明，MetS与传统风险评分无法完全解释的风险有关[6]. 在第二次全国健康和营养检查调查中，年龄、性别和危险因素调整后的冠心病（CHD）死亡率危险比（HRs）在MetS患者中高出两倍，在先前存在CVD的患者中高出四倍。在有MetS但无糖尿病的人群中，CHD和CVD死亡率的风险仍然升高。糖尿病预测所有死亡终点[11］．我们研究了met(38%患病率)对健康ABC研究中3035名参与者(51%女性，42%黑人，年龄在70至79岁)结果的影响。调整基线特征后，met患者发生冠状动脉事件、心肌梗死和心力衰竭的风险显著升高。糖尿病和met患者的冠状动脉事件发生率较高。同时患有糖尿病和met的受试者风险最高[61］．在9,191名男性中观察到在9191名男性中，在运动心电图（E-ECG）类别中，患有CHD，CVD和全导致死亡率的阳性梯度和跨运动心电图（E-ECG）类别的阳性梯度。这些调查结果强调了电子心电图试验的重要性，以识别有受到死亡风险的大都会的男性[62］．在接受心脏移植的met患者中，异体心脏血管病变(CAV)的发展明显更高(59% vs 19%)。met标准评分越高的患者CAV风险越高:无标准(4%);一个标准(4%);两个标准(47%);三个标准(62%);四个标准(75%);五项标准(100%)[63］．

Grundy和他的同事测量了59820名男性和22192名女性的一系列心血管危险因素。危险因素被划分为心肺健康(CRF)的五个五分位。随着CRF的降低，肥胖、甘油三酯、甘油三酯/HDL脂蛋白比率、血压、met和糖尿病以及吸烟等因素会增加[64］．在台湾高血压，高血糖和高脂血症队列调查中，METS归因于CVD的风险为39％，女性患有44％。在所有Mets组件中，中央肥胖症的人口占患有最高的遗传（PAR）（57％），而高血压有男性最高（57％）[65］．在中国江苏，在调整了年龄、性别、性别、BMI、饮酒、心血管疾病家族史和吸烟因素后，met与心血管疾病风险增加了两倍以上[66］．

Juonala等人对四项前瞻性研究的数据进行了荟萃分析，以确定儿童时期超重或肥胖但成年后超重或肥胖的人是否降低了这种风险。平均随访时间为23年。从儿童到成年一直处于高脂肪状态的受试者患2型糖尿病的风险增加5倍，患高血压和低hdl -胆固醇的风险增加2倍，这与颈动脉IMT增加有关。有趣的是，超重或肥胖儿童在成年后变得不肥胖的风险与从未肥胖的人相似[67］．

6.行为和肥胖

越来越多的证据表明，缺乏体育锻炼、吸烟和高脂肪饮食会导致肥胖和相关疾病的发展(图)3.）.

6．1.锻炼

在成年人中证明了运动和代谢风险之间的剂量 - 反应关系[68]和儿童[69,70］．糖尿病预防计划表明，饮食和运动降低了患有前奶油的成年人糖尿病的风险[71］．2003-2007年对超重或肥胖久坐儿童进行的随机对照疗效试验(平均年龄9.4岁;男性42%;58%的黑人)，13周后，每天20或40分钟的有氧训练改善了健康状况，并显示出对IR、一般肥胖和内脏肥胖的剂量反应益处，无论性别或种族[72］．（i）联合高水平的父母参与和互动学习的干预措施，（ii）有针对性的身体活动和饮食变更，（iii）包括长期随访，在学前班和学校的肥胖预防方面最有效[73］．

有规律的体育锻炼有助于减少总脂肪、内脏脂肪和皮下脂肪，甚至在不减轻体重的情况下，也有助于降低血糖和增加游离FA (FFA)氧化，从而改善IR [74］．运动确实可以被认为是一种“类胰岛素”的活动，因为肌肉吸收循环中葡萄糖的能力增加了，这是肌肉内脂肪储备减少的结果。74］．从机制上讲，运动训练显著增加了葡萄糖转运体- (GLUT-) 4的表达[75[胰岛素 - 受体 - 基质 - （IRS-）1和PI3-激酶表达的颅面调节[76］．在其他益处之外，运动刺激脂肪溶解活性（随着血浆甘油三酯的降低），促进FFA作为能量源的使用，并增加HDL浓度。此外，它增加了HDL的抗氧化PON活性[77］．通过增加的抗氧化保护和对慢性ROS生产的抗性增加，清楚地证明了对训练中的氧化胁迫的适应性明确地证明了培训的个体78］．此外，运动似乎降低了低级慢性炎症，尽管该减少可取决于糖化血红蛋白（HBA1C），空腹葡萄糖和脂肪质量的减少[79,80］．抗氧化和抗炎能力的增加可能是由于脂联素的增加[81］．

有氧运动中心纵向研究的数据显示，心血管健康水平低几乎是肥胖男性全因死亡率过高的原因[82］．在调整了年龄，考试一年，吸烟，饮酒和缺血性心脏疾病，不适宜（如最大运动试验确定低CRF）的父母的历史之后，瘦肉，男性的健康，瘦的人全因死亡率的两倍风险．不合适的，精益的人也具有更高的全部原因和CVD死亡的风险，而不是健康和肥胖的人。观察到与死亡率有关的脂肪和无脂肪块的类似结果。不合适的男人的风险较高，而且CVD死亡率比所有脂肪和无脂肪的大规模类别都适合男性。同样，腰围腰围（<87厘米）的不合适的人具有更大的所有导致死亡的风险，而不是高腰周长（≥99厘米）。达到当前体育活动指南的肥胖妇女的三倍具有健康的代谢概况，而不是那些不符合目前的体力活动准则的人。这些数据表明，即使在不成功减少BMI的人中，也可能降低风险。

在7740名女性和4564名男性的两组前瞻性队列中，研究人员计算了一个基于32个已确定的bmi相关变异的遗传风险评分，以获取总体遗传易感性，并确定了其与休闲时间看电视和体育活动与肥胖的相互作用。研究发现，长时间看电视会增强肥胖的遗传易感，而更多的业余体育活动则会减弱这种遗传关联。这些发现表明，遗传因素的有害影响可以通过生活方式因素加以改变，并挑战了肥胖的决定性遗传倾向的普遍看法[83］．

6.2。吸烟

从短期来看，尼古丁会增加能量消耗，降低食欲，这或许可以解释为什么吸烟者的体重往往比不吸烟者低，为什么戒烟后体重经常会增加。相反，重度吸烟者比轻度吸烟者或非吸烟者体重更大，这可能反映了一组有利于体重增加的危险行为(例如，体力活动程度低、饮食不良和吸烟)。渥太华医院体重管理研究表明，肥胖的前吸烟者比从不吸烟的肥胖受试者更容易出现血糖受损、2型糖尿病和冠心病。84]. 在全球肥胖流行和吸烟率高的背景下，吸烟者中（中心）肥胖和IR的风险更大是一个主要问题。此外，还发现吸烟会增加外周血单个核细胞中磷脂氧化产物（oxPAPC）的数量和水平，从而通过还原性谷胱甘肽的NOX活化产生ROS。吸烟也会激活NF-κB及hs-CRP值升高[85］．

6.3。高脂肪饮食和肠道微生物群

肥胖和精益双胞胎的研究表明，存在核心肠道微生物组，肥胖人员表现出降低的多样性，并在其微生物群中改变了代谢途径。饮食可能对我们的微生物群组成有根本的影响。早期研究突出了特定饮食如高脂饮食的效果，其有效且非常迅速（在一天内）调节肠道微生物瘤[86]. 总的来说，特定食物成分（FA、碳水化合物、微量营养素、益生元、益生菌）摄入的定性和定量变化不仅对肠道微生物群组成有影响，而且可能调节宿主组织（如肝脏、AT、肠道和肌肉）中的基因表达。这反过来可能刺激或减少与肠道屏障功能和全身免疫相关的脂肪量和代谢紊乱的发展。最近的研究表明，肠道细菌可通过脂多糖（LPS）的活性启动肥胖和IR的炎症状态。脂多糖是革兰氏阴性细菌细胞壁的一种成分，可通过结合CD14-TLR4复合物触发炎症过程。TLR4通路与代谢性疾病的相关性被TLR4的缺失阻止高脂饮食诱导IR的发现所证实[87]. 此外，Cd14基因敲除大鼠对LPS的炎症反应降低，对体重增加免疫[88］．

特别是通过调节组织FA组分来影响乳酸杆菌和双歧杆菌的减少可能影响宿主代谢和炎症状态。实际上，哺乳动物肠乳酸杆菌和双歧杆菌可以通过自由的亚油酸合成共轭亚油酸的生物活性异构体，其具有抗糖尿病，抗炎症，免疫调节和抗肥胖性质（用于审查：[89])。不同种类哺乳动物饲粮中添加短双歧杆菌和亚油酸比单独添加亚油酸的肠道、肝脏和AT含量高2 ~ 3倍CIS.9日,反式-11共轭亚油酸，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，同时减少促炎细胞因子Tnf-α、Il-6和Inf-γ表达,90］．在小鼠中，补充这种乳酸菌100 - 23和气体乳杆菌311476减少炎症细胞因子（IL-6，MCP-1，IL-4和粒细胞菌落刺激因子）。这些积极效应是菌株和/或物种以来L. acidophilus补充NCFM对肌肉萎缩标志物和全身炎症没有影响[91］．

7.心理压力与肥胖

心理压力会对增加和保持体重的倾向产生重大的长期影响(图)3.）.肥胖和心理问题之间的相互关联似乎是两倍，因为临床上有意义的心理困扰可能会促进体重增加和肥胖可能导致心理社会问题，关闭恶性循环。最近的一项研究调查了与金融，工作，社会关系，健康和住房有关的15个压力生活事件的严重程度与代谢障碍的风险之间的关系。与未报告任何极其压力的生活事件的受试者相比，那些报告的工作或财务相关事件的风险较高。通过对压力融资相关事件的积累进一步增加了风险。压力生命事件的积累与IR，肥胖症和培养的甘油三酯有关。协会没有被性别，年龄，生活方式或糖尿病家族史的混淆。得出结论认为，生命事件被认为是压力，特别是与金融和工作有关的事件，可能会发出代谢健康状况不佳[92］．

7.1。神经网络和食欲控制的破坏

肥胖，尤其是腹部型，被归因于个体对相关神经内分泌轴失调介导的慢性应激暴露的适应不良。随着交感神经系统的参与，下丘脑-垂体-肾上腺轴的控制和作用的改变在这一背景下发挥了主要作用[93］．尤其是无法应对心理压力，尤其是早期生活压力，最终导致糖皮质激素的增加，进而导致食欲失控和肥胖增加[94］．

此外，神经成像研究表明，肥胖与奖赏和容忍过程受损有关。事实上，许多肥胖的人符合心理依赖的标准。压力和节食可能使个体对奖赏敏感。最后，快餐广告、餐馆和菜单都提供了可能引发成瘾性暴饮暴食的环境线索。虽然快餐成瘾的概念还有待证实，但一些发现支持快餐作为一种潜在成瘾物质的作用，这很可能在脆弱人群中造成依赖[95］．因此，为了加大对儿童肥胖的预防和干预力度，需要早期发现影响儿童肥胖形成和维持的心理因素。儿童肥胖不是一个稳定的状况，而是一个动态的过程，在这个过程中，行为、认知和情绪调节相互作用。家庭结构和环境，即父母和家庭态度、活动和营养模式以及家庭压力，对超重和肥胖的发生和维持都有重要作用。

7.2。昼夜节律中断

昼夜节律系统与控制睡眠和新陈代谢的过程紧密相连。这些动态的相互作用确保了能量代谢在适当的时间模式下协调，而昼夜节律控制也受机体能量状态的调节。昼夜节律钟或代谢紊乱可导致另一方紊乱，从而导致代谢紊乱，如肥胖和2型糖尿病(回顾:[96]). 高脂肪饮食破坏了AT小鼠的昼夜节律机制，这些影响似乎是由于肥胖而不是高血糖。昼夜节律调节基因的缺失，如-AMP活化蛋白激酶（AMPK-）1和夜蛋白改变AT的昼夜生物学。神经内分泌和行为的研究表明那些有夜间进食综合征（NES），其特点是深夜进食增多，失眠，情绪低落，和苦恼之中潜在的昼夜节律性。几种生理系统已经被假设参与在NES的机械驱动器，如糖皮质激素和血清素能系统。这种昼夜节律性可能是NES和肥胖之间的关系之一，作为新兴的研究结果链接chronodisruption增加体重（综述：97])。此外，过去10年发表的研究倾向于记录与工作有关的昼夜时钟紊乱对血压、脂质分布(甘油三酯水平)、代谢当量和BMI的影响(回顾:[98)，但潜在的机制仍有待确定。

7.3。注意缺陷与焦虑

许多肥胖儿童（虽然不是全部）存在行为和情绪问题，因此需要更高的治疗。最常涉及的心理社会因素是冲动和注意力缺陷多动障碍、抑郁和焦虑以及不受控制的饮食行为。这些发现加强了进一步探索心理问题与儿童肥胖之间相关性的必要性[99］．此外，最近的研究表明，这些压力源在低收入家庭的儿童中尤其普遍，在美国和其他发达国家，低收入家庭是肥胖率较高的人口群体。因此，这项研究提出的政策建议包括认识到减少儿童肥胖是社会安全网项目的潜在额外好处，可以减少家庭的财务压力。此外，针对儿童肥胖预防的政策和项目应侧重于帮助儿童建立资源和能力，教他们如何有效应对压力源暴露(回顾:[One hundred.]). 不幸的是，儿童肥胖症治疗的有效性在年幼的儿童中仍然很低，在较大的儿童和青少年中甚至有所下降。此外，涉及青少年的干预措施很少能产生显著的长期减肥效果。结论是，适用于所有年龄段儿童的一项关键育儿实践是在家中创造一个保护环境，用营养食品替代不健康食品，并促进体育活动，而不是久坐不动。其他可能促进成功长期体重管理的行为包括良好的睡眠卫生和减压[101］．虽然对粮食环境进行更广泛的改变是必要的，但在收入限制、粮食不安全和健康信念的背景下，解决个人因素，如营养知识、自给自足和对压力的情绪应对反应也很重要[102,103］．

7.4。工作压力

因为关于工作压力和肥胖之间的关联数据不一致，主要是仅限于小规模研究，并且没有区分体重或肥胖的类别Nyberg等人。基于来自13项欧洲研究的746个个性级数据进行了汇集的横截面分析，总计为161年。在横截面分析中，他们发现体重和肥胖的参与者之间的工作量应变的几率增加。在纵向分析中，重量增长和体重减轻与作业应力的发作有关，与作业应变和BMI之间的“U”形横截面关联一致。但是，这些协会相对谦虚;因此，得出结论是，减少工作压力的干预不太可能会有效地打击人口水平的肥胖[104］．

8.产前应激

越来越多的证据表明，施加于胎儿的压力因素会增加肥胖和相关代谢紊乱的风险(图)3.）.例如，魁北克1998-2002年儿童发展纵向研究(QLSCD)在一个从出生到4.5岁的儿童群体队列中检查了可能同时导致儿童超重的广泛因素，以确定哪些因素对早期生活影响最大。怀孕期间吸烟的母亲在4.5岁时超重的几率几乎增加了一倍。父母超重或肥胖也会增加这个年龄段超重的几率，中等收入或贫困家庭也会增加超重的几率[105］．胎盘的蛋白质组学分析显示几种蛋白在既往肥胖患者中的差异表达。这些蛋白质涉及多种细胞功能，如生长调节、细胞骨架结构、氧化应激、炎症、凝血和凋亡[106］．另一方面，在子宫内营养受限的儿童，脂肪细胞对皮质醇的敏感性增加。当母亲的营养限制限制在妊娠晚期时，这种适应性似乎只与儿童更大的脂肪量有关，这与胎儿最大的生长时期一致。在这些儿童中，脂肪量增加伴随着葡萄糖耐受不良和IR，同时glut4的脂肪组织特异性降低[107］．动物研究表明，产妇低蛋白饮食上调内脏脂肪，导致腹部肥胖和葡萄糖不耐受的神经肽Y系统一样的应激激素肾上腺素[类似的方式108,109］．母亲在怀孕和哺乳期间的“垃圾食品”饮食与后代的从头脂肪生成、脂质氧化、炎症和IR增加有关[110］．

9.环境压力和肥胖

阐明影响能量稳态和代谢调节中断易感性的环境因素仍然是一个挑战。我们将本文限制在两种与炎症和代谢紊乱相关的污染物上(图)3.）.

9.1。颗粒物和柴油废气

城市化与T2DM之间存在强大的联系。因此，已经提出了环境空气污染物可能在T2DM的发展中发挥作用。该假设在小鼠中进行了测试。将雄性C57BL / 6小鼠喂食高脂肪味10周并随机分配给浓缩细颗粒物质的环境（<2.5 μm;微粒物质(PM)(2.5)或过滤空气。PM(2.5)暴露的C57BL/6小鼠表现出明显的全身IR、全身炎症和内脏脂肪增加。PM(2.5)暴露诱导了IR特征的信号异常，包括内皮细胞中Akt和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化减少和蛋白激酶C表达增加。此外，PM(2.5)增加了内脏脂肪中表达较高Tnf-水平的AT巨噬细胞(F4/80(+)细胞)α/Il-6和降低Il-10/ n-乙酰半乳糖特异性凝集素-1 [111］．此外，还检测了早年暴露于PM(2.5)污染对代谢参数、肥胖、炎症和氧化应激的影响。以正常饮食喂食PM(2.5)暴露的C57BL/6小鼠在接触PM(2.5)或FA 10周后出现代谢异常。与IR一致的是，这些异常包括皮下和内脏脂肪含量增加，内脏AT中巨噬细胞浸润增加，血管功能障碍。体外标记和注入的单核细胞在正常饮食或高脂肪饮食喂养PM(2.5)暴露小鼠的微循环中显示了增加的粘附。p47(phox−/−)小鼠在PM反应中表现出IR、血管功能和内脏炎症参数的改善(2.5)。NOX产生的ROS似乎调节了这种风险[112］．有趣的是，一项横断面研究证实了柴油尾气颗粒和氧化应激之间的关系，表明它们具有致动脉粥样硬化的特性[113］．

9.2。有机污染物

证据还指出内分泌干扰化学物质，即持久性有机污染物(POPs)，如三丁基锡(TBT)和三苯基锡(TPT)，它们干扰AT生物学、内分泌激素系统或下丘脑-垂体-肾上腺轴。因此，他们被怀疑破坏了对体重控制很重要的体内平衡机制[114]. 例如，发现TBT可促进脂肪细胞分化，并调节维甲酸-X受体-（RXR-）PPAR-γ肝脏、AT和骨髓中-依赖的前成脂基因网络[115- - - - - -117］．似乎RXR异二聚体核受体提供具有协调和相互关联的转录调节网络的细胞，用于解释脂质环境和调节代谢变更，以回应它[118］．

尚待详细探索的是一种基于低剂量环境暴露的长期影响的疾病模型，以及不同曝光的累积影响。因此，根据“临床脆弱性”，最近的“-OMIC”高通量技术，如转录组织，蛋白质组学和代谢组织，可以提供强大的工具来调查环境暴露的早期影响，并了解常见疾病的常见疾病的病毒学模型” [119］．例如，在产前接触烟草烟雾会增加孩子以后患心血管疾病的风险;这些影响可能在一定程度上是由胎儿时期接触烟草烟雾的儿童的表观遗传变化介导的[120]. 类似地，Baccarelli等人表明，交通污染（与CVD风险增加相关的环境挑战）影响DNA甲基化[121］．

10.表观遗传调控

研究人员越来越多地探索外形内蛋白酶，这是基因环境相互作用的可延展性界面。表观遗传变异，无论是先天性的还是诱导，有助于基因表达的变异，对内部和外部提示的潜在个体反应的范围，以及代谢疾病的风险[122］．现在人们普遍认为，肥胖和相关的代谢紊乱是由一系列复杂的基因-环境相互作用引起的。对这些综合征的遗传力和环境对疾病易感性的贡献的解释是由“节俭基因型”和“节俭表型”假说提出的。最近，Stöger合成了一个“节俭表观型”假说，如下:(i)代谢节俭，即高效获取、储存和利用能量的能力，是一种古老而复杂的性状，(ii)编码这一性状的环境响应基因网络受遗传沟渠化的影响，并对突变扰动变得强大，(iii) DNA序列多态性在肥胖和T2DM的病因学中起次要作用。相反，疾病易感性主要由表观遗传变异决定，(iv)相应的表观型具有跨代遗传的潜力，(v)瘦素是获得节俭表观型的候选基因[123］．

有人认为，围产期的激素和代谢信号改变了脂肪脑轴或成脂基因的结构和功能，如瘦素和ppar，在AT中调节晚年的能量[124,125]. 或者，有人提出，宫内暴露可能会导致mRNA水平的长期变化，从而导致节俭表型，并影响肝脏和肌肉生理学的变化[126以及与肥胖和IR相关的长期变化[127，以及晚年生活中的动脉粥样硬化和心力衰竭。令人信服的数据表明，在未来父母表观基因组的产前脆弱性与破坏性环境因素之间存在着很强的因果联系，而破坏性环境因素又因不正常的社会文化条件(例如，包括营养不良和长期压力)而加剧，以及在今后生活中出现遗传复杂疾病的惊人风险，如哮喘、自闭症、癌症、心血管疾病、糖尿病、肥胖、精神分裂症和一系列罕见的神经肌肉疾病[128］．越来越多的证据表明，环境和生活方式因素可能影响表观遗传机制，例如DNA甲基化，组蛋白乙酰化和microRNA（miR）表达（图3.）.已有研究表明，一些生活方式因素，如饮食、肥胖、体育活动、吸烟、饮酒、环境污染、心理压力和夜班工作，可能会改变表观遗传模式。其中，表观遗传介导的信号特异性炎症机制可能参与。它们可能通过转录因子(NF-κB家族），激酶（IκB激酶相关激酶、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)、内质网(Ca)、DNA甲基转移酶和组蛋白修饰酶(组胺甲基转移酶)的激活，以及细胞乙酰辅酶a、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和甲基供体的变化。它们对氧化应激、高血糖和FA负荷都很敏感[129,130.］．发现组蛋白脱甲基酶的功能损失JHDM2A与肥胖有关，降低了代谢活性基因的表达（例如，PPAR-α骨骼肌中的中链酰基辅酶a脱氢酶和啮齿类动物中棕色AT（BAT）中受损的冷诱导解偶联蛋白（Ucp-）1表达也表明了表观遗传机制与肥胖之间的关系[131.,132.］．此外，NAD（+）依赖于血管素（SIRT），尤其是SIRT1的注释与脂肪发生，线粒体生物发生，葡萄糖利用，脂肪氧化和小鼠胰岛素分泌有关[133.］．去乙酰化酶SIRT1的昼夜活动由NAD调控，NAD在细胞循环代谢和染色质重塑的表观遗传调控之间构成了联系[134.,135.］．

迄今为止进行的大多数表观遗传研究都集中在DNA甲基化上，而只有少数研究了与组蛋白修饰和miRs相关的生活方式因素[136.］．MiRs是高度保守的非编码RNA分子，约有22个核苷酸，对基因表达有转录后作用。它们通常与目标序列结合在未翻译区(-UTR)，并调节蛋白质翻译或mRNA稳定性(综述:[137.,138.])。早期研究秀丽隐杆线虫确定了mir介导的调控是转录后的，因为对蛋白表达有很大的影响，而对mRNA丰度没有明显的影响[139.］．在其他系统中，除了蛋白质水平的大量调节之外，还可以看到对mRNA靶量的适度影响[140.］．其他研究为提出的miRs翻译抑制起始后机制提供了实验支持[141.］．MiRs以组织和细胞类型的特定方式表达，并在许多生物学过程中发挥重要作用，包括增殖、凋亡、发育和分化[142.,143.］．最近，我们综述了在肥胖和动脉粥样硬化的发展中发挥积极作用的miRs [38.］．因此，本文将只包括与肥胖压力条件相关的miRs的有限数量的例子。

10.1。mirs用炎症联系着压力

Dicer是一种RNase III型内切酶，是miRs和小干扰RNA (sirna)生物发生所必需的，在RNA沉默的效应步骤，RNA诱导沉默复合体(RISC)组装中也有重要作用[144.］．Dicer消融，导致成年小鼠杏仁核中央miR产生受损，导致类似焦虑行为的强烈增加。此外，野生型小鼠的急性应激诱导了杏仁核中miRs的差异表达谱。例如，靶向应激相关促肾上腺皮质激素释放因子受体- (CRFR-) 1mrna的miR-34c降低了内源性CRFR1神经元细胞中细胞对CRF的响应体外．因此，这些结果表明miRs在调节中枢应激反应中的生理作用，并将其定位为应激相关疾病治疗的潜在靶点[145.］．此外,大鹏最近被证明是在大脑组织差异表达,与特定神经因素肥胖的规定,特别是控制食欲,神经信号的肝脏,肌肉,胰腺,胃肠道,影响新陈代谢(评论:146.])。sirt1相关的miR-132已被证明在脑组织和神经细胞类型中高表达，并被发现参与cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的调节，该蛋白也被认为在葡萄糖稳态中起作用[147.]. 有趣的是，miR-132通过靶向乙酰胆碱酯酶增强胆碱能抗炎信号，这表明miR-132是脑-体炎症分解的功能调节器[148.］．此外，一些miRs通常在大脑和胰腺中过表达β-细胞，表明功能重叠(如miR-9, miR-124a)。超表达相关的SIRT1 miR-9,以前认为是brain-specific米尔,减少胰岛素引起的体内细胞转录因子的表达逐渐减少胞外分泌Onecut-2,反过来,通过增加水平的Granuphilin / Slp4 Rab GTPase效应联系在一起β-细胞分泌颗粒，对胰岛素释放起负控制作用[149.］．

重要的是，由于tlr4激活了NF-， miR-9参与了炎症的调控κb快速增加MIR-9的表达，其作为NF-的反馈操作κB依赖性响应[150.］．同样,米尔-最初发现124a在脑和神经组织中过度表达过表达，随后被发现在胰腺中丰富β细胞 [151.］．在那里，它靶向Foxa2，也称为HNF3β，转录因子很重要β- 细胞分化，胰腺发育，葡萄糖新陈代谢和胰岛素分泌[152.］．

10.2。MiRs将体育活动与炎症联系起来

在外周人单核细胞中，运动降低了炎症过程中重要的miR的表达水平（例如，miR-125b），特别是TLR4信号（例如，let-7e）。

10.3。MiRs将昼夜节律与脂肪形成联系起来

最近，昼夜节律调节、染色质重塑和细胞代谢之间的联系已经被确认[153.]. 此外，一些研究表明，miR（例如，miR-96、miR-103、miR-106、miR-124、miR-132、miR-182、miR-219、miR-263和miR-422）可能是昼夜节律的重要调节因子，这为转录后水平的生物钟提供了新的见解（供审查：[154.])。有趣的是，对合成miR前体和抑制剂的功能研究表明，miR-96和miR-124调节脂肪酸结合蛋白- (FABP-) 4的表达，这是一种重要的脂肪形成调节剂[155.，在骨髓来源的间充质细胞中[156.，是脂肪细胞的前体[157.］．miR-182/96/183群集在ppar介导的脂肪形成中起重要作用[158.］．肥胖人群中miR-132的表达与BMI、空腹血糖和糖基化血红蛋白相关[159.］．

10.4。将肠道微生物群与生物钟、炎症和胰岛素信号联系起来的MiRs

有人提出，盲肠miR表达特征取决于肠道微生物群的存在[160］．无菌和常规饲养的小鼠被用来研究内源性微生物群对盲肠miRs整体表达的影响体内。在最差分表达的MIR中，MIR-143，MIR-192，MIR-200B，MIR-200C和MIR-24 [161］．MiR-143过表达加速脂肪形成体外［162]并诱导肥胖相关的糖尿病小鼠[163］．miR-192/194集群调控周期基因家族和昼夜时钟[164］．发现miR-200家族是proinflamatory的[165］．miR-24负面调节Forkhead-Box（Fox-）P3的表达，这对于开发和功能至关重要  细胞 [166］．

10.5。MiRs和空气污染

暴露于环境PM（2.5）改变了两个与炎症相关的miR的表达，即miR-21和miR-222 [167］．miR-221和miR-222的表达依赖于小鼠饮食中的共轭亚油酸，并与脂肪因子的表达相关[168］．从不吸烟的成人捐赠者获得的支气管上皮细胞暴露在柴油尾气颗粒中体外改变了313个miR-513a-5p、miR-494和miR-96的表达，这些miR-513a-5p、miR-494和miR-96是靶基因参与炎症通路(如IL-8和CXCR4信号通路)[169,170］．

在聚合中，这些数据支持一种模型，其中缺乏身体活动，昼夜节律的中断，心理和环境压力都对MIR的表达进行了管制。这种放松管制破坏脂肪发生，直接或间接通过炎症，有助于肥胖和相关疾病的发展。

11.肥胖的抗炎和抗氧化治疗

虽然肥胖被认为是一种慢性炎症疾病，但没有长期的大规模干预研究表明，可以安全地使用抗炎药来治疗肥胖症和相关疾病。例如，Salsalate（非乙酰化水杨酸盐，4500mg /天），抑制NF-κB活性增强，NF-抑制剂表达增加κb并减少NF-的总和核表达κB在内皮细胞中。这与氧化应激降低、脂联素增加和hs-CRP降低有关[171,172］．然而，长期使用双水杨酸盐和其他非甾体抗炎药物(NSAIDs)治疗已被禁止，因为它们增加了严重胃肠道不良事件的风险，包括出血、溃疡和潜在的致命的胃或肠道穿孔。此外，使用双氯芬酸进行干预发现可降低前列腺素e2和TNF-α外周血单核细胞中膜联素a1、caspase-8和花生四烯酸代谢物5,6-二羟基二十碳三烯酸的减少[173］．延长依那西普治疗，阻断TNF-的作用α，改善空腹血糖，增加高分子量脂联素占总脂联素的比例，降低伴有糖稳态异常和显著亚临床炎症的肥胖受试者的可溶性细胞间粘附分子- (sICAM-) 1 [174］．然而，常见的副作用是注射部位的皮肤反应、鼻塞或流鼻涕、恶心、轻微发烧、头痛、头晕、皮疹和胃部问题。此外，患者可能更容易发生感染。由于SIRT1介导的抗炎和细胞保护机制在糖尿病中被抑制，小型SIRT1激活物被认为是治疗T2DM、肥胖和met等疾病的潜在药物[175］．但目前缺乏长期的大规模临床研究。

尽管有这些挫折，但是，有一类药物显示出抗炎的多效作用。例如，提高脂联素循环水平的药物，如他汀类、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和激活噻唑烷二酮的PPAR被发现具有抗炎特性[176,177］．此外，胰高血糖素样肽-1激动剂exenatide已用于T2DM的患者中，以控制二甲双胍不足的糖类血症[178］．在一项对24例患者的小型研究中，艾塞那肽诱导的降糖具有抗炎作用，而不依赖于体重减轻，TNF-的降低证明了这一点α, il - 1β，JNK1，TLR2，TLR4和单核细胞中的SOCS3。这种减少与降低的ROS生产有关[179］．

虽然机械性氧化应激与肥胖和相关的代谢和心血管疾病的发展有关，但长期大规模的研究表明，抗氧化治疗的益处甚至更少。研究最多的抗氧化剂之一是白藜芦醇(3，，5-三羟基二苯乙烯)，属于一类称为二苯乙烯的多酚化合物[180］．在试管中，白藜芦醇能有效清除(中和)自由基和其他氧化剂[181抑制低密度脂蛋白氧化[182,183]，与抑制炎症酶的抑制有关，包括环氧氢止酶和LOX [184,185通过抑制促炎转录因子，如NF-κB或AP-1 [186,187］．白藜芦醇还被发现能抑制血小板聚集[188]，以增加NO的产生[189，并抑制炎症酶[190,191］在活的有机体内. 因此，所有这些数据表明白藜芦醇是一种理想的抗氧化剂。然而，很少有证据表明白藜芦醇是人体内一种重要的抗氧化剂[192］．事实上，对2011年之前获得的数据进行的一项系统分析得出结论，“已发表的证据不足以证明建议对人类使用白藜芦醇，超出从饮食来源获得的剂量”[193］．一种可能的解释是，口服白藜芦醇后，人体内循环和细胞内的白藜芦醇水平远低于其他重要的抗氧化剂，如维生素C、尿酸、维生素E和谷胱甘肽。此外，白藜芦醇代谢产物的抗氧化活性可能低于白藜芦醇，这些代谢产物构成了白藜芦醇的大部分循环。因此，我们假设一种膳食产品(白藜芦醇，绿茶提取物，α-生育酚，维生素C, n-3 (ω.-3）对于它们的循证抗氧化剂和抗炎作用选择的多不饱和脂肪酸和番茄提取物可以产生比任何单一分子更健康的效果。然而，鉴于所有这些补充剂的超重男性的研究显示抗氧化和抗炎谱的非常微妙的变化[194]. 一种可能的解释是，补充膳食抗氧化剂不能有效地克服抗氧化剂的消耗，这似乎在肥胖受试者中发生得更快，与氧化应激增加一致[195］．因此，抗氧化补充剂很难改善这些患者的临床结果[196］．

前几次试验的这些相当消极的结果的一个影响可能是，我们对氧化应激分子性质的认识发生了变化。事实上，氧化应激不再被认为是简单的活性氧产生和清除之间的失衡，而是参与活性氧产生的酶的功能障碍。NOXs是研究的重点，因为它们会引起其他氧化酶的功能障碍，包括eNOS解偶联、黄嘌呤氧化酶和线粒体功能障碍。因此，NOXs被认为是他汀类药物、ACE抑制剂、AT1受体拮抗剂(沙坦)、阿利克伦以及螺内酯或依普利酮等药物的重要治疗靶点。特定的氮氧化物抑制剂正在开发中。然而，仍然需要证明的是，通过使用抗氧化剂抑制NOX比非选择性清除所有ROS更有效[197,198］．

12.结论

在这篇论文中，我们发现肥胖与代谢和心血管疾病的高风险相关，最可能是由于AT的炎症增加。我们讨论了表观遗传调控机制受损对应激和炎症发展的影响。此外，我们还回顾了行为、个人和环境压力对表观遗传控制机制去调控的影响及其对肥胖和相关疾病发展的可能贡献。总体而言，肥胖受试者将受益于更全面的治疗计划，该计划侧重于生理过程、生活方式和环境。此外，除了补充抗氧化剂外，还需要新的治疗策略来抑制组织氧化应激。即使分子表现出抗氧化活性体外和动物模型在活的有机体内在美国，需要长期的临床试验才能得出结论，这些药物，如NOX抑制剂，具有额外的治疗价值。在不久的将来,炎症相关的大鹏展翅,一般管制在循环和脂肪组织炎症细胞,可能不仅是有用的生物标志物来提高危险分层在肥胖人,但也可能被认为是治疗药物对抗肥胖相关代谢和心血管疾病。在动物模型中，诱发疾病的心脏miRs可以持续沉默在活的有机体内通过系统提供抗irs [199］．例如，给药miR-124(图4)通过减少IL6受体表达和IL6分泌减少炎症[200.]，并导致巨噬细胞失活[201.］．

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