到2015年,大约有23亿成年人超重,超过7亿会肥胖根据世界卫生组织的预测。美国(美国)目前最大的单一市场的减肥药物,约有68%的人口超重或肥胖,紧随其后的是英国和其他欧洲国家。仅在美国,超过900万名儿童和青少年肥胖。此外,中国、俄罗斯、印度和巴西将很快开始超越西方国家的肥胖人群。

我们的第一个目标是表明,肥胖是一种慢性炎症疾病状态与其他疾病相关联的流程如脂肪组织(在)改造,氧化应激,胰岛素抵抗(IR)。这些疾病过程有助于2型糖尿病(T2DM)病人体内的发展和代谢综合征(大都会)[ 1]。大都会是一种常见的复杂疾病合并肥胖、血脂异常、高血压、和红外( 2- - - - - - 5]。这是一个主要的风险因素对2型糖尿病和心血管疾病(CVD) 3, 6- - - - - - 13)(图 1)。

我们的第二个目标是分析行为的影响与个人和环境压力因素在肥胖和相关疾病的发展。我们强调压力的影响因素对表观遗传调节机制的丧失的疾病过程,主要关注炎症。

最后,我们讨论的限制目前的抗炎和抗氧化治疗肥胖及其相关代谢疾病和心血管疾病通过展示他们的不当控制流程。

慢性炎症是一个肥胖的状态(图的特征 2)。许多肥胖受试者炎症标记物的循环浓度高于瘦的人,他们被认为导致红外和其他代谢紊乱。炎症标记物也更高在ATs的肥胖的人;他们被浸润的巨噬细胞和脂肪细胞分泌。炎症标记物的血药浓度降低后减肥( 14]。high-glucose和高脂肪食物可能会引起餐后炎症。后者是由先进的糖化恶化终端产品(年龄)和包含的部分补偿某些抗氧化剂或antioxidant-containing食物餐(内 15]。

(从力学上看,cytokine-interleukin) - IL - 1 β已经成为一个突出的煽动者促炎反应在肥胖 16]。的确,缺乏il - 1 receptor-I (Il-1RI)保护小鼠免受脂肪食源性炎症同时改善葡萄糖稳态( 17]。另一个煽动者的炎症是NLR pyrin domain-containing-3 (Nlrp3,也称为Nalp3或cryopyrin) inflammasome;它与红外感应相关联。消融的老鼠Nlrp3减少地震和干扰素- γ(Ifn - γ)和改善胰岛素信号( 18]。分泌的增加angiopoietin-like protein-2 (Angptl2)也激活炎症级联,诱导单核细胞/巨噬细胞的趋化作用。Angptl2删除改善在食源性肥胖小鼠的炎症和系统性红外( 19]。

此外,炎症是由变化引起的发病水平。过度adipocyte-derived老鼠抵抗素导致加速白(窟)炎症相关的脂解作用增加,血清脂肪酸(FA)和红外( 20.]。相比之下,adipocyte-derived脂联素预防炎症通过促进巨噬细胞极化向抗炎表型( 21]。增加脂联素降低脂肪含量和炎性细胞因子tumour-necrosis-factor——(肿瘤坏死因子) α和肥胖大鼠il - 6 ( 22]。

增加单核细胞的渗透和激活巨噬细胞是肥胖的另一个标志。Exosome-like囊泡(法国)释放激活小鼠巨噬细胞导致红外。《从肥胖小鼠外周血单核细胞所吸收,然后分化成激活巨噬细胞与肿瘤坏死因子的分泌增加 α和il - 6。注入《肥胖老鼠的瘦老鼠导致红外光谱的发展。然而,当《静脉注入toll-like-receptor - 4基因敲除小鼠(Tlr),葡萄糖耐受不良和红外低得多( 23]。从力学上看,碳碳motif-chemokine-receptor - (CCR) 2 / monocyte-chemotactic-protein (MCP) 1(也CCL2)系统调节单核细胞和巨噬细胞招聘。的确,短期治疗Ccr2降低巨噬细胞药理拮抗物的含量,改善胰岛素敏感性无显著改变小鼠的体重( 24]。(此外,趋化因子CXC-ligand) - CXCL - 5在窟的巨噬细胞分数也增加了,在人类肥胖受试者的血清,减肥后下降。CXCL5块胰岛素信号通过激活janus kinase-2 / transcription-5信号传感器和激活/抑制细胞因子的signalling-2 (Jak2 / STAT5 / SOCS2)通路。肥胖,胰岛素抵抗小鼠接受anti-CXCL5中和抗体或与趋化因子(C-X-C主题)受体拮抗剂(CXCR) 2, CXCL5受体,是防止红外,Cxcr2−−/老鼠( 25]。

除了肥胖的巨噬细胞数量增加,其表型是不同的。事实上,而早期的扩张的特点是抗炎M2-polarized在巨噬细胞 26),进一步扩大与增加促炎Cd11c (+) Cd206(+)巨噬细胞,与红外的标志( 27]。在旧脂肪的巨噬细胞,独立于进一步扩大,也对促炎的环境变化。aging-induced的机制转变的表型相关巨噬细胞被发现减少peroxisome-proliferator-activated-receptor——(Ppar -) γ表达式在巨噬细胞和改变Ccr表达谱( 28]。促炎M1的积累巨噬细胞和促炎细胞因子和趋化因子的表达(即。、il - 6和Ccl2)在很大程度上削弱了在肥胖小鼠缺乏白三烯B4受体(Blt) 1 29日]。药物,减少M1巨噬细胞的数量不仅可以减少炎症,而且增加胰岛素敏感性。例如,替米沙坦,血管紧张素ⅱ1型受体阻滞剂和PPAR - γ受体激动剂,改善IR,减少体重增加,身体内脏脂肪重量,和脂肪细胞大小不影响的能量摄入( 30.]。吡格列酮治疗PPAR激动剂也减少高脂肪食物的老鼠的M1-to-M2比例,最有可能通过增加il - 10的表达,一种抗炎Th2细胞因子( 31日]。管理重组Il-33遗传肥胖糖尿病小鼠(ob / ob)导致减少肥胖和空腹血糖和糖耐量和胰岛素敏感性增加。Il-33也诱导Th2细胞在积累和极化的向一个平方米或者激活巨噬细胞表型(Cd206(+)),一个血统与防止与肥胖相关的代谢活动有关。系统性超表达il - 10的腺病毒载体M2标记的表达增加。此外,红外与M1巨噬细胞的数量和M1-to-M2比率。高脂肪饮食后il - 10的表达增加可能参与招聘的增加M2巨噬细胞( 31日]。

脂肪细胞死亡和macrophage-mediated改造进一步导致炎症和代谢并发症的肥胖(图 2)。频率增加脂肪细胞死亡的高脂肪饮食的同时,增加巨噬细胞表达F4/80 Cd11c, Tnf - α,Mcp-1和IR。更具体地说,巨噬细胞在冠状结构(CLS)周围死脂肪细胞表达炎症标记( 32]。发炎CLS +肥胖受试者显示更高的血浆胰岛素、稳态模型评估(HOMA)、甘油三酯、血糖、血压、高灵敏度c反应蛋白(hs-CRP)和低脂蛋白胆固醇,和肱动脉血流介导扩张与精益的主题。脂肪炎症基因的表达包括cluster-of-differentiation——68年(CD),瘦素,基质金属蛋白酶- 9 (MMP), CD163, CD8A大大增强,血管内皮生长因子(VEGF)是CLS +组低。相比之下,肥胖受试者noninflamed脂肪表现出较低的混合临床表型IR, proatherogenic基因表达降低,保护血管功能在精益科目。在多元线性回归调整年龄和性别,CLS地位和腰围是血流介导扩张的独立预测指标。这些发现支持这一概念,因素除了绝对重量负担,如定性的特点,可能是心血管疾病的重要决定因素 33]。从力学上看,macrophage-induced表达和释放的金属蛋白酶- 1和MMP-3人类preadipocytes介导il - 1 β激活( 34]。macrophage-derived凋亡抑制剂的巨噬细胞(AIM)蛋白在血液和纳入脂肪细胞增加,从而诱导脂解作用。这样的反应需要的招聘通过激活巨噬细胞和脂肪细胞的趋化因子生产增加TLR4 [ 35]。脂肪细胞的凋亡是足以引发大量的巨噬细胞残余脂肪垫。然而,这些巨噬细胞是抗炎M2巨噬细胞而不是M1细胞。因此,脂肪细胞死亡是足以启动巨噬细胞浸润,要求和现场组织发起和/或维持在[浸润的巨噬细胞内的促炎反应 36]。

总的来说,炎症在肥胖的发展的贡献非常类似于对动脉粥样硬化的发展动脉组织( 37- - - - - - 39]。表型的贡献从M2 M1巨噬细胞炎症和IR是至关重要的。事实上,我喜欢在家研究显示类似的单核细胞异质性肥胖和亚临床动脉粥样硬化。身体质量指数(BMI)与颈动脉内膜中层厚度(IMT)显著相关。高CD16(+)单核细胞计数明显较高的BMI和颈动脉IMT增加有关。调整CD16(+)单核细胞计数BMI和颈动脉IMT之间的相关性减弱,这表明CD16的增加(+)单核细胞数量在肥胖肥胖和IMT可以部分解释之间的关系( 40]。

肥胖通常是集群与其他心血管危险因素,如血脂异常、高血压、高血糖症,在大都会。第三国家胆固醇教育计划专家小组的报告检测、评估和治疗高血胆固醇的成年人(ATPIII)突出患者大都会的重要性,防止心血管疾病( 2]。大都会组件定义为(1)腰围≥102厘米在男性和女性≥88厘米;(2)空腹甘油三酯≥150 mg / dL(1.70更易/ L);(3)脂蛋白胆固醇< 40 mg / dL(1.03更易/ L)男人和< 50 mg / dL(1.29更易/ L)的女性;(4)血压≥130/85毫米汞柱;(5)空腹血糖≥100 mg / dL(5.55更易/ L)。人至少有三个组件被定义为拥有大都会( 2- - - - - - 5]。美国心脏协会和美国国家心肺和血液研究所(NHLBI)稍微修改了ATPIII标准但不包括腹部肥胖作为一种必需的风险因素。此外,没有任何协议之间的腹部肥胖的定义国际糖尿病联合会(IDF)和啊哈/ NHLBI。腰围IDF建议阈值来定义腹部肥胖在欧洲起源的人应≥94厘米为男性和女性≥80厘米;相比之下,美国心脏协会/ NHLBI建议减少点≥102和≥88厘米,两性的分别。最近,以色列国防军啊哈/ NHLBI代表试图解决剩下的大都会的定义之间的差异。双方一致认为,腹部肥胖不应诊断的先决条件,但它是五个标准,所以任何三个五个风险因素的存在构成了大都会的诊断( 41]。因为这个统一定义仅在2009年出版,大多数研究以色列国防军使用或引用ATPIII定义。

的调整和年龄调整患病率大都会根据ATPIII在2000年分别为21.8%和23.7%,分别。患病率从6.7%上升20到29岁的参与者中43.5%和参与者通过69年60岁。墨西哥裔美国人的年龄调整患病率最高大都会(31.9%)。年龄调整患病率相似为男性(24.0%)和女性(23.4%)( 2]。大都会在我们亚洲的印度人的年龄调整患病率是26.9%由原NCEP / ATPIII标准,修改NCEP / ATPIII标准,32.7%的和38.2% IDF标准( 42]。安大略省金斯顿在家庭医学中心的一项研究中,每三个病人40到60岁之间符合大都会的标准( 43]。大都会在青春期的预测研究表明,出生体重、头围小,和父母的超重或肥胖在至少一个家长预测未来大都会(IDF)的敏感性为91%,特异性为98% ( 44]。

在莱斯特民族动脉粥样硬化和糖尿病风险(英国领导人)研究队列(欧洲71.4%的白人,28.6%的南亚;40 - 75岁),大都会的患病率为29.9%(29.2%的南亚,30.2%的欧洲白人)根据ATPIII和34.4%(34.2%的南亚,34.5%的欧洲白人)根据IDF,分别。ATPIII定义,腰围明显比体重指数、腰臀比值(预测的大都会 45]。2002年广东省营养和健康调查显示,7.3%的居民20岁及以上大都会,总计400万名居民在中国南部。大都会患病率较高的城市人口比农村人口(10.6和4.3%),而女人比男人更经常有综合症(5.2%和8.9) 46]。

我们确定氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和纵向协会1889年大都会事件参与者的心血管风险发展的年轻人(贲门)研究[ 47, 48]。贲门样本平衡研究的年龄(33-39岁45%,55%降价岁),种族(52%的非裔美国人,48%的白人),性别(男性46%,女性54%)和教育(已完成40%≤12年的教育,已完成12年> 60%)。ox-LDL升高,但不是低密度脂蛋白胆固醇升高,与未来大都会的风险更高。高架ox-LDL尤其与腹部肥胖的发病率有关,高血糖症,高甘油三酯血症( 49]。

ox-LDL和肥胖之间的关系的一个可能的解释是,ox-LDL可能与增加,有关的协议与实验发现ox-LDL诱导脂肪细胞增殖直接( 50)或间接通过增加炎症浸润的单核细胞/巨噬细胞( 51]。在大规模的增加也可能解释为细胞肥大由于先前存在的脂肪细胞中脂质积累而不是增加细胞数量的增加或分化。事实上,ox-LDL甘油三酸酯的生产增加了诱导的表达脂蛋白脂肪酶(LPL) [ 52)和诱导FA在脂肪细胞的积累 53]。Ox-LDL还发现降低脂联素的生产与其他发病减少肥胖人,并抑制过剩的活性氧(ROS) high-glucose条件下生产。这对在糖尿病血管保护效果的影响( 54]。Ox-LDL激活c-Jun n端激酶(物)和胰岛素信号中断CD36-dependent方式在脂肪细胞和巨噬细胞。巨噬细胞Cd36隔绝(−−)后小鼠高脂饮食喂养引起少物激活和抑制脂肪细胞的胰岛素信号后,与野生型相比coculture巨噬细胞( 55]。不仅CD36 LOX-1与IR在独立相关。LOX-1表达增加巨噬细胞培养时以adiponectin-neutralizing抗体( 56]。观察到的关系之间的肥胖和ox-LDL ox-LDL和大都会是重要的理解之间的联系肥胖和大都会 57]。此外,我们证明了在健康老化,和身体成分(健康ABC)群,由70 - 79岁的3033名参与者,那些高ox-LDL高2.0倍调整甚至心肌梗塞的风险调整后大都会( 58]。

增加ox-LDL与大都会和动脉粥样硬化可能是由于损失引起的抗氧化能力低血清抗氧化剂酶超氧化物歧化酶(SOD)活性( 59)或低HDL-associated paraoxonase(其)抗氧化活性 58]。增加ox-LDL也可能由于氧化剂能力的提高,例如,通过增强NADPH氧化酶的表达(NOX)。实际上,生产活性氧(ROS)增加选择性地在高表达引起的肥胖老鼠的氮氧化物和减少抗氧化剂SOD的表情。在培养的脂肪细胞,通过氮氧化物激活FA增加氧化应激升高,氧化应激降低脂联素的生产和增加il - 6和Mcp-1。最后,在肥胖的老鼠,氮氧化物抑制剂治疗减少ROS在发病炎症,降低和减少糖尿病、高脂血症和肝脂肪变性 60]。

大都会与心血管疾病的风险很高。这个协会是部分依赖,部分独立于肥胖和2型糖尿病。终点Kuopio缺血性心脏病风险因素研究表明,心血管疾病和全因死亡率增加42岁的男性与大都会60年,即使没有基线心血管疾病和糖尿病 9]。安慰剂斯堪的纳维亚辛伐他汀的生存数据研究(4 s)和空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS / TexCAPS)使用事后估计主要冠状动脉事件的长期相对风险(mc)与大都会,排除糖尿病。分别在4 s和AFCAPS / TexCAPS接受安慰剂的患者大都会被一个半倍mc比没有它。大都会组件、低脂蛋白胆固醇与mc的风险研究,而高甘油三酯在4 s和高血压和肥胖AFCAPS / TexCAPS相对风险显著增加。大都会显示患者的风险增加mc无论Framingham-calculated 10年期风险评分的类别。这些数据表明,大都会与风险,并非完全来自传统风险评分( 6]。在第二个全国健康和营养调查,年龄,性别,和风险factor-adjusted风险比率(小时)冠心病(CHD)的死亡率高出两倍的大都会,与既存的CVD高出4倍。在大都会的人但是没有糖尿病,冠心病的风险和心血管疾病死亡率仍居高不下。糖尿病预测死亡率终点( 11]。我们研究了大都会(发生率38%)对结果的影响在3035年健康ABC研究的参与者(51%的女性,42%的黑人,年龄在70 - 79年)。患者基线特征调整后,大都会在冠状动脉事件的风险显著增加,心肌梗死,心力衰竭。冠状动脉事件率较高的受试者与糖尿病和大都会之一。主题与糖尿病和大都会最高风险( 61年]。在梅奥诊所,一个积极的梯度为冠心病,心血管疾病,和全因死亡率运动心电图(E-ECG)类别有三个,四个或五个大都会组件在9191人。这些发现强调了与大都会E-ECG测试来识别人的重要性是谁在死亡的风险 62年]。发展移植物血管病变(CAV)明显高于大都会曾接受心脏移植患者(59%和19%)。患者更高分数的大都会标准有较高风险CAV:没有标准(4%);一个标准(4%);两个标准(47%);三个标准(62%);四个标准(75%);和五个标准(100%)( 63年]。

心胸狭窄的人和他的同事测量了一系列的59820名男性和22192名女性心血管疾病的风险因素。的风险因素五等分的概要文件被隔离到心肺健身(CRF)。减少CRF,增加发生在肥胖、甘油三酯,甘油三酸酯/ HDL脂蛋白比率,血压,大都会和糖尿病,和吸烟 64年]。在台湾的调查高血压、高血糖症和高脂血症群,MetS-attributed心血管疾病的风险是39%的男性和44%的女性。所有大都会组件,中央肥胖人口归因危险度最高(PAR)的女性(57%)而男性高血压水平最高(57%) 65年]。中国江苏,大都会与高出两倍以上相关心血管疾病风险调整后的年龄,性别,性别、体重指数、饮酒、心血管疾病的家族史,和吸烟 66年]。

Juonala等人进行了荟萃分析的数据从四个前瞻性研究,以确定这种风险是否降低人超重或肥胖的孩子但是不像成年人。后续的平均长度是23年。由童年到成年受试者持续高肥胖状态二型糖尿病的风险要高5倍,和一个双重的高血压和低脂蛋白胆固醇的风险更高,与颈动脉IMT增加有关。有趣的是,这些结果的风险成为nonobese超重或肥胖的儿童到成年的人中间有类似从未肥胖( 67年]。

有越来越多的证据表明,缺乏体育锻炼、吸烟、和脂肪丰富的食物导致肥胖和相关疾病(图的发展 3)。

心理压力有显著的长期影响倾向获得和维持体重(图 3)。肥胖和心理问题之间的相互关系似乎是双重的,在临床上有意义的心理压力会促进体重增加和肥胖可能导致心理问题,关闭一个恶性循环。最近的一项研究调查了15压力性生活事件的严重程度之间的关系与金融、工作、社会关系、健康、住房、和代谢紊乱的风险。与受试者相比没有报告任何非常有压力的生活事件,那些报道工作——或者金融相关事件在大都会的风险更高。风险进一步增加压力的积累金融相关事件。积累压力性生活事件与红外光谱、肥胖,提高甘油三酯。协会不抱愧蒙羞的性别、年龄、生活方式,或糖尿病的家族史。得出结论:生活事件视为压力,特别是金融和相关工作,可能信号不良代谢健康( 92年]。

越来越多的证据表明,压力因素对胎儿增加肥胖的风险和相关代谢紊乱(图 3)。例如,魁北克的纵向研究儿童发展1998 - 2002 (QLSCD)检查范围广泛的因素,同时可能导致儿童超重人口基数的儿童从出生到4.5年,确定哪些因素影响最早期的生活。母亲在怀孕期间吸烟几乎翻了一番超重的几率在4.5年。父母的超重或肥胖超重的几率也增加了在这个年纪,除了提高中等收入或贫困家庭( 105年]。胎盘蛋白质组学分析显示了一个微分表达式的几个蛋白质既存的肥胖患者。这些蛋白等在内的各种细胞功能调节生长,细胞骨架结构,氧化应激,炎症、凝固、细胞凋亡 106年]。另一方面,表明在子宫内nutrient-restricted儿童增加了脂肪细胞对皮质醇敏感。这只适应似乎与更大的脂肪量在儿童孕产妇营养限制是局限于妊娠后期,同时最大的时期胎儿的生长。在这些孩子,增加脂肪质量是伴随着葡萄糖耐受和IR,连同一个脂肪组织减少特定GLUT-4 [ 107年]。动物研究显示,母亲低蛋白饮食上调内脏脂肪的神经肽Y系统并导致腹部肥胖和葡萄糖耐受不良的应激激素肾上腺素一样以同样的方式( 108年, 109年]。产妇“垃圾食品”在怀孕和哺乳期饮食与脂肪从头合成增加,脂质氧化、炎症和IR在后代 110年]。

阐明环境因素影响容易中断能源体内平衡和代谢调节仍然是一个挑战。我们在本文两种污染物被发现与炎症和代谢紊乱(图 3)。

研究人员越来越多地探索表观基因组,这是基因-环境相互作用的可塑的接口。表观遗传变异,无论是先天还是诱导,导致基因表达的变化,潜在的范围个人应对内部和外部线索,和代谢性疾病的风险 122年]。现在认为肥胖和代谢紊乱有关来自一组复杂的基因-环境相互作用。解释这些症状的遗传和环境对疾病易感性的贡献是解决“节俭基因型”和“节俭的表型”假说。最近,Stoger合成“节俭epigenotype”假说如下:(i)代谢节俭的能力有效的采集,存储,和使用的能源,是一种古老的、复杂的特征,(2)环境响应基因网络编码这一特性是受基因开运河与突变扰动变得健壮,(3)DNA序列多态性中扮演次要角色肥胖和2型糖尿病的病因学。相反,疾病敏感性主要是由表观遗传变化,(iv)相应epigenotypes有潜力成为跨代遗传,和(v)瘦素是一个候选基因的收购节俭epigenotype [ 123年]。

有人建议,激素和代谢信号作用在围产期改变fat-brain轴或脂肪形成的基因的结构和功能,如瘦素和PPARs,在以后生活在调节能量( 124年, 125年]。或者,它提出了子宫内暴露可能产生长期的mRNA水平变化导致的表型变化影响肝脏和肌肉生理学( 126年),以及持久的变化,可能与肥胖和相关红外( 127年),动脉粥样硬化和心脏衰竭。令人信服的数据表明一个强大的产前未来父母的表观基因组的脆弱性之间的因果关系破坏环境因素加剧了不正常的社会文化条件(包括,例如,营养不良和慢性压力)和令人担忧的风险在以后的生活中形成遗传复杂的医疗条件,如哮喘、自闭症、癌症、心血管疾病、糖尿病、肥胖、精神分裂症、和一系列的罕见神经肌肉疾病( 128年]。越来越多的证据表明,环境和生活方式的因素可能会影响表观遗传机制,如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和微rna (miR)表达(图 3)。已经表明,一些生活方式因素,如饮食、肥胖、体力活动、吸烟、饮酒、环境污染物、心理压力,上夜班可能修改表观遗传模式。其中,epigenetically signal-specific炎症介导的机制可能涉及。他们可以通过转录因子(NF -操作 κB家族),激酶(我 κB kinase-related激酶,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)的endoplasmatic网(Ca),激活DNA甲基转移酶和组蛋白修饰酶(组胺甲基转移酶)和细胞乙酰辅酶a的变化、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和甲基捐助者。他们都是敏感,氧化应激,高血糖症,足总负荷( 129年, 130年]。发现组蛋白demethylase功能丧失,Jhdm2a,与肥胖有关,降低新陈代谢活跃基因的表达(例如,Ppar - α在骨骼肌和碳链酰coa脱氢酶),和一个诱使受损蛋白质-(规定)1表达布朗在啮齿动物(蝙蝠)还建议表观遗传机制和肥胖之间的关系( 131年, 132年]。此外,放松管制的NAD(+)端依赖sirtuins蛋白(SIRT),尤其是Sirt1在脂肪生成与中断,线粒体生物起源、葡萄糖利用率,脂肪氧化,小鼠的胰岛素分泌( 133年]。脱乙酰酶的生理活动受NAD SIRT1,构成循环细胞代谢之间的联系和表观遗传调控染色质重塑( 134年, 135年]。

到目前为止,大部分的表观遗传研究集中在DNA甲基化,而只有少数研究生活方式因素与组蛋白修饰和大鹏展翅 136年]。大鹏是高度保守的非编码RNA分子大约22个核苷酸发挥转录后的对基因表达的影响。他们通常绑定到目标序列的本地化 3 ′ 未翻译区( 3 ′ utr)的目标mRNA和调节蛋白质翻译或mRNA稳定(审查:( 137年, 138年])。早期的研究在 秀丽隐杆线虫确定miR-mediated调控转录后的,因为有大对蛋白表达的影响和对mRNA丰度没有明显的影响( 139年]。在其他系统中,适度的影响大量的mRNA的目标被认为除了实质性监管度在蛋白质水平( 140年]。其他的研究提供了实验支持该postinitiation机制转化镇压的大鹏( 141年]。大鹏组织——和特异性的方式表达和发挥重要作用在许多生物过程包括增殖、凋亡,发展和分化 142年, 143年]。最近,我们回顾了大鹏展翅,发挥积极作用在肥胖和动脉粥样硬化的发展 38]。因此,本文将只包括有限数量的大鹏展翅的例子与应力条件肥胖有关。

尽管肥胖被认为是一种慢性炎性疾病,没有长期的大规模干预研究显示抗炎药可以安全地用于治疗肥胖和相关疾病。例如,双水杨酸酯(水杨酸nonacetylated, 4500毫克/天),一种化合物抑制NF - κ活动,增加NF的抑制剂——的表达式 κB和减少总和NF -核表达 κ在内皮细胞。这是与减少氧化应激有关,脂联素的增加和减少hs-CRP [ 171年, 172年]。然而,长期治疗与双水杨酸酯和其他nonsteroid抗炎药(非甾体抗炎药)已经禁止由于严重的胃肠道不良事件的风险增加,包括出血,溃疡,和潜在的致命的胃或肠穿孔。此外,与双氯芬酸被发现干预减少prostaglandin-E2和TNF - α一起减少annexin-A1、caspase-8 6-dihydroxyeicosatrienoic酸和花生四烯酸代谢物5日在外周血单核细胞( 173年]。用依那西普进行长期治疗,块TNF -的作用 α,改善空腹血糖,增加了高分子量比总脂联素,和减少soluble-intercellular-adhesion-molecule -(描述)1在肥胖受试者与葡萄糖稳态和异常重要的亚临床炎症( 174年]。然而,常见的副作用是在注射部位皮肤反应,阻止或流鼻涕、恶心、轻度发热、头痛、头晕、皮疹,胃部问题。此外,病人可能更容易感染。因为抗炎和对细胞健康有保护作用的机制由SIRT1在糖尿病,抑制小SIRT1催化剂被认为是潜在的药物治疗2型糖尿病,肥胖和大都会等疾病( 175年]。然而,长期大规模临床研究缺乏。

尽管这些挫折,然而,有类显示抗炎药物的多效性的影响。例如,药物增加脂联素的循环水平如他汀类药物、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,和PPAR激活thiazolidinediones有消炎作用[ 176年, 177年]。此外,glucagon-like peptide-1兴奋剂exenatide被用于2型糖尿病患者控制glycaemia不足由二甲双胍单独控制( 178年]。在一项小型研究24例,exenatide-induced葡萄糖降低了抗炎作用独立于减肥,降低TNF -即可见一斑 α,il - 1 βJNK1 TLR2, TLR4和SOCS3单核细胞。减少与减少ROS生产( 179年]。

从力学上看虽然氧化应激参与了肥胖和相关的代谢和心血管疾病的发展,长期的大规模的研究显示抗氧化治疗缺乏更多的好处。研究最多的一个抗氧化剂白藜芦醇(3 4 ′ 5-trihydroxystilbene),属于多酚类化合物被称为对称二苯代乙烯( 180年]。在试管中,白藜芦醇有效地进行清除(中和)自由基和其他氧化剂( 181年和抑制低密度脂蛋白氧化 182年, 183年),与抑制炎症相关酶包括环氧酶和液态氧( 184年, 185年)通过抑制促炎的转录因子,如NF - κB或AP-1 [ 186年, 187年]。白藜芦醇也被发现抑制血小板聚集( 188年),提高生产的( 189年,抑制炎症酶( 190年, 191年] 在活的有机体内。因此,所有这些数据表明,白藜芦醇是一种理想的抗氧化剂。然而,几乎没有证据表明,白藜芦醇是一种重要的抗氧化剂在人类 192年]。实际上,直到2011年获得的系统分析数据得出结论,”公布的证据不够充分证明白藜芦醇对人类的管理建议,除了可以从食物来源获得的剂量”( 193年]。一个可能的解释可能是,在口服消费、循环和细胞内水平的白藜芦醇在人类远远低于其他重要的抗氧化剂,例如维生素C,尿酸,维生素E,谷胱甘肽。此外,白藜芦醇的抗氧化活性代谢物,包括大部分的循环白藜芦醇可能低于白藜芦醇。因此,它是假设的混合膳食产品(白藜芦醇,绿茶提取物, α维生素e、维生素C、n - 3 ( ω3)多不饱和脂肪酸和番茄提取物)选择以证据为基础的抗氧化和抗炎作用比任何单分子可以获得更健康的效果。然而,在超重男人给所有这些补充剂的一项研究显示只有非常细微变化的抗氧化和抗炎配置文件( 194年]。一个可能的解释是,补充膳食抗氧化剂不能有效地克服损耗的抗氧化剂,这似乎快发生肥胖受试者同意增加氧化应激( 195年]。因此,抗氧化补充剂不能改善这些患者的临床结果( 196年]。

这些,而负面效应之一前试验的结果可能是我们欣赏的氧化应激的分子性质已经改变了。事实上,氧化应激是不再被视为一个简单的失衡的生产和清除活性氧,但作为一个障碍的酶参与活性氧的生产。重点是氮氧化物,因为它们引起的功能障碍其他氧化酶类包括以挪士解偶联,黄嘌呤氧化酶,线粒体功能障碍。因此氮被认为是重要的治疗靶点药物如他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂,AT1受体拮抗剂(sartans)和aliskiren以及螺内酯或eplerenone。特定的氮氧化物抑制剂正在发展中。然而,它还有待证明,氮氧化物抑制比非选择性更高效清除活性氧的抗氧化剂的管理( 197年, 198年]。

在本文中,我们表明,肥胖与代谢和心血管疾病的风险高很可能由于炎症在增加。我们讨论了表观遗传调节机制的障碍的影响发展的压力和炎症。此外,我们回顾了行为和个人的影响和环境压力的放松管制表观遗传控制机制及其可能的发展贡献肥胖和相关的精神障碍。总的来说,肥胖受试者将受益于一个更全面的治疗计划关注生理过程,生活方式和环境。此外,除了补充抗氧化剂,需要新的治疗策略试图抑制组织氧化应激。即使分子表现出抗氧化活性 在体外在动物模型 在活的有机体内,需要长期的临床试验才能得出结论,这些药物,如氮氧化物抑制剂,有一个额外的治疗价值。在不久的将来,炎症相关的大鹏展翅,一般管制在循环和脂肪组织炎症细胞,可能不仅是有用的生物标志物来提高危险分层在肥胖人,但也可能被认为是治疗药物对抗肥胖相关代谢和心血管疾病。在动物模型中,disease-inducing心脏大鹏可以持续的沉默 在活的有机体内通过系统性的交付antimiRs [ 199年]。例如,mir - 124(图 4)减少炎症减少白细胞介素6受体表达和分泌白细胞介素6 ( 200年和导致巨噬细胞失活 201年]。