cells/kg; medium-dose, cells/kg; high-dose, cells/kg) was applied to determine the maximum tolerated dose of intra-arterial administration of BM-MSCs based on the no-observed-adverse-effect level derived from the toxicity study. The occurrence of adverse events was evaluated 1 day before and 1, 14, and 28 days after BM-MSC therapy. Additionally, we assessed changes in the Unified MSA Rating Scale (UMSARS) score 3 months after BM-MSC treatment. Results. One serious adverse drug reaction (ADR) of leptomeningeal enhancement following the intra-arterial BM-MSC administration occurred in one patient in the low-dose group. The safety review of the Internal Monitoring Committee interpreted this as radiological evidence of the blood-brain barrier permeability for MSCs. No other ADRs were observed in the medium- or high-dose groups. In particular, no ischemic lesions on diffusion-weighted images were observed in any of the study participants. Additionally, the medium- and high-dose groups tended to show a slower increase in UMSARS scores than the low-dose group during the 3-month follow-up. Conclusion. The present study confirmed that a single intra-arterial administration of autologous BM-MSCs is a safe and promising neuroprotective strategy in patients with MSA-C."> 第一阶段试验的动脉内的管理患者的自体骨骨髓来源间充质干细胞的多系统萎缩 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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干细胞国际
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干细胞国际/2021年/文章

研究文章|开放获取

体积 2021年 |文章的ID 9886877 | https://doi.org/10.1155/2021/9886877

Seok郑大世涌,Tae荣利,杨Hyun Lee KyoungWon Baik,金Ho荣格,汉族Soo Yoo Chang Jae垫片,Hyojin加工,Ji-Yeon香港,俊金董,年轻的h .孙,菲尔Hyu李, ”第一阶段试验的动脉内的管理患者的自体骨骨髓来源间充质干细胞的多系统萎缩”,干细胞国际, 卷。2021年, 文章的ID9886877, 10 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/9886877

第一阶段试验的动脉内的管理患者的自体骨骨髓来源间充质干细胞的多系统萎缩

Seok Jong涌,1,2 Tae勇李,3 杨Hyun李,1 KyoungWon Baik,1 金Ho荣格,1,4 汉秀柳,1 Chang Jae垫片,3 Hyojin加工,3 Ji-Yeon香港,3 东俊金,5 年轻的孙h .,1 和 菲尔Hyu李1,6

1神经学部门,延世大学医学院,03722年首尔,韩国

2延世大学神经学系龙仁市遣散医院,卫生系统,龙仁市16995年,韩国

3生物工程研究所,CORESTEM Inc ., 04763年首尔,韩国

4神经病学、釜山Paik医院,Inje大学医学院,47392年釜山韩国

5放射学、延世大学医学院,03722年首尔,韩国

6遣散费生物医学科学研究所,延世大学医学院,03722年首尔,韩国

学术编辑器:Stefan这些后
收到了 2021年7月18日
接受 2021年10月05
发表 2021年10月19日

文摘

背景。本研究旨在调查的安全性和耐受性自体骨骨髓来源间充质干细胞动脉内的管理(BM-MSCs)多系统萎缩患者- (MSA)小脑型(MSA-C)。方法。这是一个单中心,开放阶段我在MSA-C患者临床试验。三级剂量升级方案(低剂量, 细胞/公斤;中等剂量, 细胞/公斤;大剂量, 细胞/公斤)应用于确定的最大耐受剂量动脉内的管理基于no-observed-adverse-effect BM-MSCs源自毒性的研究水平。不良事件的发生是评估前1天,14日,BM-MSC治疗后28天。此外,我们评估的变化统一的MSA评定量表(UMSARS)分数BM-MSC治疗后3个月。结果。一个严重药品不良反应(ADR) leptomeningeal增强后动脉内的BM-MSC政府发生在低剂量组的一个病人。内部监测的安全审查委员会解释这是放射msc的血脑屏障通透性的证据。没有其他药物不良反应观察在中期或高剂量组。特别是,没有缺血性病变diffusion-weighted图像观察的研究参与者。此外,中、高剂量组倾向于显示缓慢增加UMSARS分数比低剂量组在3个月的随访。结论。目前的研究证实,单一动脉内的自体BM-MSCs管理是安全的,并承诺在MSA-C患者神经保护策略。

1。介绍

多系统萎缩(MSA)是零星的神经退行性疾病,提出快速疾病进展和致命的预后。MSA的病理特点α-synuclein-immunoreactive胶质细胞质内含物在许多地区(1),夹杂物出现的应变α生理上不同于其他-核蛋白α-synucleinopathies(即。,路易身体疾病)2]。MSA的发病机制尚未完全清楚,虽然提出了一些途径,包括轴突退化α-核蛋白沉积,线粒体功能障碍,microgliosis和氧化应激(3]。此外,它仍然不确定α-核蛋白聚集在MSA神经退化的直接原因或仅仅是其他致病途径的副产品4]。

因此,MSA疾病进展缓慢,多目标的治疗策略,调节整个神经退化过程会比一个更有前途的打或蛋白质的方法。几个治疗候选人未能修改MSA的疾病过程,包括生长激素(5),利鲁唑(6),二甲胺四环素(7),锂(8)、利福平(9],rasagiline [10],epigallocathecin酸酯(11]。只有政府的自体间充质干细胞(msc)通过动脉内的/静脉(12,13)或鞘内路线(14显示任何影响。事实上,msc分泌各种细胞因子和生长因子,起到神经保护作用[15)和直接调节α-synuclein-related神经退化(16- - - - - -19]。因此,msc MSA治疗可能是最合适的人选。

先前的研究者发起的试验中,我们展示了动脉内的静脉管理局的安全性和临床疗效的患者自体骨骨髓来源msc (BM-MSCs) MSA-cerebellar类型(MSA-C) [12,13]。在目前的研究中,我们进行了一项单中心,第一阶段,剂量递增sponsor-initiated试验研究的安全性和耐受性单一动脉内的患者注射自体BM-MSCs MSA-C并获得韩国外交部批准的食品和药品安全的治疗策略是可用的商业在未来20.]。

2。材料和方法

2.1。研究设计

目前的研究是一个非盲、动脉内的行政第一阶段临床试验患者自体BM-MSC MSA-C遣散医院,延世大学健康系统,韩国首尔。三级剂量升级方案应用于确定的最大耐受剂量BM-MSC基于no-observed-adverse-effect水平(科学)的毒性研究:低剂量组( )收到了一剂 细胞/公斤,中等剂量组( )收到了一剂 细胞/公斤,高剂量组( )收到了一剂 细胞/公斤,我们想确认安全的最高剂量根据我们的临床前数据(补充方法)。患者先进到下一个剂量组如果所有三个患者安全注射;如果一个严重的药物不良反应(ADR)发生在这三个的一个病人,一个额外的三个患者计划登记确认剂量的安全性和耐受性。我们确定样本量相对较少考虑到MSC治疗的安全性已经在我们之前的研究者发起的试验报告(12,13]。

2.2。参与者

病人临床诊断为疑似MSA-C [21这个研究)都有资格。以确保相对早期MSA患者注册,以下入选标准是实现:(1)总统一MSA评定量表(UMSARS)得分30至50和(2)女士诊断疾病的持续时间< 5年了。其他入选标准(1)30至75岁;(2)支持结构和/或功能成像研究的发现在诊断时(即。,cerebellar atrophy on brain magnetic resonance imaging (MRI) or decreased glucose metabolism in the cerebellum on18F-fluorodeoxyglucose正电子发射断层扫描(PET));和(3)没有证据表明血液异常或可疑骨髓衰竭。排除标准:(1)韩国版本的minimental状态检查(K-MMSE) [22]得分不到24;(2)根据dsm - iv诊断痴呆的标准;和(3)严重的白质hyperintensities或脑血管病变对大脑核磁共振;(4)突变脊髓小脑的共济失调型1,2,3,6,7,8,和17基因;(5)其他主要神经障碍(例如,中风或脑部手术);(6)严重的医学并存病(如肝、肾脏或心脏衰竭,不受控制的出血倾向,或恶性肿瘤)或发热条件;(7)积极感染乙型肝炎病毒,丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、人类t细胞淋巴细胞病毒I / II型,或梅毒;(8)使用的药物可能影响骨髓功能(如肝素、免疫抑制药物,如类固醇和抗生素如头孢唑啉和利福平)。所有MSA-C患者到门诊2018年5月和2019年9月之间根据这些合格标准的筛选。

研究由一个筛选周期35天,以及治疗和随访期间(图28天1)。35天筛选期间(参观1 - 3 (V1-V3), -35天1),病人去诊所在V1确定其合格性。如果录取,他们接受了骨髓提取V2。BM-MSCs收获后从50到70毫升的骨髓送气音,病人去诊所前1天动脉内的注入来评估在V3的安全性和耐受性。随后,患者接受一个注入动脉内的自体BM-MSCs访问4 (V4)和随访评估这个过程的安全性和耐受性(访问5 - 7 (V5-V7);第一天后28天动脉内的BM-MSC注入)。

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(一)
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(b)
图1
研究流程图。(一)九多个系统atrophy-cerebellar类型患者进入本研究。三级剂量升级方案应用于确定BM-MSCs的最大耐受剂量。根据协议(b)临床试验的病人去诊所的7倍(V1-V7)评估BM-MSCs的动脉内的管理的安全性和耐受性。探讨临床疗效,额外的诊所访问了3个月后动脉内的政府(V8)。缩写:UMSARS:统一的多系统萎缩评定量表;BME:骨髓提取;MSC:间充质干细胞;BM-MSC:骨骨髓来源间充质干细胞。
2.3。标准协议的审批、登记和病人同意

本研究机构审查委员会批准的医院(4-2017-0969)和延世大学的遣散费的韩国食品药品安全部门(30912)。从所有参与者获得书面知情同意。这次审判是注册http://www.clinicaltrials.gov(标识符:NCT03265444)。

2.4。MSC准备

msc (CS10BR05)被孤立,扩大,并分析了在良好生产规范条件下在CORESTEM Inc .(韩国首尔),基于细胞治疗的国际社会的准则。骨髓单核细胞使用聚蔗糖密度梯度离心法分离(Ficoll-Paque™溢价;通用电气医疗集团生物科技AB,乌普萨拉,瑞典)。单核细胞( 细胞)被放置在一个175厘米2瓶(热科学Nunc Roskilde音乐节、丹麦)和在CSBM-A06培养基培养(韩国首尔CORESTEM Inc .)含10%胎牛血清(生命技术公司,大岛,纽约,美国),2.5毫米L-alanyl-L-glutamine (Biochrom AG),柏林,德国),和1% penicillin-streptomycin (Biochrom AG),柏林,德国)湿润孵化器在37°C公司为7%2。不依从细胞被移除后初始镀,媒介是每周两次所取代。细胞收获80% confluency使用0.125% trypsin-EDTA(生命技术公司,大岛,纽约,美国)和亚文化。每一个收获msc为特征的表型分析细胞表面抗原。使用流式细胞仪,msc被证明是负的造血CD34、CD45标记和积极的粘附分子,包括CD29、CD44, CD73, CD90、CD105(表S1)。确认不育,样本培养对细菌、真菌、病毒、支原体、实时聚合酶链反应进行检测支原体污染。一个进一步的骨髓msc的渴望和收获被允许在不足的情况下细胞生长。

2.5。BM-MSC动脉内的管理

病人躺在仰卧位检查表,通过右股动脉和经皮访问得到。导管先进到双边颈内动脉的颈部分(英格尔)和占主导地位的近端部分椎动脉(VA)。分配的剂量的自体BM-MSCs (CS10BR05)然后通过导管注入这三个部分,如前所述[13]:1/4体积在每个ICA和1/2体积占主导地位的。例如,在低剂量组, 细胞被注入每个ICA和/公斤 细胞/公斤为主导。

2.6。评估BM-MSC动脉内的注射的安全性和耐受性

基线评估前动脉内的BM-MSC管理通用医疗条件中包括历史,体检,生命体征、实验室测试、x射线胸透、心电图,全身PET(排除恶性肿瘤),K-MMSE(排除痴呆),和UMSARS。

观察任何严重不良事件(AEs) BM-MSC管理、生命体征监测和神经/体检进行注入和60分钟前60分钟,120分钟,240分钟后注入。评估任何病理结果与注射相关(例如,新开发的缺血性病变),所有参与者接受了脑部MRI扫描术后1天(V5)。参与者参观了门诊过程(即每2周后的两倍。记录的AEs, V6-V7);在这些访问,dose-limiting毒性(DLT)、体检、生命体征、实验室测试记录。

2.7。二次结果
2.7.1。临床疗效:纵向UMSARS分数的变化

探讨MSC治疗的疗效,我们将额外的诊所访问后3个月(V8) BM-MSCs动脉内的管理(图1)。神经赤字的严重性评估使用UMSARS分数(第一部分,疾病障碍的历史回顾;第二部分,电机检查;第四部分,全球残疾量表)额外的访问。

2.7.2。Bio-Plex化验分析机制:细胞因子和神经丝轻链(NF-L)免疫测定

分析机制,血浆样本获得在预定的访问(V4, V6和V7) BM-MSCs动脉内的管理工作。27的血浆水平细胞因子选择和测量使用Bio-Plex200细胞因子检测系统(Bio-Rad实验室、大力神、钙、美国;见补充方法)。改变等离子体NF-L水平也评估使用酶联免疫吸附试验(ELISA)(即食夹心酶联免疫试剂盒(LS-F6701);LSBio、西雅图、WA;补充方法)。

2.8。统计分析

AEs的频率表示为数字(百分比)。重复测量方差分析(方差分析)是用来评估的纵向变化UMSARS分数从基线到MSC注射后3个月。的临床疗效评估动脉内的MSC注入,我们比较纵向变化UMSARS分数(第一部分,第二部分,总)之间的低剂量组( )和中、高剂量组( )。等离子体水平的细胞因子和NF-L预定访问MSC治疗后(V6和V7)在基线(V4)与MSC治疗组使用Wilcoxon符号秩检验。使用SPSS统计分析软件(版本25.0;IBM公司,美国纽约阿蒙克)。结果与小动物——一张长有 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。参与者和治疗

9例(5男4女)曾被诊断出患有MSA-C < 5年之前筛选和参加审判。所有患者符合注册标准,没有拒绝参与毕业典礼之前。根据剂量升级方案,三个患者连续分配给每个剂量组。

研究参与者的人口学特征是列在表中1。的平均年龄和疾病持续时间9患者57年(至少48年;最大,68年)和30.1个月(至少11.1个月;最大,分别为44.7个月)。UMSARS总得分中位数在筛查(V1) 40(至少30;最大,46)。没有病史或障碍可能影响研究的报道,尽管一个病人(s - 103)有高血压和血脂异常;没有其他的患者有显著的病史。所有患者完成了七个访问计划,以及额外的3个月后复诊MSC。
用例ID 年龄(岁) 性 的时代 疾病 在筛选UMSARS (V1)
发作(年) 持续时间(mo) 第一部分 第二部分 第四部分 总
低剂量组
s - 101 62年 F 58 39.0 19 24 3 46
s - 102 49 米 46 33.3 21 20. 2 43
s - 103 64年 F 61年 30.1 20. 17 3 40
中等剂量组
s - 201 63年 米 59 44.7 17 20. 3 40
s - 202 68年 米 67年 16.6 17 18 2 37
s - 203 57 米 55 20.7 15 14 1 30.
高剂量组
s - 301 52 米 51 21.0 18 22 2 42
s - 302 51 F 49 32.5 24 17 3 44
s - 303 48 F 47 11.1 14 17 2 33
UMSARS:统一的多系统萎缩评定量表。
表1
研究参与者的人口统计学和临床特征。
3.2。安全性和耐受性

所有九个参与者成功完成了从第一个注册临床试验(V1)到V7。总共有15个AEs报道这一时期在5 9例(表2)。其中,两个严重不良事件(节约)在两个病人观察低剂量组:s - 102(1)病人患有尿路感染,这可能没有相关的MSC治疗;(2)病人小脑中s - 103显示leptomeningeal增强叶形线以及增强在正确的上丘和右丘脑、大脑MRI的表现后1天动脉内的BM-MSC政府根据既定协议的临床试验数据2(一个)- - - - - -2 (c))。病人没有任何新的神经赤字在额外的住院治疗。术后四天,后续大脑核磁共振表明解决hyperintensity正确的上丘和右丘脑fluid-attenuated反转恢复(天赋)图像(图2 (d))。病人出院后5天MSC政府没有其他AEs。考虑到天赋图像信号的变化是可逆的,没有额外的神经发生赤字,这项研究的数据和安全监测委员会解释这些MRI发现作为血脑屏障(BBB)的放射学证据与渗透率增加击穿。因此,疑似意想不到的严重不良反应的严重程度分级(SUSAR)是温和的;相对应的反应并不认为是ADR DLT。没有其他程序或MSC-related节约研究参与者的观察。特别是,没有观察到hyperintensity病变diffusion-weighted图像的任何研究参与者。其他13个AEs温和程度(见表2),特别是,没有观察到中等剂量组AEs。
低剂量组 中等剂量组 高剂量组 (总 )
(%) 事件 (%) 事件 (%) 事件 (%) 事件
总不良事件 3 (100.0%) 13 0 (0.0%) 0 2 (66.7%) 2 5 (55.6%) 15
神经系统紊乱 2 (66.7%) 2 0 (0.0%) 0 1 (33.3%) 1 3 (33.3%) 3
血脑屏障破坏a、b 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.1%) 1
头痛 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (33.3%) 1 1 (11.1%) 1
闪光幻觉 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.1%) 1
胃肠道功能紊乱 1 (33.3%) 2 0 (0.0%) 0 1 (33.3%) 1 2 (22.2%) 3
便秘 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 1 (33.3%) 1 2 (22.2%) 2
腹胀 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.1%) 1
调查 2 (66.7%) 2 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 2 (22.2%) 2
血压上升 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.1%) 1
体重增加了 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.1%) 1
感染和感染 1 (33.3%) 2 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.1%) 2
带状疱疹 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.1%) 1
尿路感染一个 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.1%) 1
损伤、中毒和程序性的并发症 1 (33.3%) 2 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.1%) 2
秋天 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.1%) 1
肋骨骨折 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.11) 1
精神疾病 1 (33.3%) 2 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.11) 2
焦虑 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.11) 1
抑郁症 1 (33.3%) 1 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 0 1 (11.11) 1
医学信号的所有术语、症状和疾病被编码为MedDRA(我v22.1)。一个严重不良事件。b(即药物不良反应。,一个dverse event attributable to the MSCs treatment).
表2
资料研究参与者的不良事件。
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(d)
图2
脑磁共振成像(MRI)发现病人s - 103。在t2加权像(a)。大脑MRI显示结果符合多系统萎缩,包括在脑桥萎缩,小脑脚中间,小脑。(b)当天Diffusion-weighted图像后动脉内的间充质干细胞。急性缺血性病变并没有观察到。(c) Fluid-attenuated反转恢复(天赋)当日增强图像后动脉内的间充质干细胞。Leptomeningeal增强发生在小脑叶形线以及增强在正确的上丘和右丘脑(黄色箭头)。(d)术后四天才能图像。脑MRI随访证明解决hyperintensity正确的上丘和右丘脑。
3.3。纵向变化UMSARS得分

表S2显示了纵向UMSARS分数的变化研究参与者从基线到3个月后BM-MSC动脉内的管理工作。与低剂量组相比,中、高剂量组似乎UMSARS增加的速度较慢,第二部分评分( , )和总UMSARS评分( , ),没有达到统计学意义,因为每个治疗组只包含少量的病人(表吗3)。
低剂量组 中期和高剂量组 整体 价值 事后 价值一个
UMSARS第一部分
V1(1个月) 20.00 (1.74) 17.50 (1.23) 组:0.184 0.418
V7(+ 1个月) 19.67 (2.05) 18.67 (1.45) 时间:0.020 0.613
V8(+ 3个月) 26.67 (3.13) 20.17 (2.21) :0.237 0.401
UMSARS第二部分
V1(1个月) 20.33 (1.73) 18.00 (1.22) 组:0.165 0.458
V7(+ 1个月) 20.33 (2.95) 17.50 (2.08) 时间:0.049 0.458
V8(+ 3个月) 25.33 (2.39) 18.33 (1.69) :0.131 0.144
总UMSARS
V1(1个月) 43.00 (2.79) 37.67 (1.97) 组:0.111 0.244
V7(+ 1个月) 42.67 (4.46) 38.33 (3.16) 时间:0.008 0.454
V8(+ 3个月) 55.33 (5.14) 40.83 (3.64) :0.096 0.165
值表示为估计的意思(标准误差)。缩写:UMSARS:统一的多系统萎缩评定量表;MSC:间充质干细胞。一个错误发现率(罗斯福)调整 价值。
表3
纵向变化UMSARS分数。
3.4。血浆细胞因子水平的变化和NF-L

27中细胞因子,17(63.0%)检测到的基线评估(V4)和等离子体水平没有显著改变了14天(V6)和28天(V7)访问任何治疗组。然而,有一个趋势减少促炎细胞因子的浓度,包括interleukin-1β(il - 1β)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1) 14天(V6)和28天(V7)访问中期和高剂量组,尽管这些变化没有达到统计学意义。此外,等离子体水平的NF-L月随访时没有改变中、高剂量组,同时增加血浆NF-L水平有一个趋势在低剂量组(表中S3和图S1)。

4所示。讨论

在这个阶段我自体BM-MSCs临床试验,使用三级剂量升级方案,我们证实的安全性和耐受性的单剂量BM-MSCs动脉内的管理 细胞/公斤MSA-C患者。虽然我们没有观察到明显有利的运动结果,因为样本量很小,中、高剂量组倾向于缓慢的速度增加USMARS得分。此外,一些促炎细胞因子的血浆水平趋于下降后BM-MSC政府中期和高剂量组。这些发现表明,动脉内的自体BM-MSCs管理是安全的,并承诺在MSA-C患者神经保护策略。进一步的研究与一个更大的样本量和多个政府计划要求确认MSC治疗的临床疗效。

MSA是快速进步的和致命的神经退行性疾病。虽然没有证明治愈这种疾病治疗或减缓其发展23),越来越多的证据表明,使用msc细胞疗法是一种很有前途的治疗策略,MSA (12- - - - - -14,24]。已是不争的msc可以迁移到损伤网站和分泌多种神经营养因子起到神经保护作用[15,25],通过凋亡[26),支持(即。,stimulation of mitosis, proliferation, and differentiation) [27),和血管生成的影响26]。在我们之前的实验研究中,我们演示了msc在动物模型的治疗潜力帕金森疾病通过抗炎作用[28),自噬调制(29日),稳定的轴突运输(18),控制小胶质细胞M2极化(30.),蛋白质水解的α-核蛋白聚集(17),和抑制α-核蛋白传输(16),这可能会调整α-synuclein-related微环境。此外,在前两次临床试验(12,13),我们证明了动脉内的的安全性和临床疗效和患者的静脉注射自体BM-MSCs管理局MSA-C。然而,我们之前的协议被批评为屏障的msc (14,31日]:尽管静脉注射是最侵入性程序,它可能导致大多数msc被困在肺、肝、脾(14,32]。骨髓间充质达到动脉内的政府允许更多的大脑(32),尽管BBB可能还包括一个主要障碍MSC访问(14]。出于这个原因,我们稍微修改了协议(即BM-MSC行政。,只需通过动脉内的路线)在目前的审判。此外,我们调整BM-MSCs基于临床前研究的剂量,然后估计的最大耐受剂量使用三级BM-MSCs剂量升级计划。

在目前的研究中,我们观察到没有节约相应的DLT。中度SUSAR,我们看到一例leptomeningeal小脑叶形线增强,增强正确的上丘和右丘脑后1天动脉内的msc。临床上,这些MRI结果可能归因于BBB分解与渗透性增加。我们之前提供的临床和放射学证据MSA患者(BBB通透性增加33),尽管还不清楚这是由于代偿反应神经退行性疾病进展过程或直接的后果。msc还可以穿透BBB [34,35)通过瞬变形成interendothelial差距(36)或通过互动与粘附分子和激活基质金属蛋白酶(37]。因此,早期患者女士在目前研究显示leptomeningeal增强小脑的叶形线可能有更高效的交付msc大脑通过多孔BBB [38- - - - - -40]。此外,正确的上丘和丘脑的可逆hyperintensity可能是相关的无功注入应对msc。类似的异常MRI发现是最近报道临床试验中观察到的MSA患者自体msc(鞘内管理14]。综上所述,这种情况下证明了BBB外显率的动脉内的管理msc不是MSA患者伴有严重不良影响。此外,没有一个病人从目前研究显示急性脑缺血性损伤后大脑核磁共振的过程研究。在先前的研究中,28.6%的MSC-treated患者缺血性点(13]。这种差异可能是由于小的患者数量在目前的审判;不太可能,参差不齐的缺血性病变diffusion-weighted图像MSC本身是次要的或与之相关的试验中使用的MSC浓度礼物。

本研究未能揭示MSC治疗是否使用UMSARS延缓疾病进展评估分数。然而,统计上显著的结果并不令人惊讶,因为无法获得在每个治疗组的患者数量很小。事实上,有剂量依赖性的趋势,中、高剂量组倾向于有一个增加的速度较慢,UMSARS分数比低剂量组。此外,这些负面结果可能出现由于观察时间不足以调查疾病进展。在我们之前的研究中,一个重要的治疗效果观察初始msc治疗后240天,这意味着有一个相当长的时间滞后,直到msc在临床上明显的神经保护作用13]。额外的研究有大样本的大小和高剂量MSC治疗必须调查MSC的临床疗效。与此同时,我们发现血浆促炎细胞因子的水平,包括il - 1β肿瘤坏死因子-αMCP-1,倾向于减少MSC治疗后在中、高剂量组。这些发现表明,msc MSA患者有神经保护作用,虽然临床益处和血浆细胞因子水平的变化没有达到统计学意义。

我们的研究有一些局限性。首先,它是一项单中心研究,因为程序msc收获和动脉内的管理等所需的技术和经验丰富的专家。其次,研究参与者的数量太小,画重要的结果。此外,一个注入msc可能不足以施加影响(13),所以重复注射的安全性和最佳时机应进一步调查。MSC治疗的安慰剂效应可能发生在一些病人,应该小心谨慎,当解释结果。此外,28天随访期间可能会太短的AEs MSC治疗本身。事实上,八个参与者参观了诊所MSC治疗后一年多来,和额外的22个不良事件报告。然而,没有一个AEs被认为是美国存托凭证(表S4)。第三,这项研究仅限于MSA-C患者,而欧洲和北美的MSA学习小组报告的优势MSA-parkinsonian (MSA-P)亚型MSA-C亚型(41,42]。事实上,患者MSA-P似乎从MSA-C患者有明显的临床过程43,44),需要更多的研究来验证msc MSA-P患者的安全性和耐受性。第四,脑脊液(CSF)分析更阐明有关可能的神经保护机制的影响比血液样本分析,msc和脑脊液样本收集在未来的研究应考虑。

5。结论

总之,我们的研究证实了一个动脉内的安全管理患者自体BM-MSCs MSA-C,虽然临床疗效和血浆细胞因子水平变化不明显,由于小样本大小。这些发现表明,MSC治疗通过动脉内的路线是安全、可行的治疗策略,可以导致MSA-C II和III期临床试验。

数据可用性

为了复制过程和结果,任何合格的调查员可以请求匿名数据经过伦理审批和批准所有作者。

信息披露

这个手稿提交预印本链接”https://www.researchsquare.com/article/rs-62544/v1”。

的利益冲突

作者声明没有财务或其他利益冲突。

作者的贡献

Seok Jong涌和Tae荣利的贡献同样这项工作。

确认

这项研究得到了CORESTEM Inc . P.H.L.收到资金的临床试验和骨骨髓来源间充质干细胞(CS10BR05) CORESTEM Inc .)

补充材料

补充方法,4补充表,和1补充图。表S1:流式细胞术结果收获间充质干细胞的研究参与者。表S2:纵向研究参与者UMSRAS分数的变化。表S3:纵向变化,细胞因子和神经丝轻链。表S4:不良事件的概要研究参与者间充质干细胞疗法(1 ~ 12个月后)。图S1:血浆细胞因子水平的变化和神经丝轻链在随访期间。(补充材料)

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