文摘
最早研究表观遗传修饰,乙酰化多年来一直探索很多。而骨组织充当身体不可或缺的一部分,旨在研究骨骼和乙酰化之间的关系成为必要。一些环境因素如饮食可能影响一些代谢物的代谢状态特别是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)被发现能够调节细胞内的组蛋白乙酰化作用在骨代谢。本文着重于代表乙酰化作用之间的相互作用,新陈代谢,和骨头。结果表明,乙酰化连接很多和骨代谢,而探索关于相关代谢物如乙酰辅酶a或不同的环境因素仍然是有限的。一些acetylation-related治疗骨骼疾病的方法基于代谢调节或表观遗传酶也被审查。
1。介绍
Epigenetic-metabolic监管最近成为一个新的话题和定义实验胚胎学和新陈代谢之间的相关机制。表观遗传学是一个全面的描述机制控制基因表达和细胞活动使用多个修改而不改变DNA序列,尽管许多环境因素如饮食、化学接触,温度可能与表观遗传regulationvia新陈代谢。
有很多种大分子,染色质的规定中不可或缺的部分,如ATP-dependent改造蛋白质,转译后的修改(天车)酶蛋白陪伴,染色质识别蛋白质和非编码RNA (1]。在所有这些,天车近年来逐渐进入视野,主要指蛋白质,可以添加或删除修改组组蛋白或其他蛋白质。组蛋白/赖氨酸乙酰化的最佳转译后的修改频道在很多研究领域,如癌症、肿瘤发生、骨骼发展,心血管疾病和口腔学。
早期研究显示,hyperacetylation未压缩的染色质的组蛋白可能结果表明组蛋白乙酰化作用的基因激活增加的可访问性DNA转录的核心。反之亦然,在凝聚染色质组蛋白脱乙酰作用结果,导致基因失活(2]。一般来说,组蛋白乙酰化作用通常是与基因表达的激活有关,而组蛋白脱乙酰作用更倾向于表达下调基因表达(3- - - - - -5]。
2。Acetylation-Related酶
酶调节赖氨酸乙酰化和脱乙酰作用是首次发现在天车酶,主要有两个大的家庭,组蛋白/赖氨酸乙酰转移酶(HAT / KAT)和组蛋白赖氨酸脱乙酰酶(HDAC / KDAC)。为了表达更生动,在一些研究中,hdac被描述为“橡皮擦”蛋白质,而帽子分为“作家”蛋白质家族根据他们的影响。
2.1。帽子
许多研究涉及的可能的治疗功能帽子在炎症等疾病,病毒感染,实体肿瘤、白血病1]。到目前为止,相对研究亚科的帽子包括组蛋白乙酰转移酶1 (HAT1),一般控制nonrepressible 5 (GNC5) P300 / CBP-binding蛋白质(PCAF),神秘岛的家庭,P300, CREB-binding蛋白质(CBP), Rtt109, TAFII250。
HAT1经常被报道参与肿瘤发生。夏和他的同事们的研究,分析结果显示,骨肉瘤调节HAT1 (OS),尽管mir - 377可以促进操作系统通过抑制细胞凋亡甚至减轻肿瘤增长通过抑制Wnt信号通路HAT1 [6]。P300和CBP代数余子式,他们作为合作伙伴,和染色质免疫沉淀反应(芯片)技术被用来证明CBP和P300本地化的倡导者成骨细胞的成骨细胞分化过程中基因(7]。GATA-binding蛋白4 (GATA4)是一种蛋白质参与成骨细胞分化,这可以通过P300 / CBP赖氨酸乙酰化渣K313 [8]。P300也可以乙醯化PCAF增强其帽子活动(9]。和帽子也被证明为骨关节炎和Rubinstein-Taybi综合症,在CBP基因突变可能是原因。(10)据报道,PCAF乙醯化蛋白质像小母亲反对decapentaplegic (SMAD), NF -κB, P053,也同时regulatable microRNA。GCN5是另一个组蛋白乙酰转移酶首先发现组蛋白乙酰化与转录激活,它有一个主要由传感乙酰辅酶a对能量代谢的影响,像PGC-1乙酰化蛋白质α控制能量代谢相关基因和线粒体生物起源(11]。此外,其他帽子像MTST家庭,Rtt109,据报道和TAFII250参与基因活化的规定,信号,压力反应,以及代谢12,13]。
2.2。hdac
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)家庭已经涉及删除在组蛋白赖氨酸残基的乙酰基,以及其他蛋白质。hdac报告参与基因转录的调控,蛋白质稳定性、DNA修复、细胞骨架动力学、发展和老化,等等。关于骨头,有一个广泛的研究报道,hdac尤其是sirtuins蛋白发挥重要作用的发展通过影响骨骨形成,修复、再生(10,14),几个osteoblast-related基因包括RUNX2、NFATc1 Zfp521, Pbx1据报道由HDAC-regulatable转录监管机构(10]。人类基因组中有18个已知hdac迄今为止,每一个都是分成4个不同的类:类我hdac (HDAC1, HDAC2、HDAC3 HDAC8),二类hdac (HDAC4、HDAC5 HDAC6, HDAC7, HDAC9,和HDAC10),第三类hdac,四级hdac (HDAC11) [9,10]。根据其NAD+端依赖酶活性,第三类hdac也有另一个name-sirtuins [14]。
Sirtuin-1 (SIRT1)需要一个关键的角色在NAD骨生成+端依赖脱乙酰酶。SIRT1的乙酰化水平可以影响Bmi1基因,SIRT1的差别,对这些基因的发现与骨质疏松性表型相关Bmi-1(- / -)小鼠,这是进一步与牙槽骨体积(15]。太阳和他的同事们得出类似的结论通过生成一个SIRT1超表达转基因小鼠模型在间充质干细胞(msc),表明SIRT1在msc过度增强骨通过减少等表观遗传修饰的乙酰化水平forkhead盒O3a (FOXO3a),调节表达FOXO3a和超氧化物歧化酶2 (SOD2)。同时,参数如骨骼大小、骨体积,成骨细胞数,和碱性phosphatase-positive地区都显著增加(16]。米尔斯和他的同事们发现了一个协同交互SIRT1, AMPK在间充质干细胞分化17]。
其他sirtuins蛋白提出了参与骨代谢调节。哈和他的同事们的研究,在破骨细胞分化过程中,线粒体,SIRT3证明抑制RANKL-mediated osteoclastogenesis在破骨细胞前体源自SIRT3−−/通过稳定核转录因子的受体激活剂——老鼠κB配体(AMPK)和协调PGC-1β和雌激素受体α(ERα)在转录水平18]。福田和同事们的研究提供了证据,SIRT7 KO小鼠患上严重的骨量减少由于减少骨形成增加破骨细胞。Osterix (OSX) transactivation活动可以调节SIRT7-mediated 368年赖氨酸脱乙酰作用和影响骨形成通过SIRT7 KO小鼠(19]。
3所示。骨生成和乙酰化作用
与一个活跃的组织重构过程中,骨一直是多年来的研究热点。和早期的研究显示,骨参数如骨体积或强度在很大程度上可以受代谢状态或老化等因素的影响。无序骨形成和吸收之间的平衡可以表现为骨质疏松症等疾病,增加骨折的倾向,骨癌,甚至牙槽骨吸收。
3.1。RUNX2和RANKL:两个Osteogenesis-Related因素
成骨细胞和破骨细胞是骨组织中存在的两个主要的细胞谱系,分别负责骨生成和osteoclastogenesis。近年来,信号网络RUNX2(代表成骨细胞)和RANKL(破骨细胞的代表)是积极地调查,所以集中阐述如下。受体激活核因子-κB配体(RANKL)由成骨细胞分泌,骨细胞和基质细胞与破骨细胞的受体等级或其前体。RANKL的形成是一个重要的细胞因子,融合、激活和破骨细胞的生存7,18]。RUNX2 runt-related转录因子2的缩写,也称为CBFA1、骨骼发育起着重要的作用,乙酰化RUNX2的稳定和促进活动报道(20.]。RUNX2网络,Wnt /等级系统,SOX9、MSX2,骨形成蛋白(BMP)和刺猬信号被发现是RUNX2的上游,而对于下游,osteoblast-related基因如碱性磷酸酶(ALP)、胶原酶1(可以)、骨钙素(OCN),骨涎蛋白(BSP),和骨桥蛋白(OPN)包括(7]。RUNX2或RANKL的失调可能导致一些骨疾病和代谢紊乱,。在骨肉瘤,过度RUNX2经常被观察到的21]。
有研究揭示了RUNX2或者RANKL的表达水平和乙酰化作用之间的联系。最近,罗哈斯等人表明myoblastic分化下,epigenetically强迫RUNX2的表达和OCN伴随着浓缩H3K4me3和H3K27ac标志的RUNX2启动子区域(22]。根据Ghayor和他的同事们,在成骨细胞分化过程中,乙酰化组蛋白H3和H4显著增强OSX和OCN基因的启动子,其他成骨细胞标记基因,而组蛋白脱乙酰酶1 (HDAC1)招聘这些启动子表达下调。此外,击倒的HDAC1短干扰RNA (siRNA)刺激成骨细胞分化3]。然而,在诱导成骨分化,整体全基因组的乙酰化在H3K9 / H3K27和减少乙酰化作用发生在几千推动者被发现使用ChIP-Seq分析(23]。
3.2。Wnt /β连环蛋白
实际上wnt分泌糖蛋白家族,控制细胞增殖、分化和迁移。激活Wnt可能稳定β连环蛋白表达下调其磷酸化水平,进一步促进了想细胞核的易位Wnt-targeting基因。最近有研究显示,Wnt3a刺激Bmp2和高山表达成骨的过程中24]。股票和他的同事报道,组蛋白乙酰化作用的Wnt基因驱动骨生成,由于乙酰化作用增加β连环蛋白活动掩盖了泛素化网站,同时减少了退化β连环蛋白和促进骨生成20.]。BMP被证明在成骨细胞分化中也起到关键作用,BMP的下游目标以来,Smad1/5,能够刺激RUNX2的mRNA表达OSX [24). .苏斯特(sclerostin),由骨细胞分泌,称为Wnt /β连环蛋白拮抗剂,prolyl hydroxylase2 (PHD2)是一个经典的骨细胞存在的氧传感器。Stegen和同事们发现增强Wnt /β连环蛋白PHD2删除后,导致高骨质量表型最后,SIRT1-dependent表观遗传调控的苏斯特启动子的激活可能是底层机制(25]。
4所示。骨疾病和潜在的治疗方向
障碍发生在骨组织可能导致骨折等疾病,骨质疏松,骨关节炎,骨癌,这是常见的,可以由衰老引起的,内分泌失调,或创伤。随着研究的深入,一些潜在的治疗方法或基于乙酰化作用的可能性进行了探讨,并提出了通过年(图1)。
4.1。河畔+:一个关键代谢物Acetylation-Related修改
新陈代谢是身体需要的营养环境的过程和过程为细胞的要求,满足能源需求和监管活动,这对细胞体内平衡是必不可少的。代谢物是代谢反应的产物,可以用作基质或广泛epigenome-modifying酶的辅助因子,让新陈代谢直接沟通环境变化与染色质状态(26]。在正常情况下,代谢物水平波动,但可以影响周围环境的输入和细胞内环境。河畔+是一个航空公司运输氧气的氧化还原反应的细胞。作为信号分子和代谢物,河畔+扮演关键的角色500酶反应,能量平衡,基因体内平衡的维护。和NAD+被证明是关键基质或辅助因子参与了赖氨酸乙酰化和脱乙酰作用反应(5]。
Sirtuins蛋白是河畔+端依赖hdac,这意味着sirtuins蛋白的有效性和活动是受细胞内NAD的影响+的水平。在所有,SIRT1是最佳NAD sirtuins蛋白有关+新陈代谢,很多老化、炎症和骨重建被包括在内。烟酰胺phosphoribosyl转移酶(NAMPT)被称为病原NAD的酶+在救助途径代谢。Imai补充2016年“NAD世界”的概念,即生物鲁棒性故障和NAD之间的机制+阐述了新陈代谢,inter-tissue沟通的重要性被强调。SIRT1在NAD世界和NAMPT是两个关键部件,与下丘脑,骨骼肌和脂肪组织,然后调节新陈代谢促进长寿的身体不同系统(27]。NAMPT超表达是证明了细胞内NAD通过移植促进骨生成+水平,河畔+/ NADH比率,SIRT1的活动,而添加NAMPT抑制剂FK866或沉默相关基因会导致相反的结果(28- - - - - -30.]。河畔+代谢可能会影响破骨细胞的形成。根据伊克巴尔扎伊迪,CD38-mediated NAD退化通过NADase活动,这使烦恼NAD ADPr,可以抑制osteoclastogenesis RANKL活动的影响。有趣的是,通过ADP-ribolsyl CD38-mediated NAD降解环化酶的活动,这使烦恼NAD cADPr,可以刺激osteoclastogenesis [31日]。
补充代谢物的代谢网络像NAD /中间体+最近成为骨疾病治疗的新方向。NAD代谢网络的详细描述中可以找到Imai和Guarente的审查(32),并显示一个简化的示意图(图2)。烟酰胺单核苷酸(NMN能否)在NAD的中间体+生物合成,可以获得在各种天然食品如花椰菜和黄瓜。NMN能否长期管理后,显著增加骨密度观察(17]。和歌曲和他的同事们提出补充NMN能否恢复NAD水平和SIRT1的活动作为一个潜在的治疗骨骼老化和骨质疏松症(33]。
4.2。白藜芦醇:天然的SIRT1激活
这里介绍典型的脱乙酰酶活化剂是白藜芦醇,一种在自然SIRT1激活剂,可以获得常见的植物性食物如红葡萄和蓝莓。
提出了白藜芦醇作为一种新颖的和潜在的治疗策略研究骨质疏松和骨关节炎。而应用白藜芦醇,结果显示促进SIRT1在MSC增殖和成骨分化的作用,和脂肪生成抑制(15,34]。的底层机制可能upregulation RUNX2也随之OCN PPARg2抑制adipolineage基因和瘦素。重要的是,一个明显的增加SIRT1-FOXO3a复杂的观察,这可能提高RNUX2基因转录活动(34]。根据邓和他的同事们,通过白藜芦醇激活SIRT1改善生物利用度可能是一个适当的治疗骨关节炎(OA)的方法。(35]Asis和他的同事提出,更多的关注在未来的研究应致力于白藜芦醇类似物由于其有效性,相对低成本,低风险(36]。
近年来,白藜芦醇开始在口腔修复领域留下自己的印记。白藜芦醇证明抑制炎症反应是提高血红素oxygenase-1 (HO-1)表达式通过核转录因子E2-related因子2 (NRF2)信号,这就降低了结扎/脂多糖(LPS)介导肺泡骨质疏松大鼠的实验性牙周炎(EP)模型结果(37]。同样,里贝罗和同事证实,白藜芦醇抑制EP和香烟烟雾吸入——(CSI)诱导牙槽骨的支持和有益影响osteoimmune-inflammatory标记(38]。和白藜芦醇的潜力提高骨折愈合过程在牙科植入物情况下或磷酸盐造成颚骨坏死Murgia和同事的评论中提到39]。
4.3。TSA:组蛋白脱乙酰酶抑制剂
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdi值)探讨了很多作为一个潜在的治疗骨疾病的选择。在所有,trichostatin (TSA),组蛋白脱乙酰酶抑制剂,是被证明是有效的在许多epigenetic-metabolic近年来骨的监管活动。它能增强人类牙周韧带细胞(hPDLCs)骨,与此同时,RUNX2的hyperacetylation同时观察应用TSA (40]。根据Ghayor和韦伯,TSA可导致增强乙酰化组蛋白H3和H4,增加相关的RANKL在小鼠骨髓基质细胞启动子活动(3]。凯尔和他的同事们的研究显示,同时促进组蛋白乙酰化作用通过应用TSA,增加Bmp2和4 mRNA丰富和广泛的分支表型在鼠标泌尿生殖窦(UGS)外植体文化观察,这可能会给我们一个提示的乙酰化作用的潜在作用mesenchyme-derived组织分支形态发生(4]。2017年,研究人员探索是否HDAC抑制防止克罗索损失和减轻了慢性肾脏疾病(CKD)骨相关疾病的小鼠模型CKD-MBD。有趣的是,克罗索TSA预防损失通过增加promoter-associated组蛋白乙酰化作用,因此提高克罗索转录,这表明内生克罗索修复的治疗潜力HDAC抑制治疗慢性肾病和其他并发症41]。也在最近的一项研究表明,治疗nonosteogenic与TSA允许Wnt3a促进骨生成细胞,这些细胞表明nonosteogenic细胞直接转化为成骨细胞的细胞没有诱导多能性可能是由组蛋白修饰符(3]。根据曹和他的同事,直接nonosteogenic细胞转化为成骨细胞的细胞类型小说没有诱导多能性可能前景在很大程度上提高表观遗传疗法治疗骨骼疾病(24]。
4.4。其他潜在的治疗方向
骨质疏松症是一种常见的骨疾病以骨量减少,脂肪细胞内积累的骨髓抑制成骨细胞成熟,导致骨折的风险高(3,36,42]。雌激素受体α(ERα)是一种重要的骨体内平衡调制器,它也证实,雌激素缺乏导致骨质疏松症。月亮和同事的研究表明,SIRT6-mediated脱乙酰作用可以增加ERα水平preosteoclasts防止骨质流失通过抑制osteoclast-mediated骨吸收(43]。说话在RNA水平,发现miR-29a抑制PCAF-mediated乙酰化和进一步减少破骨细胞分化调节RANKL和CXCL12对骨质疏松症(44]。也称miR-29a可以增加乙酰化RUNX2和β连环蛋白含量,并减少RANKL、瘦素和糖皮质激素受体表达的骨组织微环境通过抑制组蛋白脱乙酰酶4 (HDAC4)表达,这可能会减轻glucocorticoid-mediated骨骼疾病(45]。电针刺激(EA)被证明等其他方式表达下调HDAC2的表达,促进了乙酰化组蛋白H3,导致改善骨密度和骨小梁形态在ovariectomy-induced骨质疏松症46]。根据金和他的同事们,结缔组织生长因子(CTGF)可能调节P300乙酰转移酶冥想乙酰化作用增加RUNX2蛋白质稳定性,同时能促进RUNX2招聘RANKL启动子,导致从肿瘤细胞RANKL增产47]。
5。结论
表观遗传学成为一个热门研究领域的神秘面具基因景观逐渐被发现。尽管挖掘方向细胞或染色质的“深层结构”,环境因素的影响特别是一些代谢产物是细胞内分子连接。作为“桥梁”转译后的修改连接细胞内世界和外部环境。作为一个关键的修改方式,乙酰化作用是积极研究,骨头和乙酰化之间的关系已被广泛实施。骨头,领域的研究对hdac特别是sirtuins蛋白相对成熟和充足,而帽子的讨论显得相对不足。在所有,SIRT1是最彻底的研究。上述因素包括epigenetic-metabolic监管网络的骨头。
骨组织可以很容易受到代谢状态的影响,和骨质疏松症等疾病与代谢紊乱密切相关。疾病治疗,没有绝对的结论,我们应该促进或削弱乙酰化水平,因为它取决于类型或疾病本身的原因和治疗方法(图的目标1)。例如,在骨质疏松症的情况下,SIRT6-mediated脱乙酰作用的差别,对这些HDAC2都被证明是有利于缓解骨质疏松,前者导致增加ERα水平,后者导致促进乙酰化组蛋白H3 (43,46]。物质像NAD+或其中间体、白藜芦醇和TSA的研究作为一个潜在的治疗选择基于他们的交互与hdac骨疾病。有些人可以很容易地获得普通饮食,虽然没有适用的药市场到目前为止。我们可以注意到一个相对之间缺乏研究可能的治疗和帽子,这让未来的研究空间和方向。
总之,确实有个epigenetic-metabolic骨头和乙酰化之间的现有监管模式。未来的研究仍需要完成缺失的拼图更具体的机制和更广泛的代谢物。这种模式也让人们相声的宏观和微观研究可能是一个趋势(图3)。
缩写
| NAD: | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 |
| 铝: | 转译后的修改 |
| 帽子: | 组蛋白乙酰转移酶 |
| 凯特: | 赖氨酸乙酰转移酶 |
| HDAC: | 组蛋白脱乙酰酶 |
| KDAC: | 赖氨酸脱乙酰酶 |
| HAT1: | 组蛋白乙酰转移酶1 |
| GCN5: | 一般控制nonrepressible 5 |
| PCAF: | P300 / CBP-binding蛋白质 |
| 操作系统: | 骨肉瘤 |
| 海关与边境保护局: | CREB-binding蛋白质 |
| SMAD: | 小妈妈反对decapentaplegic |
| 芯片: | 染色质免疫沉淀反应 |
| GATA4: | GATA-binding蛋白4 |
| 衬衫: | Sirtuin蛋白 |
| 硕士: | 间充质干细胞 |
| FOXO3a: | Forkhead盒O3a |
| SOD2: | 超氧化物歧化酶2 |
| RANKL: | 受体激活核因子-κB配体 |
| AMPK: | 活化蛋白激酶 |
| 呃α: | 雌激素受体α |
| OSX: | Osterix |
| RUNX2: | Runt-related转录因子2 |
| SOX9: | 性别确定区域Y -(对不起)相关的高机动组(HMG)盒9 |
| MSX2: | 肌肉部分同源框2 |
| 骨形态发生蛋白: | 骨形成蛋白 |
| 高山: | 碱性磷酸酶 |
| 可以: | 胶原酶1 |
| OCN: | 骨钙素 |
| BSP: | 骨涎蛋白 |
| OPN: | 骨桥蛋白 |
| 核: | 短RNA干扰 |
| 苏斯特: | Sclerostin |
| PHD2: | Prolyl hydroxylase2 |
| NMN能否: | 烟酰胺单核苷酸 |
| NR: | 烟酰胺核苷 |
| 五官科: | Equilibrative核苷转运蛋白 |
| CX43: | 异常的联接蛋白43 |
| NAMPT: | 烟酰胺phosphoribosyl转移酶 |
| 事件: | 烟酰胺核苷激酶1 |
| NMAT2: | 烟酰胺单核苷酸adenylyltransferase |
| 南: | 烟酰胺 |
| 办公自动化: | 骨关节炎 |
| HO-1: | 血红素oxygenase-1 |
| NRF2: | 核因子E2-related因子2 |
| 有限合伙人: | 结扎/脂多糖 |
| EP: | 实验性牙周炎 |
| CSI: | 香烟烟雾吸入 |
| 人类发展指数: | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
| 运输安全管理局: | Trichostatin一 |
| hPDLC: | 人类牙周韧带细胞 |
| UGS: | 泌尿生殖窦 |
| CKD: | 慢性肾脏疾病 |
| EA: | 电针刺激 |
| CTGF: | 结缔组织生长因子。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(国家自然科学基金委)授予(排名81800927)Yachuan周,成都科技项目(编号2019 - yf05 - 00441 - sn)郑身子,和研发项目,四川大学华西口腔医院,(没有。郑LCYJ2019-24)人力资源。