整合素连接激酶(ILK)通过NF-调控尿干细胞向平滑肌分化κ..B信号通路

摘要

目标．尿液细胞（USCS）具有无限增长的能力，并且是对细胞分化和泌尿再生进行调查的有希望的工具。然而，有限的寿命会显着限制其有用性。本研究旨在探讨整合蛋白连接激酶（ILK）对狗USCS的平滑肌细胞（SMC）分化并研究其分子机制的影响。方法．制备了具有分子标记和生物学功能的USCs永生化细胞系。在成功诱导USCs向SMCs分化后，通过实时聚合酶链反应、Western blot或免疫荧光染色确定USCs向SMCs分化过程中唯一关键因子的表达水平及其机制。结果．我们发现高细胞密度促进了USCS分化SMC，并且ILK是USCS分化为SMC的必要条件。敲击ILK降低了SMCS特异性标记的表达，同时使用选择性ILK激动剂增加了SMC特异性标记的表达。此外，ILK通过NF的激活分开调节SMCS分化κ..B途径在USCs中。NF -κ..B活性检测显示ILK过表达可显著上调NF-κ..B p50表达，NF-κ..bp50作为ILK的下游信号分子。结论．高细胞密度诱导USCs向SMCs分化，ILK是肌生成的关键调节因子。此外,NF -κ..B信号通路可能在这一过程中起重要作用。

1.介绍

尿干细胞(USCs)是来自排尿的多能干细胞[1，2]. 使用一种安全、低成本的程序，可以大量、无创地获得USCs。已经证明，USC具有无限生长、自我更新和向多种细胞系分化的能力，包括内皮细胞系、成骨细胞系、成脂肪细胞系和神经细胞系[3.］.由于其高分化潜力，USCs可能是许多疾病的细胞基础治疗的一个极好的替代细胞来源。文献表明，在生长因子模拟下，USCs可以分化为平滑肌细胞(SMCs) [4］.然而，USCs如何分化为SMCs尚不清楚，这进一步限制了临床应用的可能性。重要的是，了解这种分化的分子机制具有新的紧迫性。

整合素连接激酶(ILK)是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是细胞外基质中传递整合素信号的重要媒介。既往研究证明ILK在细胞的分化、粘附、侵袭、扩散、极性、迁移、增殖和存活中发挥着重要作用[5，6］.ILK在胎儿发育和组织稳态中具有重要作用，ILK失调与人类心肌病和不同类型的癌症有关[7- - - - - -9］.此外，ILK在茎干和转移中的作用被广泛认可[10.，11.］.ILK作为微环境信号在生存途径激活中的节点信号集成商的潜力被研究[12.］.既往研究表明，多发性骨髓瘤细胞诱导的间充质干细胞分化为SMCs，这依赖于ILK表达的上调[13.］.在我们之前的蛋白质组学分析中，我们观察到几种蛋白的水平，包括ILK，在分化的USCs中显著增加;在SMCs早期分化过程中，我们假设ILK可能对USCs向SMCs分化有显著影响。这表明ILK可能影响smc分化中的USCs行为。

在本研究中，我们鉴定了一种永生化的犬USCS细胞系，具有某种分子标记和生物学功能;我们的数据显示，USCS持有SMCS分化电位，特别是在细胞 - 细胞粘附中诱导，并且该方法通过ILK介导。更重要的是，结果表明，ILK刺激USCS通过激活NF-分化为SMC。κ..B信号通路。

2.材料和方法

2．1.原代犬USCs的分离与培养

Beagle犬（雄性，3个月大）来自广州总药物研究所，饲养在恒温、恒湿、12℃的无病原体条件下 h/12 h暗周期。所有动物实验均按照中国广州华南理工大学医学院动物实验委员会的指导方针进行。先前描述了从尿液中收集和扩增USC的方法，但做了一些小的修改[1］.简单地，取6只Beagle犬的尿液样本，500 g离心5分钟收集细胞。用含1X Dulbecco 's磷酸盐缓冲盐水(DPBS)、青霉素/链霉素、0.5 mg/ml两性霉素b的缓冲液冲洗颗粒。用角质形成细胞无血清培养液和祖细胞培养液按1:1的比例轻轻重悬细胞。然后将细胞镀到涂有1%明胶溶液的24孔板上。在前72小时，更换1 ml原代培养基。然后更换培养基，加入REGM，直至细胞膨胀至70%以上。USCs以低密度电镀( 细胞/厘米²）和高密度（ 细胞/厘米²)。48小时后，去除未贴壁细胞，新鲜培养基替换现有培养基。10天后，这些细胞将用于后续实验。

２.２.基因表达与定量RT-PCR (qRT-PCR)

进行QRT-PCR以测量在不同培养基中培养的USCs的基因表达。使用Transzol Up Plus RNA试剂盒（ER501-01，Transgen Biotech，China）分离总RNA。然后使用Primescript RT主混合物试剂盒（Takara Bio）将RNA逆转录成单链cDNA。使用ABI棱镜7500序列检测系统（应用生物系统，福斯特城，加利福尼亚，美国）和SYBR绿色实时PCR主混合物进行QRT-PCR分析。在三种独立实验中，所有反应一式三份运行。使用使用的引物列出。

2.3。蛋白质提取和Western印迹

Western blot检测蛋白表达。简单地说，用含有蛋白酶体抑制剂的蛋白提取法对USCs进行裂解和总蛋白分离。使用BCA蛋白分析试剂盒(Thermo Scientific, 23228, Rockford, IL)测定裂解液中的蛋白浓度。在阻断缓冲液中与一抗和二抗孵育后，用ECL Plus Western Blot检测系统(GE Healthcare, UK)对目标蛋白进行成像。免疫反应条带通过扫描密度仪软件(NIH, Bethesda, MD, USA)进行定量，蛋白表达水平与管家基因GAPDH标准化。所有的实验都在几天内重复了三次。

2.4。流式细胞仪

用胰蛋白酶(Gibco-BRL)分离USCs，并以适当浓度扰乱为单细胞悬液。根据人MSC分析试剂盒(BD Biosciences)的说明书，将试管标记为抗小鼠CD24、CD29、CD31、CD34、CD45、CD90、CD105、CD133和SSEA-4的单克隆抗体，置于冰上黑暗中30分钟。用染色缓冲液洗涤后，用500 mL PBS重悬，用FACSCalibur流式细胞仪(Becton Dickinson)分析样品。

2．5．ILK-siRNA转染

我们使用经过验证的小干扰RNA（siRNA）（＃AM16708，Invitrogen公司;赛默飞世尔科技公司）针对根据制造商的说明ILK信使RNA（mRNA）。简言之，的USC接种在6孔板中并培养至50％汇合;these cells then were transfected with 100 nM of siRNA for ILK or siRNA-negative control (#AM4611, Invitrogen; Thermo Fisher Scientific, Inc). Cells were harvested and analyzed 48 hours after transfection in medium lacking serum and antibiotics. For analysis of knockdown efficiencies, qRT-PCR or Western blotting was performed to observe the inhibition of ILK expression within 24 hours, and this knockdown was maintained for at least 72 hours following removal of the medium containing the siRNA.

2.6. 药物治疗

为了诱导ILK高表达，分别的USC 0.4孵育 μ.摩尔/ L LPTP（L-α.-磷脂酰- d -肌醇3,4,5 -三磷酸，二辛酰，sigma)，是一种有效的选择性ILK激动剂。在药物处理后2小时，收集细胞和上清进行Western blot分析和后续实验。同样，脂多糖(LPS)(圣路易斯，MO，美国)，一种革兰氏阴性细菌的成分，被用来激活NF-κ..B通路。LPS浓度为100 ng/ml；培养24小时后，收集细胞进行以下实验。

2.7。免疫荧光染色

USCs在4%多聚甲醛中室温固定20分钟;在37℃阻断缓冲液中阻断1小时后(5%山羊血清，0.01% ）Triton X-100在PBS中)，样品与一抗ILK (ab76468, Abcam, 1:200)， Desmin (ab32362, Abcam, 1:100)和SMN (ab5831, Abcam, 1:100)在4°C孵育过夜。PBS洗涤后，样品与二抗(ab150077, Abcam, 1: 500;或ab150113, Abcam, 1: 500)，然后用DAPI (25mg /ml TNE缓冲液:10 mmol/l Tris-HCl, 2 mol/l NaCl, 1 mmol/l EDTA, pH 7.4;分子探针)。根据制造商的说明，使用FV1000激光扫描共聚焦显微镜(奥林巴斯，日本)捕获图像。

2.8。统计分析

所有值表示为 ．使用单向ANOVA和学生评估统计差异 -在适用情况下进行测试。采用SPSS Statistics 20进行统计学分析。小于0.05的值被认为是显著的。

3.结果

3．1.从犬尿中分离出超小细胞，高细胞密度促进超小细胞向SMCs分化

从犬的尿液中分离出祖细胞，分别进行高密度和低密度培养(图1(一))．流式细胞术用来检测这些细胞的标记物表达;我们发现的USC是多能干细胞标记SSEA-4，CD29，CD90，CD24和强阳性和弱阳性CD31，CD133，CD105和。此外，一般的造血细胞标记CD45和内皮谱系标记CD31和CD34为阴性（图1 (b))．为了检测细胞-细胞粘附是否会影响USCs向SMCs的分化，将USCs分别在低密度和高密度下进行培养。免疫染色结果显示，肌原性蛋白水平α.-平滑肌肌动蛋白(α.SMA)和SM22明显增加(图1 (c))．此外，蛋白质和钙调蛋白的mRNA水平，α.采用Western blot和qRT-PCR检测SMA、SM22;我们发现这些肌源性标记物的表达在高密度培养中明显增加(图)1 (d)和图1（e）)．这些结果表明，高细胞密度可以促进USCs向SMCs分化。

3.2。高细胞密度培养增加ILK表达

在我们之前的蛋白质组学分析中，我们观察到包括ILK在内的几种蛋白的蛋白水平在早期SMCs分化的USCs中显著升高。为了进一步证实这些发现，我们进行了以下实验。培养10天后，免疫染色显示ILK在高密度细胞中的表达明显高于低密度细胞(图)2(一个))．Western印迹表明，ILK的蛋白水平在高密度与那些以低密度培养相比培养的细胞增加（图2（b）)．qRT-PCR显示ILK mRNA水平也升高(图)2（c）)．最后，在SMCs从USCs分化的过程中，随着细胞密度的增加，ILK的蛋白和mRNA水平被上调，在第5天达到最大值(图)2（d）和2 (e))．

３．３．ILK促进usc向中小企业的分化

研究ILK对USCs成肌分化的影响μ.mol/L LPTP是一种有效的选择性ILK激动剂。结果表明，LPTP能增加ILK的表达;Western blot和qRT-PCR显示calponin，α.SMA，和SM22蛋白和mRNA水平LPTP，孵育分别（图后上调3（a）和3（b）)．此外，利用siRNA敲除ILK。Western blotting和qRT-PCR表明，敲除ILK对USCs分化、calponin、α.SMA、SM22蛋白和mRNA水平显著降低(图)3 (c)和3 (d))．总之，这些数据表明，ILK是必要的USC分化成平滑肌细胞。

3．4．NF -κ..B ILK中涉及ILK的信号通路刺激USCS对SMC的分化

作为之前的研究表明，SMCS的分化涉及NF-κ..B信号通路[14.];因此，我们想知道ILK是否可以通过该信号传导途径的规定促进SMC分化基因表达。通过检查NF-的mRNA表达水平κ..B、 我们发现ILK的过度表达可以显著上调NF-κ..B p50的表达，而NF-κ..b p52和p65表达（图4(一))．在LPTP孵育后，我们发现ILK的过表达明显不调节NF-的磷酸化水平κ..B组分p50，不影响总p50蛋白水平（图4 (b))．此外，我们还观察到LPS可以激活NF-κ..B通路，几乎可以增加ilk诱导的平滑肌特异性标记物的表达。免疫染色显示，LPS处理显著上调SM22的水平(图4 (c))．此外，LP可以增加平滑肌特异性标记蛋白和mRNA水平的表达。然而，如果ilk撞击，则不会发生LPS对平滑肌特异性标记的影响（图4（d）)．这些结果表明，NF-κ..参与ILK刺激USC向SMC分化的B信号通路。

4。讨论

干细胞治疗和组织工程在再生医学中得到了广泛的应用。在干细胞中，USCs有相对优越的伦理问题和临床用途，因为它们可以通过微创手术获得[15.］.USCs已经被应用于直接中小企业分化[16.］.然而，SMCs分化的分子机制和效率仍需进一步研究。ILK已被证明在中小企业发展中起着重要作用[17.- - - - - -19.］.本文检测ILK在USCs中的SMC分化能力。

我们的研究结果表明，USCs被认为是能够分化SMCs的替代细胞来源。更重要的是，我们的工作揭示了ILK在USCs向SMCs分化中的新作用。下调ILK可降低SMCs的蛋白表达和mRNA水平，或使用强效和选择性ILK激动剂可增加SMCs的蛋白表达和mRNA水平，表明ILK对提高SMCs的分化效率至关重要。

USCs分化的精确调控一直比较困难，目前的研究方向是添加一些外生分化因子，但效果并不理想。先前的研究表明，通过表面蛋白的机械力调节干细胞分化[20.- - - - - -22.，我们的结果与这些观察结果一致。我们发现高细胞密度培养可以诱导USCs向SMCs分化，而低细胞密度培养不能诱导USCs向SMCs分化。这种情况可能有两个原因。首先,它是由于细胞的微环境的变化,高细胞密度南加州大学的文化可能会导致乳酸产量的增加和缺乏氧气的情况下,这可以进一步改变南加州大学的微环境,它可以引起DNA损伤,基因组不稳定。最终，这些微环境的变化可能导致复杂的USCs分化变化。其次，高细胞密度培养可诱导细胞间粘附，促进细胞间相互作用和周围细胞旁分泌作用;这种情况最终可能会调节USCs的分化。本研究结果表明，高密度培养有助于USCs分化是一个新方向;我们可以通过调节USCs的密度来调节分化，即使在没有分化因子的情况下。这将是一个潜在的影响发展战略，以了解和控制南加州大学的命运决定。

作为众多组织的正常发育中的关键适配器和介质蛋白[17.] ILK还在调节细胞粘附结中起重要作用，ILK对于人卵巢癌细胞的侵袭是至关重要的[23.］.有趣的是，我们在本研究中发现ILK可以促进USCs向SMCs分化。ILK广泛分布于各种哺乳动物细胞类型和组织中;它最重要的功能可能是作为一种调节细胞-基质相互作用的接合蛋白[24.］.既往研究表明ILK在缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞表型转变中起重要作用[25.]. 此外，ILK在调节间充质干细胞存活和VEGF表达中起着关键作用[26.］.ILK也被认为是确保整合素和肌动蛋白细胞骨架之间连接的中心成分[27.］.然而，之前的研究大多专注于ILK在治疗战略对恶性肿瘤中的重要作用;我们的工作揭示了ILK在USC差异化进入SMC的过程中的未知作用。这是第一项研究将ILK含义在USC中差异化为SMC。

我们进一步研究了ILK在USCS的SMC分化中的机制。我们的研究结果表明，ILK通过NF的激活来分析SMCS差异化κ..B途径在USCs中。ILK过表达可显著上调NF-κ..B p50的表达，而NF-κ..B p52和p65的表达。既往研究表明，ILK可以通过NF-激活物调控免疫系统的多种致癌信号通路κ..B信号通路和抑制ILK可干扰NF-κ..B信令环路[28.，29.］.此外，ILK可通过NF-调控细胞转移κ..B肺癌的信号传导[30.］.这些发现表明ILK是NF-的中介效应体κ..乙反馈回路。在我们的研究中，我们激活NF-κBκ..通过LPS介导的B通路在USCs中表达，ilk诱导的SMCs特异性标记物表达显著上调。这些结果支持了ILK部分通过调节一种或多种转录因子(如NF-)来调控smc分化基因表达的观点κ..B p50。

有趣的是，我们发现LPS不能单独增加，却没有激活ILK平滑肌特异性标志物的表达，这意味着NF-的功能κ..乙信令在SMC分化途径取决于ILK激活。这一观察结果表明，有NF-之间复杂的相互作用κ..B和ILK在USCs分化中的作用，并且很可能存在其他ILK依赖的信号通路，这为理解USCs的分化提供了新的视角。为了验证这一假设，我们实验室正在进行进一步的研究。

5.结论

总的来说，这些观察支持了一个普遍的概念，即高细胞密度培养诱导USCs向SMCs分化，ILK是肌生成的关键调节剂。此外，我们还发现NF-κ..B信号通路可能在这一过程中起重要作用。该研究可能有望引导生物材料改性和生物功能化。

数据可用性

根据合理要求提供数据。

信息披露

作者宣布资金机构没有参与研究设计，数据收集，分析，解释和书面研究。

利益冲突

两位作者宣称，不存在相互竞争的经济利益。

致谢

这项工作得到了广东省自然科学基金（2015A030313730、2014A030310359和2016A030313460）和广州第一人民医院科学基金（批准号M201900）的资助。

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