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干细胞国际
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干细胞国际/2021年/文章

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体积 2021年 |文章的ID 5579904 | https://doi.org/10.1155/2021/5579904

亿达Xianyun Wang,赵Liu Yajuan阴,李Quanhai帮派Liu Baoyong燕, ”间充质干细胞的应用潜力,推动液在心肌梗死”,干细胞国际, 卷。2021年, 文章的ID5579904, 15 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/5579904

间充质干细胞的应用潜力,推动液在心肌梗死

Xianyun王,1,2 亿达唐,3 刘赵,4 Yajuan阴,2 Quanhai李,1 刘帮,2 和 Baoyong严1

1细胞疗法实验室,河北医科大学第一医院,石家庄,中国

2心内科河北医科大学第一医院,石家庄,中国

3心脏病学系,北京大学第三医院,北京,中国

4传统中药加工技术创新中心的河北省,药学院,中医河北大学,石家庄,中国

学术编辑器:Stefan这些后
收到了 2021年1月26日
接受 2021年5月08
发表 02年6月2021年

文摘

心肌梗死是一种毁灭性的疾病发病率和死亡率由高功能性心肌细胞不可逆损失和心力衰竭(HF)由于血液供应受到限制。间充质干细胞(msc)已经成为导致候选人治疗心肌梗死和随后的高频主要通过分泌众多因素的液作为最有效的成分提高心脏功能的修复通过携带非编码rna和蛋白质。鉴于循环稳定性高的优点,降低毒性,和可控移植剂量、液被描述为一个美妙的和有前途的治疗方法游离在心血管疾病。如今,MSC-derived液已经被提议作为一种很有前途的治疗方法来改善心脏功能,逆转心脏重构。然而,液缺乏修改不能导致预期的治疗效果。因此,优化液可以通过药理等各种工程方法开发化合物预处理msc、转基因msc、或miRNA-loaded液和肽标记液改善目标和治疗液的影响。生物学特性,液的治疗潜力,优化策略将描述在我们的审查。

1。介绍

心肌梗死是一种毁灭性的疾病发病率和死亡率由高功能的心肌细胞的不可逆损失由于血液供应受到限制。已经进行了很多尝试改善心肌梗死的心脏功能,降低死亡率,而只有新取代受损的心肌组织的再生组织的终极目标是恢复心脏功能。间充质干细胞(msc)吸引了广泛的关注,由于其高生殖活动,multilineage中胚层分化潜力或nonmesoderm组织时,免疫调节特性,和广谱的细胞因子释放赋予自己作为一个有前途的候选人来减轻心肌梗死和随后的心力衰竭(HF) [1,2]。前临床前或临床研究MSC政府在MI证实心脏改进和再生效果(3]。然而,保留和可怜的心肌细胞存活率低阻碍MSC治疗效果的解释,心脏功能的修复机制和结构主要依赖于MSC的旁分泌作用除了原位分化成心肌细胞。近年来,许多策略提供了改善移植干细胞的功能效益通过药物预处理4,5),基因改造(6),缺血预处理,改善梗塞的微环境促进心肌再生和血管生成和抑制纤维化进展和抗炎作用密切相关梗塞微环境之间的通信和管理干细胞。多个实验强调了强大的有效因素释放运输间充质干细胞。

旁分泌因子释放msc已经证明拥有主要的监管影响心肌再生和血管生成7,8通过促进心肌细胞和内皮细胞的增殖和抑制细胞凋亡的心肌细胞9,10]。的确,MSC-conditioned媒体和coculture系统表现出显著的促进心肌细胞和内皮细胞的增殖和抑制缺氧缺血的影响或氧化应激增强心肌细胞凋亡导致心肌可行性和血管生成能力。释放的细胞因子资料来自msc详细开发行使修复功能,如血管内皮生长因子(VEGF)、基质细胞衍生因子1 (SDF-1)和胰岛素样生长因子1 (igf - 1)。单一的VEGF和igf - 1显示明显的心脏治疗效果在临床前和临床研究中,只有边际观察疗效不稳定,这可能是短半衰期相关细胞因子在体外和未确定的有效剂量。

最近,新兴证据指出msc的强大的治疗效果的恢复心脏功能类似于父母msc主要通过分泌细胞外囊泡(EVs)如液、微泡(MV)和凋亡体运输众多分子从供体细胞受体靶细胞(11- - - - - -13]。msc的有利特征提高电动车的可能性来自于原始msc应持有类似的好处在心脏保护和维修。timmer等人进一步证实,只有超过1000 kDa因素可以修复缺血再灌注损伤小鼠模型的MI和验证这些因素液释放msc (14]。液与脂质、蛋白质、mrna和小分子核糖核酸包装被广泛证明调节基因表达和影响受体细胞表型的细胞间通讯、信号转导、免疫调节(15,16]。另外,液也显示独特的优势促进心脏功能的修复,如低恶性潜能,更强的免疫调节效应,更容易储存和移植,较弱的排斥反应,没有参与细胞凋亡而干细胞移植(17]。更重要的是,液不太可能遇到肺的问题初步的效果(18]。然而,由于非MSC-Exos限制心肌梗死治疗的最后效果,提出了若干策略作为一个策略来保持或游离心脏保护作用更好的疗效[19]。如今,液正在成为一个新的潜在选择postinfarction维修。本文旨在讨论当前知识生物学特性和液的机制问题,液的优化策略来提高治疗效果和披露其巨大的治疗心肌梗死的治疗潜力。

2。间充质干细胞的生物学特性液

细胞外囊泡(EVs)双层脂质membrane-cloaked亚细胞囊泡释放血小板等几乎所有类型的细胞,淋巴细胞,干细胞,神经胶质细胞,肌肉和脂肪细胞癌细胞,也存在于所有体液包括血液、尿液,牛奶,和随地吐痰20.- - - - - -24]。通过验证,通过运输电动汽车参与一系列的流程内容有针对性的细胞包括调节体内平衡和促进宿主防御反应在生理21,25,26和支持癌症发展和进展的病理27]。主要有三种亚型的电动汽车被称为液,微泡,凋亡的身体通常分化的生物起源机制和他们的大小21,28]。

液小细胞外囊泡含有重要的生物活性成分与直径从大约40到160海里(29日,30.]。他们是由多泡体的释放来自内心萌芽的质膜31日]。因此,MSC-Exos表达不仅无处不在的表面标记液,如tetraspanins (CD9、CD63、和研究),阿历克斯,Tsg101,而且MSC膜蛋白的粘附分子包括CD29、CD44, CD73 [32,33]。各种隔离液的方法通常是基于基本的生物属性包括大小、密度、和膜结合抗原如超速离心法、超滤、尺寸排阻色谱法、降水、immunoaffinity-based捕获和微流体技术(34- - - - - -37]。

内化下的细胞外膜,多种生物活性分子包括蛋白质,脂类,RNA,小分子核糖核酸,长非编码RNA (lncRNAs),转移核糖核酸(tRNA)基因组DNA, cDNA、和线粒体DNA (mtDNA)打包在液细胞类型密切相关,刺激条件下,疾病状态和预处理或父msc的基因操作38- - - - - -43]。液可以很容易地通过母细胞在细胞膜的内容通过内吞作用的吸收,直接细胞膜融合液接收细胞,或配体和受体之间的相互作用44)和运输生物活性大分子靶细胞(45]。这些通讯显示液调节免疫效应的关键作用,血管生成,或者在生理或病理条件下组织修复。液的内容来源于不同的细胞和生物被广泛描述ExoCarta数据库(32]。已经证明,MSC-derived液保持显著的和类似的免疫调节特性父母细胞(46],这进一步证实了MSC-Exos管理临床试验患者肠道移植物抗宿主病(GVHD)四年级导致显著改善症状(47]。msc的类似的心脏保护效应及其提取液(MSC-Exos)使MSC-Exos是一个重要的和潜在的治疗方法来治疗疾病。

3所示。MSC-Exos治疗心肌梗死的优点和缺点

越来越多的证据证实了几个优点的外来体治疗相比,细胞治疗。关键问题限制在MI MSC政府的发展由于梗塞的微环境中保留和存活率低。液最重要的分泌产生的msc可以作为货物运输的生物活性成分周围细胞和循环系统,甚至通过穿过血脑屏障(48,49]。这种纳米颗粒也可以赋予他们的潜能克服主静脉移植后毛细血管床允许注入液到达受损的心肌。

临床前研究相比,尽管只有少数外来体政府在心脏移植受者的临床试验(50),癌症患者(51,52MSC-Exos)展示了积极的效果,没有副作用观察暗示安全,耐受性和疗效的外来体治疗原则(53- - - - - -55]。MSC移植可能导致的安全问题比外来体治疗致瘤性和免疫排斥反应(56]。安全性评价研究人类脐带间充质基质细胞衍生的液静脉注射给兔子,天竺鼠,和老鼠没有负面影响不仅对肝脏和肾脏功能也在溶血,血管和肌肉刺激,全身过敏反应,热原质,血液学指标指示适用性和宽容的外来体释放人类脐带间充质基质细胞在未来临床治疗(57]。液可以通过控制和局部移植剂量在时间和空间上定义的,而植入活细胞可能受到凋亡或死亡,没有完全损坏的网站(58,59]。另外,液可以直接运输修改所提供的生物活性分子操纵或预先处理这些来源细胞靶细胞(60]。此外,液不能存活的囊泡已经证明降低长期副作用的风险,如血栓形成、心律失常、钙化、多向分化、肿瘤(61年,62年]。此外,液更稳定,更容易存储和运输体外,可以保持在-20°C约6个月没有改变他们的生化活动(33]。然而,一些缺点包括费力和低效的隔离方法,也无法回收的能力,和短期使用限制液的临床应用63年,64年]。也被报道,静脉注射移植液错过了目标位置和优先积累在肝脏的主要是由于丰富的常驻巨噬细胞。阻塞液由巨噬细胞的吞噬作用可以有效提高液目标位置向心(65年]。因此,除了隔离过程的明显劣势,液干细胞在治疗效果上显示了强大的优势,使改进的外来体隔离方法出来(34]。

4所示。MSC-Exos在心肌梗死的治疗潜力

液显示显著的抑制对细胞凋亡的影响,为心肌纤维化和炎症,促进血管再生修复。小分子核糖核酸(大鹏)装载液的主要组件被认为是这些有益的功能指示颗粒治疗心血管疾病的一个潜在的替代工具(30.,66年,67年]。因此,一些主要的非编码rna和功能组件将在心脏组织的四个方面回顾了保护、增强血管生成,有限的炎症,和ECM重塑(见表1)。
疾病 组件 类型的msc 靶细胞 函数 参考
心脏保护
老鼠小姐 mir - 214 自抗扰控制器 厘米 ADRC-derived液抑制心肌细胞缺氧体外细胞损伤,减少梗塞的大小,和改善心脏功能通过mir - 214规范网格蛋白的内吞作用。 (96年]
老鼠小姐 mir - 125 b - 5 - p HcBMSCs 厘米 液从hypoxia-conditioned bmsc可以促进心脏修复和改善CM通过抑制细胞凋亡proapoptotic基因p53的表达和BAK1。 (79年]
老鼠小姐 mir - 125 b 伴着 NMCM MSC-derived液保护NMCM缺氧和血清deprivation-induced自噬流量,减少梗塞面积,改善心脏功能通过mir - 125 b - p53-Bnip3信号介导的。 (69年]
老鼠小姐 miR-22 伴着 医疗保险 从缺血性预处理液bmsc导致凋亡影响CMs由于针对Mecp2并显示减少缺血心肌纤维化。 (78年]
鼠标I / R miR-25-3p 伴着 厘米 BMSC-derived液保护CMs对oxygen-glucose deprivation-induced凋亡通过直接针对proapoptotic基因(FASL和PTEN)和EZH2带来心血管效应和抑制炎症帖子/ R损伤。 (70年]
鼠标I / R mir - 221 / mir - 222 ADSCs H9C2 ADSC-derived液保护H9C2 H2O2全身的伤和修复心脏I / R损伤通过mir - 221 / mir - 222 /彪马/ ETS-1途径。 (97年]
鼠标I / R miR-221/222 ADSCs H9C2 ADSC-CM减弱心肌细胞凋亡和纤维化I / R-induced心脏损伤通过microRNA-221/222 /彪马/ ETS-1通路。 (72年]
大鼠心肌梗死 miR-19a hUC-MSCs H9C2 液分泌hUC-MSCs保护H9C2 miR-19a / SOX6-mediated AKT激活和JNK3 / caspase-3抑制。 (98年]
大鼠心肌梗死 mir - 126 ADSCs H9C2 mir - 126 -增强ADSC-exosomes防止心肌损伤通过抑制细胞凋亡,炎症和纤维化和增加血管生成。 (74年]
大鼠心肌梗死 mir - 146 a ADSCs H9C2 mir - 146 a液包含有更多的影响比正常的外来体治疗组AMI-induced凋亡的抑制,炎症反应,在AMI大鼠肝纤维化模型通过相互作用3 - - - - - -EGR1翻译区。 (71年]
大鼠心肌梗死 mir - 210 伴着 NRCM mir - 210 overexpressing MSC液对肌细胞保护通过瞄准AIFM3 NRCM抑制细胞凋亡,减少梗塞大小和心脏功能改善大鼠心肌梗死模型。 (75年]
大鼠心肌梗死 miR-19a 伴着 NRCM GATA-4-overexpressing MSC-derived液导致增加CM生存,厘米细胞凋亡,减少和保护线粒体膜电位在CM中缺氧环境下针对PTEN激活一种蛋白激酶ERK信号。 (43]
大鼠心肌梗死 mir - 338 伴着 H9C2 液分泌的bmsc转染和mir - 338模拟减少H9C2和改善心脏功能的细胞凋亡调节MAP3K2 /物信号通路。 (77年]
大鼠心肌梗死 mir - 133 伴着 NRCM mir - 133 overexpressing BMSC-derived液抑制低氧诱导NRCM细胞凋亡和压抑的炎症水平和梗塞大小通过瞄准蜗牛1。 (76年]
大鼠心肌梗死 miR-29和miR-24 伴着 H9C2 BMSC-derived液富含miR-29和miR-24增强心脏修复通过促进厘米扩散,减少H诱导细胞凋亡2O2,抑制纤维母细胞的纤维化细胞诱导TGF -β。 (17]
大鼠心肌梗死 miR-21 EnMSCs NRCM EnMSCs显示优越的心血管效应通过促进细胞凋亡和血管生成的影响通过miR-21生存/ PTEN / Akt通路。 (73年]
大鼠心肌梗死 环状RNA 0001273 hUC-MSCs H9C2 环状RNA 0001273 hUC-MSCs液的抑制H9C2细胞凋亡,促进MI修复。 (81年]
大鼠心肌梗死 lncRNA KLF3-AS1 msc H9C2 液从人类msc分泌抑制H9C2 pyroptosis和减毒MI进展lncRNA KLF3-AS1 / mir - 138 - 5 - p / Sirt1的途径。 (80年]
大鼠心肌梗死 Sfrp2 hUC-MSCs H9C2 TIMP2-modified hUC-MSC-derived液可以抑制H2O2全身H9C2细胞凋亡,减轻MI-induced氧化应激。 (86年]
体外模型 mir - 144 伴着 H9C2 BMSC-derived液改善厘米细胞凋亡在缺氧条件下通过向接受者提供mir - 144细胞针对PTEN / AKT通路。 (99年]
体外模型 mir - 486 - 5 - p 伴着 H9C2 mir - 486 - 5 - p由BMSC-derived液促进了H9C2核扩散和拯救H9C2细胞缺氧/ reoxygenation-induced凋亡抑制PTEN表达和激活PI3K / AKT信号通路。 (One hundred.]
体外模型 lncRNA-NEAT1 hAD-MSCs hiPSC-derived厘米 液从MIF-pretreated hAD-MSCs展出在厘米细胞保护作用通过lncRNA-NEAT1 hiPSC分化/ mir - 142 - 3 - p / FOXO1通路。 (101年]
增强血管生成
老鼠小姐 mir - 132 伴着 HUVEC BMSC-derived液管HUVEC的形成既可以增加目标RASA1 peri-infarct区,增强新血管形成。 (82年]
老鼠小姐 mir - 210 伴着 HUVEC mir - 210在BMSC-secreted液改善血管生成增加增殖,迁移和管形成HUVECs和导致心脏保护的能力。 (83年]
老鼠小姐 CXCL12, Nrf2 ADSCs EPC 的液SIRT1-overexpressing ADSCs可以恢复的功能细胞迁移和管形成和内皮祖细胞修复区域的招聘Nrf2 / CXCL12 / CXCR7信号。 (84年]
大鼠心肌梗死 miR-21 EnMSCs HUVEC EnMSCs显示优越的心脏保护通过PTEN / Akt通路通过血管生成的影响。 (73年]
大鼠心肌梗死 mir - 133 - a - 3 - p hUC-MSCs HUVEC 液从MIF-engineered hUC-MSCs增强扩散、迁移和血管生成。 (85年]
大鼠心肌梗死 lncRNA段H19 伴着 HUVEC 从阿托伐他汀预处理液msc可以调节mir - 675的表达和激活的VEGF和细胞间粘附molecule-1促进血管生成。 (87年]
大鼠心肌梗死 Sfrp2 hUC-MSCs HUVEC TIMP2-modified hUC-MSC-derived液能促进HUVEC增殖、迁移和管体外形成和血管新生大鼠心肌梗死模型。 (86年]
大鼠心肌梗死 PDGF-D hUC-MSCs HUVEC 液来自一种蛋白激酶修改hUC-MSCs导致更有效的通过PDGF-D分泌血管生成。 (88年]
有限的炎症
鼠标I / R microrna - 181 a hUCB-MSCs PBMC 过度的microrna - 181 a hUCB-MSC-derived PBMCs液抑制炎症反应,促进通过针对c-Fos Treg细胞极化。 (91年]
鼠标I / R mir - 182 伴着 Raw264.7 BMSC-derived液介导巨噬细胞极化通过瞄准toll样受体4。 (90年]
老鼠小姐 LPS-primed液 伴着 Raw264.7 液从有限合伙人预处理bmsc强烈增加M2巨噬细胞极化和减毒postinfarction炎症在心肌梗死模型通过抑制LPS-dependent NF -κB信号通路的激活AKT1 / AKT2信号通路。 (92年]
体外模型 miR-10a AD-MSCs 幼稚T细胞 miR-10a-loaded液从AD-MSCs促进Th17和Treg反应而降低的Th1 spleen-derived幼稚T细胞。 (94年]
体外模型 miR-34a, mir - 124和mir - 135 b AD-MSCs THP-1 Melatonin-stimulated液源自AD-MSCs提升M2巨噬细胞分化和产生优越的抗炎反应。 (93年]
体外模型 被罩 hUC-MSCs PBMC 液从TGF -β和干扰素-γ刺激hUC-MSCs显著促进单核细胞亚群的变换通过被罩监管。 (95年]
心脏重塑
大鼠心肌梗死 miR-29和miR-24 伴着 纤维母细胞BJ细胞 BMSC-secreted液增强心脏修复miR-29转移和miR-24成纤维细胞。 (17]
大鼠心肌梗死 Sfrp2 hUC-MSCs 纤维母细胞 TIMP2-modified hUC-MSC-derived TGF -液减少β全身MMP2、MMP9和αsma在心脏成纤维细胞分泌,抑制ECM重塑。 (86年]
体外模型 miR-21 miR-23a, mir - 125 b, mir - 145 hUC-MSCs 纤维母细胞 hUC-MSC-derived液抑制myofibroblast通过抑制过度形成α平滑肌肉肌动蛋白和胶原沉积通过TGF -的活动β/ SMAD2信号通路。 (102年]
AD-MSCs:脂肪间充质干细胞;Mecp2:甲基CpG结合蛋白2;HUVEC:人类脐静脉内皮细胞;VEGF:血管内皮生长因子;EGF:表皮生长因子;FGF:纤维母细胞生长因子;VEGF-R2 VEGF-R3:血管内皮生长因子受体;MCP-2:单核细胞化学引诱物蛋白2;MCP-4:单核细胞化学引诱物蛋白4;PBMC:外周血单核细胞; hUC-MSCs: human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells; BMSCs: bone marrow mesenchymal stem cells; CTGF: connective tissue growth factor; NRCM: neonatal rat cardiac myocytes; MIF: macrophage migration inhibitory factor; EnMSCs: human endometrium-derived mesenchymal stem cells; PTEN: phosphatase and tensin homolog; ADRC: adipose-derived regenerative cells; CM: cardiomyocytes; I/R: ischemia-reperfusion; ADSCs: adipose-derived stem cells; HcBMSCs: hypoxia-conditioned bone marrow mesenchymal stem cells; AMI: acute myocardial infarction; ADSC-CM: adipose-derived stem cell conditioned medium; NMCM: neonatal mouse cardiomyocytes; hiPSC: human-induced pluripotent stem cell; EGR1: early growth response factor 1; Mecp2: methyl CpG binding protein 2; lncRNA: long noncoding RNA; hUCB-MSCs: human umbilical cord blood-derived MSCs; EPCs: endothelial progenitor cells; PDGF-D: platelet-derived growth factor D; CXCL12: C-X-C motif chemokine 12; Nrf2: nuclear factor E2 related factor 2; Sfrp2: secreted frizzled- (Fz-) related protein 2; TIMP2: tissue matrix metalloproteinase inhibitor 2; MMPs: matrix metalloproteinases; ceRNA: competitive endogenous RNA; LPS: lipopolysaccharide.
表1
的组件的列表MSC-derived外来体分子货物调节心脏维修发表在最近的5年。
4.1。心肌保护

增加目前研究显示microrna的心血管作用分泌等各种来源的间充质干细胞移植骨髓,脂肪组织,脐带,脐带血,子宫内膜。MSC-Exos已报告,推动H9C2细胞增殖和抑制细胞凋亡引起的H2O2和防止TGF -β全身的纤维母细胞转化myofibroblast (17]。的在活的有机体内实验证明MSC-Exos (20μg / 20μL)和msc ( 细胞)可以显著提高LVEF (MSC-Exo组: ,MSC组: ,和控制: 。 ),减少纤维化( ),和减少炎症( )比对照组(20μL PBS)在大鼠心肌梗死模型,尾静脉注射MSC-Exos I / R小鼠5分钟再灌注前明显减少梗塞大小和本地和系统性炎症一天后I / R损伤相比,生理盐水治疗通过直接瞄准心脏细胞。MSC-Exo可以有效防止LV舒张,改善心脏功能,心肌I / R损伤后28天与ATP水平的增加和NADH phosphorylated-Akt phosphorylated-GSK-3β和减少phosphorylated-c-JNK缺血性/ reperfused心里MSC-Exo注射后(68年]。BMSC-Exos (80μg / 200μL)被注入在四个不同的地点在心肌梗死大鼠心肌梗塞的区接壤的影响导致镀锌管对T淋巴细胞增殖的抑制作用形成和体外实验。体内动物实验进一步证实了BMSC-Exos的积极影响提高LVEF,减少梗塞大小、保护心脏收缩和舒张性能,最终增强的新功能毛细血管的密度,抑制炎症反应,改善心脏功能后缺血性损伤(61年]。

最近,一些关键的microrna已报告通过调节和促进心脏保护心肌细胞中抑制细胞凋亡和氧化应激、促进心脏修复和再生。液分泌等bmsc mir - 125 b(中介p53-Bnip3信号)69年)和miR-25-3p(直接针对proapoptotic基因FASL和PTEN) (70年)已分别被证明带来心血管效应和抑制心肌炎症的修复过程。液从AD-MSCs可以交付mir - 146 - 3(通过相互作用 - - - - - -未翻译区EGR1) [71年)和miR-221/222(通过美洲狮/ ETS-1通路)72年发挥重要的antiapoptosis心肌细胞和抑制炎症反应和纤维化。miR-21 EnMSCs显示优越的心脏保护通过凋亡和血管生成的影响通过提高细胞生存miR-21 / PTEN / Akt通路(73年]。另外,液从miRNA-overexpressing msc mir - 126 (74年),mir - 210(通过瞄准AIFM3) [75年],mir - 133(针对蜗牛1)(76年]或miRNA-transfected外来体mir - 338(通过调节地图3 k2 /物信号)(77年)也显示抑制心肌细胞凋亡,减少梗塞大小,改善心脏功能。液从GATA-4-overexpressing获得msc (43),缺血预处理bmsc [78年],hypoxia-conditioned bmsc [79年分别可以丰富miR-19a(针对PTEN激活一种蛋白激酶ERK信号通路),miR-22(针对甲基CpG结合蛋白2),和mir - 125 b(通过抑制proapoptotic基因p53的表达和BAK1)改善心肌细胞凋亡,减少心脏纤维化,促进心脏修复。此外,lncRNA KLF3-AS1液分泌从人类的msc可以抑制H9C2 pyroptosis和减弱MI进展lncRNA KLF3-AS1 / mir - 138 - 5 - p / Sirt1通路(80年]。环状RNA 0001273 hUC-MSC-derived液可以显著抑制H9C2细胞凋亡,促进MI修复(81年]。从上面的报道中,我们得出的结论是,MSC-produced液可以穿梭许多功能microrna lncRNA,环状RNA靶细胞抑制心肌细胞损伤和发挥心脏保护作用。

4.2。增强血管生成

除了爱液的心脏肌细胞功能优化,增强血管生成是另一个重要的修复机制有助于改善心脏功能。mir - 132 bmsc的液管HUVEC的形成既可以增加目标RASA1 peri-infarct区,增强新血管形成和维持心肌梗死小鼠心脏功能(82年]。mir - 210在BMSC-secreted液还可以显著改善血管生成增加增殖,迁移,和HUVECs管形成能力,导致心脏功能改善mi (83年]。在EnMSC-derived miR-21液显示优越的心脏保护通过PTEN / Akt通路[通过血管生成的影响83年]。另外,液SIRT1-overexpressing ADSCs可以帮助恢复的功能细胞迁移和管形成和内皮祖细胞修复区域的招聘Nrf2 CXCL12 / CXCR7通路(84年]。巨噬细胞迁移抑制因子设计hUC-MSC-produced液也显著增强的扩散、迁移和血管生成的交付mir - 133 - a - 3 - p HUVEC [85年]。TIMP2-modified hUC-MSC-derived液能促进分泌水平的Sfrp2导致HUVEC增殖、迁移和管形成体外血管生成在大鼠心肌梗死模型86年]。长非编码RNA段H19打包在液从atorvastatin-pretreated BMSC-Exos已经证明调节mir - 675的表达来激活proangiogenic因子VEGF和细胞间粘附molecule-1最终施加标示心血管角色通过促进内皮细胞增殖在AMI大鼠模型(87年]。此外,PDGF-D液来自一种蛋白激酶修改hUC-MSCs导致更有效的改善心肌梗死治疗通过促进血管生成88年]。因此,MSC-derived液都显示强大的修复潜力改善心脏功能。工程msc是一个重要的研究焦点改善通过促进血管生成的治疗效果。

4.3。有限的炎症

众所周知,炎症反应引起的缺血/再灌注心肌损伤和疤痕信息密切相关。强大的免疫调节效应MSC-derived液也一直关心缺血性心肌病的修复。细胞因子是免疫调节如肿瘤生长因子——负责β(TGF -β)调节性T细胞的激活,白介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)角色的M2巨噬细胞极化和B细胞分化,抑制前列腺素E2 (PEG2)诱导的抗炎的巨噬细胞il - 10和galectin-1 (Gal-1)抑制CD4 +和CD8 + T细胞增殖的作用[89年]。mir - 182从BMSC-derived液调解Raw264.7极化通过瞄准toll样受体中介(490年]。过度的microrna - 181 a hUCB-MSC-derived液抑制炎症反应通过显著下调促炎细胞因子TNF -α和il - 6和增加PBMCs中的抗炎细胞因子il - 10的表达,通过针对c-Fos和促进Treg细胞极化发挥更强的治疗效果在心肌I / R损伤(91年]。液从有限合伙人预处理bmsc可以强烈增加M2巨噬细胞极化和减毒postinfarction炎症小鼠心肌梗死模型通过抑制LPS-dependent NF -κB信号通路的激活AKT1 / AKT2信号通路(92年]。Melatonin-stimulated液源自AD-MSCs能促进M2巨噬细胞分化和产生优越的抗炎调制通过microrna miR-34a, mir - 124, mir - 135 b (93年]。此外,几在体外研究也证实了免疫抑制和抗炎作用MSC-derived液像miR-10a(促进Th17和Treg反应)94年我(促进单核细胞亚群的变换(95年]。

因此,MSC-secreted液中表现出很强的心脏修复和免疫调节的影响奠定重要基础工程msc的修改和优化更好的心血管效应。

4.4。抑制ECM重塑

除了上述MSC-derived液囊的修复机制,抑制心脏ECM重塑有助于改善心脏功能。据报道,hUC-MSC-derived液与miR-21 miR-23a, mir - 125 b, mir - 145可以抑制myofibroblast通过抑制过度形成α平滑肌肉肌动蛋白和胶原沉积与转化生长因子-的活性β/ SMAD2信号通路在体外并为myofibroblast-suppressing和antiscarring功能至关重要在活的有机体内(102年]。BMSC-secreted液能增强心脏修复的转移miR-29 miR-24成纤维细胞和抑制纤维化引起的TGF -β(17]。此外,TIMP2-modified hUC-MSC-derived液可以减少TGF -β全身MMP2、MMP9和αsma在心脏成纤维细胞分泌,抑制ECM重塑(86年]。

因此,MSC-derived液可以作为一个重要的治疗方法修复受伤的组织缺血性心脏病通过促进心肌细胞生存,抑制纤维化,促进血管生成,改善免疫微环境。这将赋予一个明亮MSC-Exos在各种疾病的治疗潜力在未来(103年]。

5。工程的液

液中的生物分子封装的变化取决于周围的微环境和msc的地位。鉴于循环稳定性高的优点,降低毒性,提高效率来运输货物到目标细胞,移植和容易控制剂量、外来体治疗已被描述为一个美妙的和有前途的方法在心血管疾病。虽然液可以集中和交付克服大剂量静脉注射移植msc,大多数的注入液错过了目的地和肝脏内被吸收65年,104年,105年]。一项研究试图利用大约10倍剂量的心肌内的移植来抵消非特异性交付液(106年,107年]。低目标受伤组织和穷人功能维修proangiogenesis和心脏再生等最重要的两个因素制约因素改善MI。已经进行了很多尝试生成与大工程MSC-Exos心血管好处通过转基因干细胞释放功能液或直接与归巢装饰液肽激发其针对性的迁移能力。因此,基于旁分泌机制在心肌梗死心脏维修,更有效的策略已经被修改和丰富广泛推出exosomal内容施加特定功能。目前,几种优化方法包括预处理与药理化合物,基因改造,或肽修饰的方法已被广泛报道在改善心脏功能和重构。因此,这些因素的影响液发布的msc将在以下部分复审(如图1)。


图1
各种各样的工程修改液的方法和他们的恢复功能在不同的受体细胞被显示在图。
5.1。液来自转基因msc

心肌内的注入GATA-4-overexpressing MSC-generated液拥有强大的角色在心脏保护或再生损伤心肌通过激活miR-19a-PTEN-Akt / ERK信号通路(43,108年]。另一个公布的结果表明一种蛋白激酶修改人脐带MSC - (hUC-MSC)导出液导致血小板源生长因子的高表达在MSC-Exos D有助于促进内皮细胞增殖,迁移和管形成体外和体内血管生成88年]。现在报告显示液由组织基质金属蛋白酶抑制剂2 - (TIMP-2)修改hUC-MSCs通过静脉注射在大鼠模型中表现出增强心脏保护通过减少心肌细胞凋亡,增加血管生成,并限制细胞外基质(ECM)改造部分通过激活Sfrp2 / Akt通路(109年]。液分泌msc与慢病毒转导趋化因子受体CXCR4 igf - 1的显著增加α和pAkt水平,抑制心肌细胞的激活半胱天冬酶3水平,促进了血管形成通过增强VEGF表达彻底导致新血管形成和减少梗塞大小改善心脏重构(110年]。此外,质粒转导的巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在骨marrow-MSCs (BM-MSCs)可以生成优化液导致线粒体损伤,减少活性氧生成和细胞凋亡的心肌细胞缺氧/血清剥夺的情况下大大恢复心脏功能和减少心脏重塑的老鼠模型MI (111年]。这些报告详尽的基因改造可以有效改善的功能发挥MSC-derived液在不同的疾病。因此,这些临床前研究的重要基础的临床应用和转导优化液从转基因msc。

5.2。液产生微转基因msc

mir - 126 -浓缩液来自mir - 126 - overexpressing脂肪中提取干细胞重编程(ADSCs)预防创伤的心肌梗塞的微环境,从而减少心脏纤维化和炎症和细胞凋亡、增加血管生成在AMI大鼠梗死面积(74年]。心肌内的注入microrna - 181 a纯度液从msc microrna - 181 a - overexpressing慢病毒感染小鼠模型的心肌缺血再灌注损伤(I / R)显示更强的治疗效果通过刺激更大的抗免疫反应效应和瞄准能力(91年]。直接喷射的微rna - 133超表达msc在梗塞的区域显示更好的心脏功能,降低炎症水平,减少梗塞大小通过抑制蜗牛1镇压[76年]。mir - 146 - a -改性脂肪中提取干细胞也证实减弱心肌infarction-induced损伤通过抑制心肌细胞凋亡,炎症反应,并通过下调纤维化早期生长反应因子1 (EGR1) [71年]。有一个实验诱导的心肌细胞重新进入增殖状态恢复心脏功能的关键。hsa - mir - 590 - 3 - p分泌bmsc提出了促进心肌细胞增殖通过下调Homer1和Hopx表达可以抑制心肌细胞增殖(112年]。此外,根据高浓度的肌钙蛋白i在梗塞的地区的实验组中,cTnI-targeted短肽设计和转染修改bmsc的表面获得cTnI-targeted液囊。所以,BMSC液装饰着cTnI-targeted液(STSMLKA)可以携带hsa - mir - 590 - 3 - p的梗塞的面积,促进心肌细胞增殖peri-infarct周围区域,最后恢复心脏行动108年]。

5.3。液来自制药改善msc

msc使用药物如阿托伐他汀(113年,114年],伐[115年),催产素(116年),姜黄素(117年],haemin [118年)被广泛用于加强管理msc和局部心肌细胞的生存和刺激内皮细胞的血管生成,最终可能会导致进一步改善心脏功能和纤维化。然而,大多数药理剂预处理可能被认为是另一种方法来治疗特定疾病由于有限的有利影响功能恢复的心肌梗死或动态旁分泌因子影响周围的文化条件或受伤组织的微环境。目前,ATV-pretreated msc公布的液有明显治疗效果Sprague-Dawley大鼠心肌梗死模型的可能通过增强内皮细胞在血管生成函数。lncRNA段H19部分参与血管生成调节心脏维修(87年]。因此,液来自药物prestimulation有很大的不同取决于周围培养基需要克服之前的应用程序。

5.4。小分子核糖核酸直接装载液

microrna,穿梭液,是最重要的分子因素控制心脏修复(119年- - - - - -121年]。心脏microrna (miR-1 miR133a, mir - 208 a / b和mir - 499)极其相关cardiogenesis,心脏功能和心肌病理被大量发现。这些心脏microrna可以大大有助于增强再生能力和生存干细胞(122年]。它也表明miR-21-5p失调液达到从心脏衰竭患者再生活动减弱,而恢复miR-21-5p表达有助于加速心脏修复增强功能血管和心肌细胞和内皮细胞的生存通过磷酸酶和tensin同族体/ Akt通路(123年]。最近的一份报告总结茎cell-exosomal microrna在心血管效应在增强心肌细胞生存和功能和衰减心脏纤维化(miR-19a、mirR-21 miR-21-5p, miR-21-a5p, miR-22 miR-24, miR-26a, miR-29, mir - 125 b - 5 - p, mir - 126, mir - 201, mir - 210,和mir - 294)或诱导血管生成(mir - 126, mir - 210、miR-21 miR-23a-3p,和mir - 130 - A - 3 - p)在缺血性心肌梗死后心肌66年,124年,125年]。因此,心脏microrna是最有前途的候选人在特殊动力液的建设将有助于心血管疾病的基因治疗。因此,基于msc的旁分泌作用,液分泌的小分子核糖核酸msc一直专注于心脏保护的好处。这意味着液感染特定函数microrna的模仿或拮抗剂可能产生更好的影响心脏功能和预后情况。电穿孔已被建议作为最重要的方法之一在液中引入microrna的模仿或拮抗剂治疗。例如,微rna - 132 (mir - 132)直接针对p120RasGap (RASA1)转染成BMSC-Exos使用电穿孔的方法确认更高的血管生成能力人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和显著增加血管密度和LVEF相比saline-treated组和正常的外来体组小鼠心肌梗死模型(82年]。此外,声波降解法,冻结和解冻周期,与膜permeabilizers孵化,exosomal蛋白抗体应用于货物装载促进药物负载(126年]。

5.5。目标肽标记液

与许多归航肽的发现目标病变的组织或器官,充足的机会来探索使用标记液靶向基因治疗的潜力。归航肽最近提出装修液进一步促进目标行动对受损组织部分。心脏归航肽(CSTSMLKAC)提出了设计和共轭液创建infarct-targeting MSC-Exos导致减少纤维化和瘢痕大小和增加血管强度(127年]。因此,归航肽修饰可以有力地帮助精密医学治疗缺血性疾病。

6。MSC-Exos在心血管疾病治疗的前景

液从各种类型的细胞和组织已经强烈证明并得到广泛承认他们的强大效果通过调节细胞间的沟通。MSC-derived液不断证明了他们的心脏修复的影响通过刺激心肌细胞增殖,血管血管生成,免疫调节和抑制疤痕形成的过程。然而,液没有进一步修改或优化可能是心肌梗死的主要障碍来限制他们的终极功能治疗。如今,提出了很多策略来提高其功效在心肌梗死治疗包括基因操作或肽修改液,或药物预处理,或低缺氧刺激增加导航功能和心脏保护。尽管大多数改进不能应用在临床试验中,现在,独特的临床效益和规模较小的优点,更容易存储和更多的稳定性使其承诺在临床转换和应用前景。

然而,大多数调查论证的好处MSC-derived液对心脏修复没有运输的潜在风险住msc。几个由一些研究结果得出结论必须引起关注。首先,所有类型的液含有MSC-released液可以识别在血液中,攻击,吞噬了巨噬细胞等免疫细胞导致重大损失的MSC液128年]。其次,尽管一些研究提供了明确的证据MSC-Exos成不成熟的心肌细胞的吸收和细胞系129年),MSC-Exos能否携带他们的内容现在成熟的心肌细胞仍在确定中。有限,甚至更多,吸收到体内心肌细胞也促成了外来体治疗心肌梗死的争议。

除此之外,是否正确的时间应用或推动临床试验在MI评论由目前的审查得出结论,临床试验前不应该开始和动机等问题是定居下来的作用机制、稳定和容易隔离方法,和高标准隔离液的协议130年- - - - - -132年]。

因此,必须有一系列问题需要解决在外来体管理临床试验。但我相信液由msc分泌必须应用在心血管疾病的治疗在不久的将来。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

支持的研究是授予河北省的关键研究和发展项目(203777117 d和18272405 d),河北省自然科学基金(没有。C2018206037),国家重点实验室开放项目(2020号kf-02),关键科学技术研究项目的健康委员会河北(20180224号和20201159号),河北省和老年疾病项目(LNB201902)。

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