诱导多能干细胞治疗的潜力和阿尔茨海默病模型

文摘

目前估计有620万65岁以上的美国人患有阿尔茨海默病(AD)、神经退行性疾病,破坏一个人的独立能力退化的关键的大脑区域,包括但不限于海马、前额叶皮层和运动皮层。退化的原因尚不清楚,但研究发现两种蛋白质进行转译后的修改:τ,集中在神经元的轴突,蛋白质和蛋白质淀粉样前体蛋白(APP)集中在突触附近。通过机制尚未阐明,这两种蛋白质的积累在他们异常聚集形式导致的神经退化特征的广告。直到诱导多能干细胞的发明(万能)2006年,大部分的研究是使用转基因动物模型提供小承诺的能力将从台式到床边,创造发展的一个瓶颈疗法。然而,随着iPSC,针对病人的细胞培养可以用来创建模型基于人类细胞。这些人类细胞有可能避免问题的可译性困扰动物模型为研究人员提供一个相似的模型和模拟神经元中发现的人类。通过使用人类iPSC技术,研究人员可以创建广告的更精确的模型体外同时也关注使用iPSC再生医学在活的有机体内。以下综述当前利用iPSC以及他们如何有可能再生受损的神经组织,希望这些技术可以帮助获得通过广告治疗研究的瓶颈。

1。介绍

一个共同的主题在当前神经退行性生物医学研究是一个跨学科协作和使用的方法来解决问题。这些问题可以遗传,分子或细胞,所以确定神经退化的根本原因是有用的在帮助创建一个有效的治疗发现病理。为此,出现了一种新的生物医学研究领域:转化医学(TM)。TM集成基础科学和临床医学的目标优化预防性措施和病人护理,以及增加投票率和加速的过程将适当的生物的发现转化为有效的治疗或适当的医疗设备(1]。

的适当应用TM将有助于克服瓶颈与(1)适当的生物标记物的鉴定和验证早期或临床诊断和监测疾病的临床进展,(2)促进创新的临床技术,如神经影像学、干细胞技术,纳米技术,(3)加快发展的新候选药物临床条件(使用适当的生物模型1]。这些生物包括,但不限于,无脊椎动物等秀丽隐杆线虫,黑腹果蝇,鲐鱼类(斑马鱼)[2- - - - - -4等)和哺乳动物的脊椎动物,啮齿动物或老鼠5,6]。虽然重要的分子级联已经发现使用这些生物模型,这些KO / KD转基因生物没有翻译好临床[7]。与动物模型相关的限制包括罕见的推断,理解遗传变异的一种疾病治疗更常见,不能让人理解的零星的形式相同的疾病,人工超表达转基因/ AAV-mediated模型的蛋白质并不回到基底的水平包含敲入变体、短寿命的模型,不允许完全发展的与年龄相关的神经退行性疾病的发病机理,并缺乏复杂的大脑发育在这些生物解释行为的不允许赤字特征的人类神经退行性疾病(5]。为一个完整的评估在不同的动物模型及其缺点,指道森等人或者德拉蒙德等。5,8];看到一个完整的回顾Dubey等人[细胞模型9]。

一种方法相关研究人员试图克服障碍动物模型是使用多能干细胞(PSC),如小鼠胚胎干细胞(ESC),未分化的细胞具有自我更新能力和潜在的分化成任何身体的细胞类型,为研究人类疾病模型的机会提供人体细胞(10]。2007年之前,唯一类型的PSC ESC研究中使用,而这些是有限范围由于道德问题周围ESC的使用。2006年,高桥和山中生成iPSC从老鼠体细胞线与人体细胞,然后重复这个实验,从而创建hiPSCs [11,12]。这些新细胞的行为类似于ESC,它们可以分化为身体的任何细胞类型。

然而,没有道德限制与ESC, iPSC生物技术给出了一个更大的社区研究人员访问技术,可以极大的援助生物医学和临床研究。鉴于这种大跃进在科学、PSC拥有问题仍有局限性,包括这些细胞能用于什么。综述,PSC将分解成不同类型的干细胞,这些干细胞以及应用程序可能对神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)。通过使用干细胞疾病可以建模,疗法测试效果,和潜在的再生受损组织使用平移模型进行了测试。

2。多能干细胞

当一个精子和一个卵子融合在输卵管受精开始,受精卵就形成了。当受精卵分裂时,它形成一个球的细胞称为胚泡。这个胚泡包含外部细胞群(OCM)和内细胞团(ICM)。OCM形式滋养层,分化成的内层细胞滋养层和外层叫做合胞体滋养层,保护的裂陷分泌人体绒毛膜促性腺激素(HcG) [13]。在一起,这些两层形成胎盘在胚胎发育过程中。ICM形成胚细胞,人体的所有细胞的前兆。胚细胞细胞是短暂的和开始分化成更专门的细胞植入发生。最初,他们形成一个bilaminar圆盘,外胚层、中胚层衍生出的,内胚层和外胚层和内胚层,产生卵黄囊和绒毛膜14]。如果植入预防,ICM不会区分,这些细胞,来源于辅助生殖技术(ART)项目,可以培养和在研究实验室进行研究。

已经有近40年ESC首次分离出发展中小鼠囊胚ICM和增长在体外(15,16]。然而,直到1998年当第一个派生人类ESC在文献中报道的17]。ESC已被证明有助于内胚层、外胚层、中胚层,以及生殖细胞系,纳入完整的嵌合体胚胎(18- - - - - -29日]。在体外,ESC可以无限期地传播的未分化状态增长白血病抑制因子的存在(生活)和/或层的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF),但他们保留了能够区分所有成熟体细胞表型诱导时正确的转录因子(集30.- - - - - -32]。初始隔离在1981年迎来了一个新时代的发育生物学为研究人员提供一个适当的模型来研究早期细胞编程和分化的过程。1998年ESC来自人类时,人类再生医学和组织工程终于成为现实的可能性。ESC有可能用于治疗许多疾病,身体不自然能够完全正确修复器官损伤或功能障碍,从而导致危及生命的并发症。

能够分化成不同的器官意味着药物的安全性和有效性可以测试更可靠human-cell-based模型(33- - - - - -36]。例如,一种遗传突变的患者HERG基因开发长QT综合征、心脏复极化障碍,影响个人心律失常从而导致晕厥甚至猝死(37]。某些小分子疗法有可能阻断钾通道,从而防止钾离开细胞,可以迅速导致心肌在某些个人违规;因此,筛选药物在早期检查他们对这些通道的抑制是至关重要的发展的有效药物。心肌细胞表达这些HERG可以培养渠道,和不同的药物可以对他们筛选测试细胞毒性(38]。这种方法可以节省资源,防止人员和大型制药公司优化治疗,不会转化为临床设置。

然而,一个大扳手被扔在ESC研究当布什总统禁止联邦资金新创建的ESC研究线路和8月9日之前指定的研究^th,2001年,仍将有资格获得资金39]。这禁止资金有限的能力研究人员调查种族差异在细胞群和有限的能力研究人员调查新疾病(39]。行仍然是治疗价值由于劣质条件差的细胞培养和维护(40]。幸运的是,新一届政府接管时,奥巴马总统签署了一项行政命令,扭转了先前的决定,允许联邦资金数以百计的可行的干细胞系,以前只(39]。这个资助新组调查之前不可用线条,特别是未使用的胚胎从艺术生育诊所,但它不允许资助胚胎创建专门为研究目的或来自其他来源(39]。这个限制资金意味着研究人员使用不同的方法来研究疾病,如动物模型,也有自己的的调查问题,或者现在革命iPSC,允许几乎所有的人类疾病的调查使用来自人体的体细胞。

Retrovirus-mediated转导使研究人员能够将单链RNA转换为双链DNA,可以纳入分裂宿主细胞的DNA。这项技术使得研究人员感染靶细胞和重组他们的基因组成,迫使它们表现出特定的生化反应(41- - - - - -45]。Retrovirus-mediated转导的人类成纤维细胞有四个转录因子(Oct-3/4, Sox2 KLF4, MYC),所有这些都表示在ESC,可以诱导成纤维细胞成为iPSC [12]。的异位表达这四个转录因子逆转之前关闭时发生的细胞成为专业在开发过程中。OCT4 SOX2诱导多能性基因途径和提高NANOG的表达,一个关键的转录因子在morula-stage胚胎,ICM,外胚层,但不是原始生殖细胞(包括),胚中胚层,胚胎外的内胚层[46]。缺乏在NANOG触发器ESC分化的胚胎外的内胚层血统,表明这种dna结合蛋白质作用的转录抑制的主要监管者这替代组织的命运47]。NANOG-null胚胎无法支持外胚层的形成和随后的ESC,只产生一个内胚层的衍生品(48]。MYC不是必要的多能性的细胞则展出。相反,重要的是调节染色质结构促进细胞reprogamming [49]。KLF4与多能性蛋白质网络,包括SOX2 OCT4、还能抑制细胞死亡(47]。在正常的细胞发展OCT4 zygotically表示在四到八细胞阶段,继续表达囊胚ICM的(50]。OCT4导致的差别,对这些区域的外边缘细胞滋养层的规范的桑椹胚(51]。这表明OCT4作为负调节滋养外胚层的分化和ICM的多能的关键调节器功能(51- - - - - -54]。这进一步证明OCT4-null胚胎形成了ICM的失败,而不是分化成trophoectoderm [50]。SOX2突变体证明微分能力有限,只留下巨大滋养层细胞和胚胎外的外胚层(47]。这些突变体允许胚泡的形成空腔;但是,它缺乏ICM。在小鼠SOX2-knockout (KO)模型,ICM的失败意味着ESC不发达和老鼠不可行过去早期的胚胎发育;然而,野生型ESC注入SOX2突变可以救援表达式和防止外胚层缺陷(55,56]。KLF4促进细胞生存通过抑制p53-dependent凋亡通路通过直接抑制TP53和抑制伯灵顿表达(57,58]。耦合在一起,这四个转录因子能够重组几乎任何专门的细胞。

使用iPSC的主要好处是避免使用一个卵母细胞,特别是用于特定的疗法,因为病人能够捐献自己的自体肾细胞(47]。这也避免与部分主要组织相容性有关的问题(MHC)匹配,因为表面抗原从捐赠者与病人和避免阐明免疫反应。这的好处之一是利用患者自身的细胞治疗不同的疾病。

额外使用fibroblast-derived iPSC的好处是他们可以分化成不同类型的神经细胞,如前脑神经元乙酰胆碱、多巴胺祖细胞(黑质致密部(SN_个人电脑)),浦肯野细胞,海马细胞,纹状体的细胞,神经元活动的管理表现出电响应特征(59- - - - - -68年]。这种潜在的成功重组可能因为神经系统和外胚层源自相同的胚胎组织,neuroectoderm [69年]。这些细胞则可以移植到感兴趣的区域(ROI)脑组织的转基因动物模型,并对不同的认知能力的影响可以观察到,如学习,记忆,唤起,运动机能和激励响应70年]。然而,如前所述,高级认知能力特征的某些神经退行性疾病研究十分困难,即使添加iPSC技术在转基因动物模型。尽管如此,则是利用特定的临床治疗和研究潜力在不同的神经退行性疾病。

3所示。阿尔茨海默病

3.1。广告的经济影响

2010年,大约500万人在美国65岁或以上的老人被诊断为广告,痴呆的主要原因(71年]。预计到2050年,广告影响不到1400万人,几乎三倍的影响在短短40年(71年]。广告不仅对社会经济的影响也成本每周家庭11 - 70小时护理,做任务,如喂食,洗澡,照顾他们的受影响的家庭成员(72年]。与护理相关的成本略低于19000年的1998美元,由于成本与护理相关的时间和照顾者的收入损失72年]。由于通货膨胀,同样的数量将在2021年花费超过30000美元。2015年,据估计,大约181亿小时的援助大约1600万美国人提供的,估计花费2210亿美元(73年]。随着病情的发展,家庭是不能够提供足够的关心是必要的为病人和放置在一个辅助生活设施。这些设施就有每月平均花费4051美元,或者每年48612美元74年]。这种疾病对社会经济影响将继续增长,直到改进治疗和治疗。

3.2。病理学的广告

从心理上来说,广告的特点是早期进步顺行性遗忘,其次是缓慢渐进的逆行性遗忘。这些症状与执行功能障碍和其他行为障碍,其中包括偏执,搅拌,在空间和时间记忆障碍(5,75年]。病理生理,广告有三个特点:不溶性细胞外老年斑组成的β淀粉样蛋白(Aβ神经原纤维缠结),不溶性细胞内(非功能性测试)由过度磷酸化τ,和退化的大脑皮层和海马结构(76年- - - - - -80年]。淀粉样前体蛋白(APP)是一个类型我跨膜蛋白是高度保守的脊椎动物,由三个同系物:应用,淀粉样前体如蛋白1 (APLP-1)和淀粉样前体如蛋白2 (APLP-2) [81年]。为常染色体显性遗传早发性老年痴呆症(EOAD),应用突变,presenilin 1 (PSEN1),或presenilin 2 (PSEN2)基因序列是一个主要的风险因素,而APOE4基因是晚发性阿尔茨海默病的主要危险因素(负载)82年]。多余的一个β被认为有助于在广告中看到的功能障碍导致老年斑的形成;然而,淀粉样斑块中发现了其他疾病,包括血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森病和痴呆,以及年龄个体的大脑中没有任何认知障碍(83年- - - - - -86年]。的存在β健康人在表明一个β可能有一种固有特性在正常生理尚未理解的神经元。

简单地说,应用程序可以通过三个裂解酶:α分泌酶,β分泌酶,γ分泌酶。PSEN1/2是一个组成部分γ分泌酶,它是这三种酶的结合裂开的羧基端应用程序导致的形成不同的蛋白质片段。例如,乳沟α分泌酶紧随其后γ分泌酶导致可溶性淀粉样前体蛋白α(酸式焦磷酸钠α)和P3 (87年]。解理是假设是有益的对oxygen-glucose剥夺和细胞神经元会通过抑制钙电流和增加钾电流,有效地稳定了神经元的静息膜电位88年,89年]。酸式焦磷酸钠α也是促进神经突显示结果,突触发生和细胞粘附90年,91年]。酸式焦磷酸钠的形成α防止形成β因为α分泌酶裂解APP蛋白在网站内10个氨基酸的位置β分泌酶就会裂开(87年]。一个β形成时β分泌酶裂解APP蛋白形成可溶性淀粉样前体蛋白β(酸式焦磷酸钠β),其次是乳沟γ分泌酶,导致不溶性β。这个不溶性β有可能引起构象变化可溶性应用碎片,导致被后期的老年斑。

细胞,τ是microtubule-associated蛋白质(地图),神经元微管稳定(MTs)为他们的角色在细胞的发展过程中,建立细胞极性和轴突胞内运输顺行和逆行77年]。一个单一的τ17号染色体上的基因编码的τ蛋白6亚型由于可变剪接92年]。KO的基因果蝇不损害行为,生存,或神经功能(93年),可能是因为其他地图可以代替稳定MTs和随后的野生型(WT)功能不受影响。τ信使rna被运送到的近端轴突细胞翻译出现的地方,和一个梯度存在τ蛋白浓度最高的近端轴突中,减少更多的远端τ从胞体94年,95年]。τ本身是一个内在无序蛋白质(IDP)采用一个构象,允许它稳定MTs没有沦为一个单一的、刚性的构象(96年,97年]。采用多重构象的能力取决于激酶和磷酸酶的转译后的修改活动。τ激酶被列为proline-directed (PDPK)和non-proline-directed蛋白激酶(NPDPK) [98年]。PDPK的一个例子是糖原合成酶激酶3 (GSK-3),在τ蛋白磷酸化众多网站,以及在小鼠模型overexpressing GSK-3 [96年,99年,One hundred.]。在τ磷酸酶,最重要的酶蛋白磷酸酶2 (PP2A)占70%以上的总转译后的修改活动中发现人类大脑(101年,102年]。过量的活动在特定磷酸化激酶磷酸酶或减少活动网站会导致过度磷酸化τ(p-tau) [96年,103年]。许多异常磷酸化网站Ser-Pro或Thr-Pro图案77年),这或许可以解释磷酸酶酶遇到困难当删除一个磷酸基对丝氨酸或苏氨酸的氨基酸。箴包含一个刚性5氮环与相邻的氨基酸形成肽键的羰基,通过缩合反应。τ的hyperphosphorylation PDPK网站可能引起构象的变化通常液体τPro现场残留,可能改变其构象的独联体到一个反式构象,以减少任何额外的空间障碍的带负电的磷酸基可能对两个残基之间的肽键。磷酸基也可以形成盐桥与周边精氨酸组(104年),另一个例子的转译后的修改可能影响PP2A活性和去除磷酸基的能力。

高浓度的p-tau因此导致MTs当它失去了它的国内流离失所者属性的解聚和采用严格的构象104年]。MTs的解聚作用导致轴突的长度和大小的减少和增加细胞内的浓度p-tau矩阵。最终,p-tau聚集形成配对螺旋细丝(公积金),这束形成细胞内非功能性测试的尸检病理的广告105年]。公积金的特点不仅仅是广告和特征在额颞叶痴呆(FTD)与V337M有关MAPT突变以及D252V G389_I392del突变(106年,107年]。这些突变和随后的表型证明地图发挥重要作用在调节细胞内活动神经元在不同地区的发现不仅海马体,而且大脑皮层。

广告的第三和最后的病理特征是大脑皮层和海马结构神经元的变性,研究发现与神经心理检查只有在尸检证实。神经心理学考试可以评估全球认知能力,病人的内存和执行功能(108年),但提供小的能力监控实际的脑组织萎缩。理想情况下,研究人员希望监视大脑的萎缩在活着的人对变性测试潜在疗法的效果,所以他们雇佣一个生物标记数组或成像技术109年- - - - - -111年]。然而,为了开发有效的生物标记物,有效的药物目标广告需要病理测试出功效的生物标志物。最好的治疗存在是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)和多奈哌齐和卡巴拉汀一样,减缓症状与广告通过阻断乙酰胆碱的吸收(ACh)到突触后神经元112年- - - - - -115年]。它也表明,多奈哌齐可能发挥作用在大脑的抑制炎症反应115年,116年)和抑制炎症系统可以减缓造成的任何损害小胶质细胞在海马体和大脑皮层。目前,尚不清楚是什么让海马体容易萎缩;然而,许多神经和血管改变,如偏差在糖皮质激素的水平,血清素,谷氨酸,及其随后的受体,牵连(64年,117年]。了解是什么原因导致这个地区在细胞水平上的萎缩将引出链接的生化过程β非功能性测试病理病理,这些知识将使下一代疗法开发目标病理而不是症状。

4所示。干细胞在广告

4.1。建模

以下4.4.1。遗传学

则来源于外周血单核细胞(PBMC)和成纤维细胞有可能彻底改变药物发现过程为研究人员提供一个模型,有可能篡夺动物模型的模型选择研究人员通过可翻译模型推导出直接从患者被诊断为神经退行性疾病的细胞(118年,119年]。然而,等待病人出现症状与广告意味着过去的病理发展预防医学和进入的领域提高生活的质量。因此,利用广告的遗传模型创建有效的iPSC模型(表1)。细胞来自患者应用的双突变基因(KM670/671NL)增加的总水平β,而细胞来自患者重复应用基因显示更高水平的β(1 - 4)和p-tau GSK3B [(Thr231)和增加活动120年,121年]。作为边注,有一个基因突变应用程序(A673T)是预防认知能力下降减少酸式焦磷酸钠的含量β(122年]。生成的细胞则从带有这种突变的病人123年),正在接受调查,发现这个突变的细胞过程,增加极性可能形状,功能,和环境应用的蛋白质。

称21三体综合症患者有一个额外的副本应用程序发现,在21^圣染色体,与水平升高有关β的overaccumulation已被证明导致AD痴呆患者的唐氏综合症(124年- - - - - -126年]。来源于间充质干细胞(MSC)的细胞则在羊水称21三体综合症患者演示模型的病理广告的能力,如水平升高β和水平的提高p-tau [127年]。唐氏综合症作为个人代表人口的风险发展广告,iPSC细胞系可用于屏幕不同疗法的减少p-tau的水平和能力β。

突变的PSEN1/2催化的组成部分γ分泌酶,与家族性阿尔茨海默氏症(时尚)。时尚有突变患者PSEN1(A246E)和PSEN2(N141I) [70年]。一个单独的PSEN1外显子9删除(PSEN1δ9)产生突变星形胶质细胞钙信号改变健康的神经元的活动,当广告星形胶质细胞产生iPSC从PSEN1δ9供者细胞与健康cocultured神经元(128年]。有毒的β来自42分泌的神经元PSEN1突变供者细胞(129年),展示时尚的潜在iPSC模型具有建模广告。然而,异常的问题γ分泌酶代表一小部分病人诊断为广告,所以这些模型可能不是最可翻译。

Microtubule-associated tau蛋白(MAPT)基因突变是家族额颞叶痴呆的最常见原因(fFTD), 17号染色体上一个条件与突变(p.A152T),也被牵连在广告和帕金森病痴呆(130年]。的突变会导致额外的磷酸化位点有可能形成盐桥附近的氨基酸。如果转录后修饰突变τ的磷酸化变化更稳定的三维构象,僵化的构象,然后了解这个机制是逆转的关键和发展疗法,防止p-tau及其聚合物的形成。iPSC-derived神经元生成从个人携带p。一个152年T variant, and it was established that upregulation of p-tau was coupled with enhanced stress-inducible markers and cell vulnerability to proteotoxic, excitotoxic, and mitochondrial stressors, which were rescued by CRISPR/Cas9-mediated targeting of tau or by pharmacological activation of autophagy [131年]。产生突变的细胞则τ,就可以阐明和揭示支撑在tauopathies蛋白质错误折叠的细胞机制,主要通过研究影响播种p-tau对微管的形成在这些派生的神经元。另一项研究使用锌指核酸酶(ZFNs)引入两个MAPT突变在健康供者iPSC: IVS10 + 16突变增加外显子的包含10所示和外显子的突变P301S点10132年]。前突变被选为其效力,包容MAPT外显子10而后者突变选择生成积极fFTD模型(132年]。这个模型将为研究人员提供tauopathy的遗传模型,可以使用与其他模型研究影响疗法对p-tau没有的存在β。

世界上人口最多的患者诊断属于负载组,这一组,最普遍的遗传危险因素APOE4,与疾病的零星的形式、零星的阿尔茨海默氏症(sAD)。载脂蛋白E (apoE)是中枢神经系统主要由星形胶质细胞产生的载体胆固醇和其他支持膜的脂质,突触完整性和损伤修复(133年,134年]。在一个实验中,ApoE4分泌神经胶质细胞的刺激β形成通过绑定apoe iPSC-derived神经元的细胞外表面上发现,初始化一个不在经典里的级联,导致upregulation增殖蛋白激酶激酶激酶(地图),也被称为双亮氨酸zipper-bearing激酶(DLK),一个有吸引力的候选人神经信号,因为它已经涉及到轴突再生,突触发生和神经退化134年- - - - - -136年]。Mixed-lineage激酶(灵魂)MKK7以前一样显示在细胞室DLK和磷酸化的目标,和超表达DLK导致增加的磷酸化水平MKK7 (pMKK7)和随后的磷酸化水平ERK1/2 MAP激酶(134年]。这种细胞级联导致应用独立的upregulation APLP1 APLP2,通过激活DLK-dependent MAP激酶信号通路,诱导cfo刺激AP-1和磷酸化增强应用程序通过直接合成的影响应用程序基因启动子(134年]。

另一项研究中派生的神经元、星形胶质细胞和microglia-like从同基因的细胞APOE3和APOE4 iPSC行检查细胞细胞捐献者之间的差异表现出不同的等位基因(137年]。这些结果表明,APOE4星形胶质细胞和小胶质细胞被吸收和清除效率较低β相比APOE3星形胶质细胞,但不确定ApoE的间隙是必要的β从细胞外基质减少APOE4信使rna和蛋白质含量在iPSC-derived星形胶质细胞,显示效果是特定于星形胶质细胞(137年]。APOE4变异显示调节的大量脂质代谢和运输基因的表达,导致胆固醇的积累在细胞内和细胞外空间胶质细胞培养(137年]。

在2 d文化中没有β,APOE4小胶质细胞和短流程少于展出APOE3小胶质细胞;然而,在嵌入在3 d神经元产生的文化β,同样的细胞比APOE3同行过程较长,符合损伤的能力APOE4 microglia-like细胞有效应对β在环境中(137年- - - - - -139年]。调节免疫的基因microglia-like细胞IRF8一个免疫相关基因,可以诱发其他免疫相关基因的转录,改变休息小胶质细胞活性状态(140年]。TREM2的表达及其信号适配器TYROBP蛋白质小胶质的关键功能和一个重要的广告风险基因,APOE4基因型(呈正相关,141年,142年)和符合最近的研究表明AD患者脑脊液的TREM2水平增加(143年),但需要进一步研究,以确定确切的机制连接TREM2和载脂蛋白e。

4.1.2。瀑样

随着病变的神经元,研究人员可以生成星形胶质细胞,少突胶质细胞、小胶质细胞、大脑的血管在2 d或3 d模型,以研究细胞功能障碍,出现在不同的细胞类型的发展和互动广告(10,144年- - - - - -146年]。更包括大脑和完整的回顾瀑样协议,目前的进展,和限制,请参阅Papaspyropoulos et al。147年]scaffold-free从成纤维细胞生成的三维模型的控制和时尚,患者的结果重复应用或PSEN1突变,导致水平升高β和p-tau瀑样来自流行文化与控制(148年]。这些瀑样BACE-1治疗β分泌酶抑制剂和γ分泌酶抑制剂,是众所周知的抑制的聚合β(149年)或DMSO作为控制的车辆。60天的治疗后,粒子数的βp-tau下降和免疫反应性下降,这说明p-tau的浓度下降(148年]。这些结果表明,升高β水平与积极p-tau和治疗水平,减少β随后水平降低浓度,可能通过细胞机制,导致GSK3减少β活动。通过抑制β分泌酶和γ分泌酶,α分泌酶和低水平的γ分泌酶裂开应用成酸式焦磷酸钠α它能促进神经保护因子,刺激神经突产物(91年),这一过程是由绑定的τMTs的轴突(94年]。

在不同的研究中,酸式焦磷酸钠αGSK3过度导致低水平的β活动和减少p-tau水平(121年,150年),提供证据表明应用程序处理可能支撑目前广告通过细胞内的病理表现出交互。这一假设的同时,研究提升患者的证据β水平没有认知缺陷。我们调查了胞内矩阵和随后的蛋白质组神经元的这些类型的患者相比,神经元的纯合子APOE4被诊断为MCI或广告。这种比较的实验可能会发现蛋白质或信号级联,可以防止不利影响,否则应用程序处理不当对健康细胞通过比较两个种群之间的相对水平的蛋白表达。

检查的影响免疫系统对大脑瀑样发展和成熟,瀑样生成,包括神经细胞和小胶质细胞(151年]。小神经胶质细胞,在大脑的常驻巨噬细胞,近年来引起了利益作为潜在的目标免疫疗法,旨在减少炎症和随后的神经元的吞噬作用,造成的损害在活的有机体内和体外(152年- - - - - -155年]。小胶质细胞不同于外周血单核细胞,来源于成髓细胞瘤protooncogene和转录因子(MYB)依赖HSC在骨髓来自MYB-independent蛋黄sac-derived胎儿巨噬细胞入侵大脑在胚胎31天,直到关闭血脑屏障的增殖在大脑和不被周围巨噬细胞在体内156年]。

自从小胶质细胞有明显的胚胎起源、microglia-derived iPSC HSC将像monocyte-derived细胞发现大脑中居民小胶质细胞的形态相似,但其功能和转录组显著不同的本地小胶质细胞(157年]。小胶质细胞的更深入分析协议提出了Haenseler和Rajendran156年),主要结论是,near-authentic小胶质细胞模型应该模仿小胶质个体发生和神经环境通过区分MYB-independent地蛋黄sac-derived胎儿巨噬细胞允许入侵神经的环境,在那里他们可以成熟,采用健康、居民小胶质细胞表型,避免创建一个“microglia-like”细胞,不模仿在神经退行性疾病的相互作用。Coculturing小胶质细胞和神经元不仅会改善临床前模型还可译性从台式到床边通过改善药物筛选。其中一个的屏幕可以检查synaptotoxicity与荧光标记的神经元突触(使用synapsin synapsin二世,或synaptophysin标记)(158年)和一个包含激活的小胶质细胞标记,如同种异体移植物炎症因子1 (AIF-1) [159年]。首先,条件诱导microglia-driven synaptotoxicity需要确认,在活的有机体内或体外。这些条件可能是朊病毒蛋白,诱导小胶质细胞的炎症反应或病原体激活小胶质细胞通过健康的神经元。一旦coculture系统存在,小分子可以化验和检查发现潜在的支安打,分子能够打断活化的小胶质细胞和神经元之间的相互作用和预防诱导synaptotoxicity和随后的神经元的损失。

4.2。重建

则不仅有可能被用于建模的疾病体外,植入自体gene-edited iPSC-derived细胞植入病人打开潘多拉盒子的新治疗的潜力。iPSC-derived小胶质细胞已被证明成功整合到小鼠的大脑模型(160年- - - - - -162年]。人类长期neuroepithelial-like干细胞移植(It-NES)在两个月到中风受伤的老鼠细胞衍生的皮层神经元产生iPSC改善神经赤字和建立传入和传出与主机皮质神经元形态和功能连接5个月,证明了大脑皮层细胞表型的存在与锥体形态和TBR1 cortex-specific标志的存在和缺乏肿瘤发生[163年- - - - - -165年]。在6个月后移植到大鼠缺血性损伤的大脑皮层,主机侧躯体感觉皮质神经元收到嫁接单突触输入神经元(165年]。Immunoelectron显微镜显示graft-derived轴突的髓鞘形成的胼胝体,及其对主机的终端形成兴奋性突触glutamatergic皮质神经元(165年]。Optogenetic It-NES细胞的抑制和运动机能的后续损失在小鼠模型中展示了他们参与的监管stroke-induced动物的行为(163年,164年]。这些实验证明hiPSC移植到小鼠模型是可能的,失去了运动机能的恢复可以在住小鼠模型实现。

进一步采取之前的实验,从中间暂时回健康的皮层组织选择性外科手术的患者对癫痫cocultured It-NES细胞,形成功能显示传入和传出与成人大脑皮层神经元连接片,证明通过电子显微镜,狂犬病毒逆行单突触的跟踪,和全细胞膜片箝记录166年]。这个实验提供了证据表明hiPSC可以分化成分层的功能性突触网络当植入到organotypic文化。这个发现支持临床可译性神经元替代iPSC-derived细胞可能具有神经退行性疾病通过加强受损的功能网络由于组织的损失。

此外,这种移植,患者的广告,甚至可能改善或预防AD患者的皮层神经退化。50的人体试验与帕金森病(PD)患者自体移植的干细胞进行高度选择性动脉导管插入术的后部区域动脉环和生活质量(QOL),日常生活活动,抑郁,和残疾评估了两年(167年]。没有出现并发症的治疗,改善所有类别的患者,尤其是生命质量。

在一个单独的I期临床研究,人类脐血MSC stereotactically注入楔前叶,淀粉积累被认为开始的地方,海马体,非功能性测试聚集的地方是见过168年]。MSC不大可能分化成神经元;然而,他们可能分泌cytotropic因素进入大脑可以通过减少总淀粉负荷减少神经炎症和增加内源性神经发生(169年]。病人接受一项双边注入海马或侧注入的右侧楔前叶MSC-treated之间比较淀粉样负担的变化对楔前叶地区和楔前叶留下的未经处理的区域。不良事件记录,如伤口疼痛的毛刺洞中创建的所有患者,头痛,头晕,精神错乱,恶心,和背部疼痛,在少数的患者,但这些症状被认为是严重到停止试验。这个阶段我试验的结论确定管理来自脐血MSC在海马体和楔前叶是可行的,安全,耐受性良好轻中度AD患者(168年]。一个警告,这些结果是缺乏对照组比较这些结果。如果没有适当的控制,效果不能确定;然而,应该进行进一步的研究来确定这种治疗的临床效益通过比较实验MSC与安慰剂治疗结果在一个更大的群体。

5。缺点

iPSC-derived细胞人类一直在追究他们潜在的改善可译性从台式到床边。这些细胞的功能建模的疾病,像广告一样,体外和体内。体外实验使用hiPSC可以进行速度超过动物模型,允许快速的理解的影响不同的KO和敲入。行为分析无法完成细胞培养,但hiPSCs异种器官移植到小鼠的大脑模型显示形成功能性突触连接的本地组织,这一发现与健康的皮层组织一再hiPSC中培养。使用organotypic片保护大脑的关键细胞元素,如神经胶质细胞和神经元,以及形态与锥体神经元电生理特性是一致的在活的有机体内,提供了一个3 d建筑,保留其突触连接和微环境148年,170年- - - - - -172年]。然而,这些片的使用不允许它的交互机制研究由于没有完全引起血管和免疫系统组件和减少神经元的生存与长期培养(166年]。此外,损伤反应活性小胶质细胞和渐进性神经退化在切除人体组织(173年]。这种损伤反应是一个过程的结果,而不是嫁接的病理性免疫反应。

大脑瀑样来自hiPSC能够概括人类大脑的关键方面的;然而,他们并不是一个完美的复制品。因此,克服局限性的瀑样将扩大研究人类大脑的能力发展和疾病与异常相关的发展。目前,瀑样技术最大的缺陷之一是当前瀑样的小数目以及批次可变性产生于不同数量的协议被研究人员紧随其后。最终建立一个人类大脑图谱包含免疫组织学数据,原位杂交和转录组数据将为研究人员开发和工程瀑样的“黄金标准”,他们可以比较他们的实验室瀑样组织的人类大脑“标准”(174年]。黄金标准,瀑样工程师将能够进一步的工程师一个进一步的“黄金标准”瀑样瀑样模型神经退行性疾病可以相比,使研究人员能够测试不同的疗法,诸如iPSC再生治疗或小分子药物治疗,可翻译模式。

考虑到iPSC技术的发展提供了一个有吸引力的可能性使用人类细胞分化的体细胞作为平台模型疾病或再生组织,最大的缺点之一是万能的基因组不稳定性表现出(47,132年,175年- - - - - -179年]。全外显子组测序完成人类包皮成纤维细胞在两个不同的段落来确定突变在iPSC是由于压力相关的癌基因表达重组期间,研究人员发现在体外使贡献7%的突变;19%的突变是先前存在的和来自父母的成纤维细胞,这表明74%的突变是期间获得细胞重新编程(177年]。染色体结构的变化也见过;最经常性染色体缺失,导致杂合性丢失,重复的染色体(175年),这可能是有利的生长和存活的文化,但同时,这些染色体畸变可以授予一个完全不同的细胞表型,可能会形成一个畸胎瘤。有益的重复的一个例子是三倍体12。12号染色体包含细胞cycle-related基因和pluripotency-associated基因NANOG(179年]。重复的染色体有可能导致核扩散和重组的选择优势iPSC为细胞提供更多NANOG。这些额外NANOG可能允许细胞重新编程本身,使这种突变有利于iPSC的重组阶段,允许分化到特定的细胞类型。

表观遗传基因组印记机制,如组蛋白修饰、DNA甲基化、功能调节染色体结构和重复的元素和调节和抑制基因的转录镇压活动在开发过程中(180年,181年]。DNA甲基化修改CpG二核苷酸和相关转录抑制状态,有效地压制在母亲或父亲的基因等位基因(182年]。与ESC相比,iPSC从血液生成,纤维母细胞和脑组织表现出更大的组织后生签名(183年),由于不完整的重置组织表观遗传特征的默认的重编程过程中胚胎阶段。这些组织后生签名来自胚胎的发展期间,在特定阶段的体细胞分化和严格监管下的去分化的基因表达47]。iPSC的基因组不稳定性可能造成(I)先前存在的父母体细胞突变,(II) reprogramming-induced突变,和(3)期间出现的突变在体外文化(184年]。基因组不稳定性可能阻碍在体外模型的广告,因为基因缺失和放大iPSC-derived神经元表现出的暗示oncogene-induced DNA复制压力(185年]。这个复制的压力,通常位于常见脆弱的网站(CFS),有可能改变表型展出iPSC和防止他们充分展示其差异化的特定属性感兴趣的细胞;这可能是由于非整倍性,在染色体数目异常,单核苷酸变异(SNV)和subchromosomal拷贝数变异(CNV),所有这些都有可能促进自发染色体的损失(186年]。例如,如果研究人员正试图研究应用,fibroblast-derived神经元蛋白质编码的21号染色体上,在这条染色体异常可能会影响蛋白质的转录和翻译兴趣,导致生产的转变不会发现在正常神经条件,导致一个在体外实验结果提供了一个突变表型,而不是所需的表型。

此外,基因组不稳定性可以改变iPSC重建细胞形态的能力体内。这样一个改变,可能出现涉及肿瘤抑制基因P53基因(187年]。通常,P53诱导细胞周期阻滞,细胞凋亡,或强调体细胞防止衰老基因异常的通道;在iPSC, p53沉默允许改变转录因子将体细胞进入细胞,可以分化(188年]。考虑到p53重要性对保持遗传稳定性,该基因沉默,然后移植的细胞在活的有机体内文化可能导致形成畸胎瘤的植入。

克服障碍的一个方法转移造成的表观遗传标记iPSC将通过使用核移植到unnucleated卵母细胞(ntESC) [189年]。这些ntESC提供基因和干细胞的免疫兼容的个人体细胞的捐赠者;然而,这个过程是艰苦的,效率低下。然而,缺乏组织的表观遗传记忆中看到ntESC提供证据表明,卵质包含额外的因素需要擦掉组织表观遗传记忆,和研究正在进行,以确定这些额外的因素。一项研究试图颠覆的不完全重编程状态iPSC iPSC核移植后一个无核的卵母细胞(190年]。他们发现iPSC-nt-ESC显示更糟糕的发展潜力与原始iPSC相比,表明异常的基因表达模式建立在iPSC推导不能重置核转移(190年),可能因为遗传畸变期间获得iPSC形成(175年]。这个实验证明存在缺陷基因表达式之前在iPSC无法复位的核移植,也不能扭转iPSC的发育缺陷特征。

识别差异甲基化区域(dmr) iPSC和ESC之间是一个重要的起点。高分辨率的DNA甲基化分析确定dmr iPSC并比较他们的结果在ESC和体细胞,允许研究人员确定表观遗传变化的来源。另一种技术用于废除表观遗传差异体现在iPSC源自不同的起源是连续使(191年]。他们发现RNA表达谱的12种不同的iPSC线在第四段明显不同;然而,由16^th通道,iPSC的表达谱的差异表达基因从500年到2000年之间减少不到50段末的文化(191年]。广泛的在体外使有能力减少可变性在iPSC源自不同的起源。然而,早些时候使用段落iPSC的青睐在治疗应用程序以避免遗传和表观遗传变化扩展培养过程中出现的。另一种方法是使用一种chromatin-modifying化合物,使DNA脱甲基代理,如5-aza-cytidine [192年),去除组织特定的甲基化,恢复能力区分不同组织血统(193年]。然而,这种方法并不完善多能性和潜在损害其他地区的DNA容易修改。

特定站点的目标在中枢神经系统受损组织再生hiPSC也很重要,所以需要进行更多的研究桥梁之间的差距生物标志物的中枢神经系统(CNS)分化神经细胞系到特定的组织(194年]和的能力hiPSC分化成这些特定的大脑区域(1)产生免疫反应,(2)形成恶性畸胎瘤在活的有机体内或(3)形成non-site-specific组织,同时也(4)恢复失去的大脑功能,物理(电生理学、组织学)和心理,和(5)是可再生的。这五个支柱需要遵循如果神经退行性疾病,如广告,希望有任何治疗,提高生活质量,同时也把之前的神经退化疾病的心理症状。这五个支柱可以应用于任何再生治疗的目的是成功治疗体内受损组织,用项目(4)代替任何器官研究旨在研究,如肝脏、心脏或肾脏和专注于恢复失去的分子功能。

6。结论

提高病人的生命质量诊断患有阿尔茨海默氏症,治疗需要开发的下一代。然而,为了开发有效的疗法,生物模型,概括该病的病理需要研究为了确定机制,导致神经退化。过去50年严重依赖于转基因动物模型不翻译的表型特征的疾病,严重依赖沉默基因表达或超表达的蛋白质引起病理反应。这些方法,虽然有效地诱导蛋白质错误折叠或聚合,不准确地代表事件的级联构成零星的阿尔茨海默病的病理,AD患者的主要原因。为了更好地理解的病理神经退化中看到悲伤的病人,诱导多能干细胞模型产生的病人应该不仅利用模型退化,从而阐明背后机制异常蛋白质反应悲伤,但也重建受损或退化的神经组织。一旦iPSC的缺陷已经敲定,他们有可能彻底改变我们对模型和治疗身体的疾病。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢Raheleh Ahangari和帕梅拉·克拉克建设他们的反馈和输入的手稿。

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