FGF2和EGF鼓膜的再生:系统回顾

文摘

客观的。系统回顾的安全性和有效性进行了比较纤维母细胞生长因子2 (FGF2)和表皮生长因子(EGF)的再生鼓膜(TM)。方法。PubMed数据库搜索相关研究。实验和临床研究报告急性和慢性TM穿孔与两种治疗结果(成功率和关闭时间)和并发症。结果。共有47个研究均包括在内。五个实验研究显示关闭率55% - -100%的FGF2在急性穿孔的控制为10% -62.5%。五个实验研究显示,关闭率的EGF和3.6% -41% 30.3% -100%控制慢性穿孔。两个实验研究显示,关闭率的31.6%或85.7%与EGF FGF2和15.8%或100%。九急性大穿孔的临床研究显示关闭率91.4% - -100% FGF2或EGF。两个临床研究显示,治疗组之间的相似的关闭率FGF2和EGF。七个临床研究显示关闭3个月内88.9% - -100%和58% - -66%在12个月内使用FGF2在慢性穿孔修复,但只有一个研究显示关闭率明显高于生理盐水组相比FGF2组(分别为71.4%和57.5%, )。此外,三个实验研究显示没有耳毒性与FGF2或EGF。没有中耳胆脂瘤上皮珍珠被报道,除了实验研究和临床研究,分别。结论。FGF2 EGF也显示良好效果和可靠安全TM的再生。此外,EGF是更好的为急性穿孔的再生,而FGF2结合生物支架优于EGF对慢性穿孔,但随着时间的推移与高reperforation有关。还需要进一步的研究来确定是否EGF或为TM再生FGF2更好。

1。介绍

鼓膜穿孔(TM)是一种常见的实体中遇到耳科诊所,导致听力损失,复发性中耳感染,生活方式的变化,以及胆脂瘤形成的风险。大多数急性穿孔倾向于自发愈合。然而,一些急性穿孔和大多数慢性穿孔未能治愈,需要鼓膜成形术。常用的移植材料包括自体筋膜、脂肪、软骨膜和软骨。开发了一些生物材料用于鼓膜成形术,如细菌膜(1),透明质酸(2),生长因子(3),而非细胞胶原蛋白支架(ACSs) [4]。纤维母细胞生长因子2 (FGF2)和表皮生长因子(EGF)是最常见的生长因子用于伤口修复(4,5]。EGF是53的单链多肽链的氨基酸首先从老鼠的颔下腺[孤立6),刺激表皮细胞增殖和角质化在体外和在活的有机体内。FGF2是146 -氨基酸多肽中胚层的发起者和ectoderm-derived细胞,包括成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞(6]。增强伤口修复皮肤已被证实后,应用生长因子(7]。此外,EGF和FGF2也被用于修复大脑神经元损伤(8),角膜损伤(9),和面部神经损伤(10),促进无疤愈合(11]。一些最近的研究已经证明,FGF2 EGF也适合使用TM再生,因为它们作用于上皮细胞和成纤维细胞,参与TM修复(12,13),临床和实验研究取得了令人鼓舞的结果(14- - - - - -55]。然而,是否EGF FGF2更好为TM再生仍不清楚。本研究的目的是审查系统的治疗效果和副作用EGF和FGF2 TM再生。

2。材料和方法

本研究遵循人口,干预,比较,结果(PICO)格式。研究的问题是如下:对于TM穿孔,可以使用FGF2或EGF改善愈合率和时间和听证会的结果吗?本文按照首选报告项目执行系统的评论。

2.1。选择搜索策略和研究

对相关文献进行全面搜索使用PubMed数据库(美国国家医学图书馆)从成立到1月30日,2021年。中使用的关键字搜索如下:鼓膜,鼓膜(s)或鼓膜穿孔,鼓膜穿孔,鼓膜破裂,鼓膜破裂,纤维母细胞生长因子2,基本成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、heparin-binding生长因子,HFGF2-2 HB-EGF, collagen-binding FGF2。原来自同行评议的科学期刊的文章都发表在英语(图1)。

2.2。包含和排除标准

入选标准如下:观察性研究(回顾性或潜在)或治疗研究(随机对照试验(相关的)),研究报告的结果应用FGF2和EGF在成人或儿童人群和动物研究与治疗结果(关闭速度和/或关闭时间)。排除标准如下:组织学和形态学研究,在体外研究,评估研究、评论、信件和案例报告。

标题和摘要都是由两位研究者独立筛选识别潜在的相关文章,和全文检索。每篇文章的参考书目也进一步寻找潜在的相关研究。综述了所有的文章符合入选标准的数据提取和质量评估。

2.3。急性和慢性穿孔的定义

被定义为急性穿孔的绳索断裂TM由于快速变化的大气压力(包括气压性创伤,对耳朵的耳光,或爆炸损伤),穿透伤,或切口损伤。慢性穿孔破裂被定义为由于创伤和慢性中耳炎(COM),三个月内未能治愈56- - - - - -58]。

2.4。结果测量

主要结果测量指标是完全关闭率FGF2或EGF治疗组比对照组的完全关闭率。二级结果的差异愈合时间和提高听力。以下数据得到或来自完整报告的47个研究的治疗和控制组:主题,关闭比例,平均值和标准偏差(SD)的关闭时间天。我们也记录了第一作者,出版年,研究设计(个随机对照试验或non-RCT),尺寸穿孔有针对性的研究。

3所示。结果

共73篇文章最初在搜索检索。然而,26的文章不符合入选标准,只剩下47文章包括在分析中。的47个论文中,有18个是实验研究的影响FGF2或EGF的急性或慢性穿孔修复(13- - - - - -30.)(表1),16个临床研究在人类急性穿孔(FGF2在11和EGF 5) (31日- - - - - -46)(表2),9个临床研究在人类慢性穿孔(FGF2在8和EGF) (47- - - - - -55)(表3),四篇论文检查FGF2的剂量和时间效应或EGF对人类和实验穿孔(56- - - - - -59)(表4)。

11个临床研究FGF2在急性穿孔的影响来自中国31日- - - - - -41];相关的四个研究随机对照试验、六是前瞻性研究,剩下的一个是回顾性研究。的八个临床研究的影响FGF2在慢性穿孔,七是来自日本47- - - - - -53),只有一个是来自美国54]。相关的两个研究随机对照试验、五是前瞻性研究,剩下的一个是回顾性研究。的八个动物研究的影响FGF2在急性穿孔,八是前瞻性研究。三个动物研究的影响FGF2在慢性穿孔是前瞻性研究。

五个临床研究EGF对急性穿孔的影响来自中国42- - - - - -46];相关的两个随机对照试验、两个人,一个是前瞻性研究,剩下的一个是回顾性研究。只有一个随机对照试验的EGF对人类慢性穿孔的再生的影响。两个动物研究EGF对急性穿孔的影响和所有五个动物研究EGF对慢性穿孔潜在的影响。

3.1。处理技术

TM是直接应用FGF2或EGF治疗的单独或结合明胶海绵在所有的急性穿孔的临床研究(图2)。然而,修复了TM FGF2慢性穿孔或通过生物支架EGF(图3)。

3.2。FGF2的治疗结果或EGF修复TM穿孔

3.2.1之上。FGF2或表皮生长因子在急性穿孔修复实验

FGF2的六项研究评估治疗结果结合生物支架(包括明胶海绵、甘油和ACS)在急性穿孔,一项研究显示,同样在FGF2愈合率为100%,稳定剂溶剂结合甘油(14),两项研究发现,关闭率FGF2组结合明胶海绵显著高于对照组(包括PBS缓冲溶液)(分别为55% -100%比0% -41%, )(13,20.]。Vrabec et al。15)发现了一个显著差异FGF2的平均愈合时间与使用结合甘油和甘油单( vs。 天,分别 )。然而,一项研究由张et al。21)表明,尽管FGF2的关闭率与使用结合collagen-binding域高与胶原蛋白膜在14天相比,差异不显著(分别为100%和75%, )。姚明et al。(23)也报告说,关闭率之间没有显著的差异ACS bFGF, ACS + bFGF在2周(100% vs . 100%和100%,分别 ),但关闭率高与ACS单独或结合FGF2而独自FGF2 (71.4% vs . 100%和42.9%,分别 )。

只有两个研究相比FGF2的治疗结果和其他的解决方案,包括稳定剂溶剂或无菌生理盐水。一项研究由国际泳联et al。14)显示出令人鼓舞的结果和报告关闭率仅60%,FGF2溶剂和稳定剂30%仅7天为1毫米穿孔和100% FGF2独自孤单,33%,稳定剂溶剂14天2毫米穿孔。然而,另一项研究由弗里德曼et al。17)报告了类似的关闭率100%,用无菌盐水FGF2孤独和孤单。

两项研究描述使用表皮生长因子结合明胶海绵修复急性或亚急性穿孔。Ramalho和便当26]报道与EGF关闭率为30.3%,3.6%与pentoxifylline, 16.5% EGF + pentoxifylline 30天。Guneri et al。25)报道,平均愈合时间的差异之间的透明质酸和EGF组不显著( 和 天,分别 )但是与自发愈合(相比明显缩短 天, )。

3.2.2。FGF2或EGF在慢性穿孔修复实验

两项研究评估慢性穿孔FGF2在修复的功效。加藤和·杰克勒)16]报道的关闭率81%,4周与FGF2结合明胶海绵相比41% 6.5周与缓冲溶液结合明胶海绵,而Ozkaptan et al。18)显示,关闭率为86.7%(13/15)和FGF2独自与生理盐水和13.3%(2/15)独自住在20天。这些结果表明FGF2有或没有生物支架与关闭率要明显高于生理盐水在慢性穿孔修复实验。

五个研究研究EGF的功效结合生物支架(包括明胶海绵、壳聚糖补丁和聚合物)的修复慢性穿孔,其中四表明EGF组的关闭率明显高于对照组(分别为56.5% - -100%和20% - -41%)24,27,28,30.];德沃夏克在剩余的研究等。29日),结果显示相似的关闭率之间EGF和PBS对照组(分别为100%和80%, )。然而,很少有研究EGF在修复的影响慢性穿孔。然而,这些研究提供了令人鼓舞的结果对于使用表皮生长因子修复慢性穿孔。此外,应用时间达到一个类似的关闭率为3 - 4周在FGF2 [16,18)但对EGF的4到10周(24,27- - - - - -30.]。

3.2.3。FGF2或EGF在人类急性穿孔的修补

所有9个临床研究FGF2在修复急性穿孔识别在文献检索由卢et al。31日- - - - - -37,40,41]。三个临床研究表明,FGF2有或没有明胶海绵修补显著提高关闭率(分别为91.7% -100%比52.9% -77%)和关闭时间缩短而自发愈合大穿孔(32,34,36]。虽然对中型穿孔闭合率差异不显著(分别为95.5% -98.5%比73.4% -89.8%),平均关闭时间与使用FGF2相比明显缩短自发愈合的三项研究[31日,40,41]。此外,卢et al。35]FGF2的前瞻性临床研究执行blast-induced小结穿孔闭包和报告率为94.1%,平均的关闭时间 天。除此之外,独自FGF2大幅缩短关闭时间与自然渗透穿孔愈合( vs。 天,分别 ),虽然关闭率差异不显著(分别为100%和77%, )(33]。然而,仅FGF2的前瞻性对照研究,0.3%氧氟沙星滴耳剂,和明胶海绵修补中型和大型穿孔病例表明,没有关闭的差异率(分别为93.2%与85.7%比92.3%, )或平均关闭时间( vs。 vs。 天,分别 )治疗[之间37]。

卢等机构也表现的临床研究EGF的急性穿孔的修补和报道,EGF显著提高关闭率(分别为91.4% -96.2%比61.1% -85.2%)和缩短关闭时间( vs。 天, vs。 天)与自然愈合,平均缩短关闭时间2周(42,45]。然而,之间没有差异被发现独自EGF和0.3%氧氟沙星滴耳剂在关闭率(分别为93.5%和93.2%, )或关闭时间( vs。 天,分别 )(43]。此外,没有明显差异仅EGF和明胶海绵修补关闭率(分别为97.8%和86.7%, )或平均关闭时间( vs。 天, )(44]。然而,卢46独自EGF)用于治疗24成人慢性外伤性穿孔和报告关闭率为100% 天。

3.2.4。FGF2或EGF在人类慢性穿孔的修补

FGF2的8个临床研究结合生物支架修复慢性穿孔,没有独自FGF2的应用的报道。FGF2集团两个案例对照研究显示,关闭率比对照组显著改善(包括盐水通过atelocollagen或明胶海绵)(分别为98.1%,100%与10%和40%)(47,49]。在另一个5例观察研究或回顾性队列研究,关闭率58% - -92% (48,50- - - - - -53]随着时间的推移,倾向于减少(88.9% -66% -100%和58%在治疗后3个月和12个月,分别)(48- - - - - -53]。相比之下,桑托斯et al。54)报告的关闭率高盐水对照组相比FGF2组(分别为71.4%和57.5%, )。创伤性和通风管(VT)诱导穿孔中包括五个研究[50- - - - - -54]。然而,拉姆齐et al。55]报道的随机对照试验EGF在修复慢性穿孔在只有一个案例中,发现治疗PBS组EGF组中,在任何情况下。

3.3。比较研究的FGF2和EGF TM再生的影响

只有两个实验研究相比FGF2的功效和EGF TM穿孔的治疗。Chauvin et al。19]报道关闭率为100%(7/7)和表皮生长因子在21天,85.7%(6/7)和bFGF在32天的修复急性穿孔。然而,圣玛丽亚et al。22]FGF2 EGF修复慢性穿孔也用于小鼠模型和关闭报告率为31.6%(6/19)与EGF FGF2和15.8%(3/19),但在HB-EGF集团关闭率达到83.3%。此外,两个临床研究比较FGF2的功效和表皮生长因子在急性穿孔修复由同一作者,他们报告了类似的关闭率和平均愈合时间与FGF2 EGF(89.3%比86.2%和93.18%比91.11%)38,39]。然而,文献检索标识没有FGF2的临床比较研究,EGF在修复慢性穿孔。

3.4。剂量和时间依赖性的影响FGF2或EGF TM再生

回过et al。60]相比药效的不同剂量的FGF2在急性穿孔的再生。报道愈合率100%在3.16天内2000 ng, 80% (12/15) 400 ng在6.1天,6.3天内和60%(9/15)200年ng,但高剂量的2000 ng造成鼓膜炎和外耳道(EAC)的增生。卢et al。35)相比,高、低剂量的功效FGF2修复人类急性穿孔;他们发现,虽然两组之间的闭合率相似(分别为100%和92%, ),FGF2的低剂量显著缩短了平均关闭时间比高剂量( vs。 天,分别 )。卢et al。45与表皮生长因子()报告了类似的结果 vs。 , )。此外,临床研究由卢等人还表明,延迟的应用FGF2或EGF导致更短的平均关闭时间与早期相比应用程序( vs。 天,分别 和 vs。 天,分别 )(57,59]。

3.5。FGF2的副作用或EGF TM再生

所有的临床研究表明,应用FGF2或EGF并不影响听力提高31日- - - - - -55]。相比之下,卢et al。35)报道,听力测定治疗后明显改善FGF2仅为TM穿孔由于爆炸伤害。姚明et al。(23FGF2组)报道,听力恢复快而自发的治疗是基于听觉脑干反应(ABR)。圣玛丽亚et al。22)报道,在听证会上没有区别EGF-treated和控制耳朵不管上或畸变产物耳声发射的分数。凯思et al。59)检查FGF2的耳毒性和观察耳蜗电位的差异或头发FGF2的治疗和控制组之间细胞结构。李等人。28)在表面没有明显的病理报告准备的螺旋器后EGF治疗。

尽管中耳胆脂瘤中提到的三个实验研究[17,23,60),没有直接证据表明FGF2诱导胆脂瘤。只有德沃夏克et al。29日]报道两个intratympanic珍珠和耳朵用EGF治疗中耳胆脂瘤的实验研究。此外,没有任何描述的临床研究例中耳胆脂瘤局部应用后FGF2或EGF。卢et al。41)报道,颞骨计算机断层扫描(CT)透露气化的中耳乳突细胞在TM与FGF2修复治疗后2年随访。然而,Hakuba et al。50]报道FGF2治疗后上皮形成珍珠。

4所示。讨论

4.1。生物活性和交付FGF2和EGF

众所周知,EGF和FGF2在伤口愈合中,扮演重要的角色,都有被用作再生因子在各种不同的条件,包括烧伤、慢性伤口、口腔溃疡、血管溃疡、糖尿病性溃疡、褥疮,手术切口(8- - - - - -11,61年- - - - - -63年]。生长因子触发特定靶细胞通过绑定到他们的高亲和性表面膜受体。一旦这些因素已经绑定到目标细胞表面受体,然后目标细胞进行有丝分裂激活或趋化作用,从而促进靶细胞的增殖和趋化迁移和新血管形成,从而提高伤口愈合。EGF诱导上皮细胞的增殖,血管内皮细胞、成纤维细胞和角质细胞,但主要刺激趋化迁移和是一个有效的上皮细胞分裂素(4- - - - - -6]。FGF2趋化和一种有效的血管内皮细胞和成纤维细胞有丝分裂原,和应用FGF2被证明能增加结缔组织和肉芽组织的形成4- - - - - -6]。然而,在体外FGF2半衰期大约是12小时,4小时EGF在生理pH值和温度(64年,65年]。因此,生物支架通常应用于实现持续交付EGF或FGF2连续曝光的靶细胞,从而维持生物效应。

4.2。FGF2和EGF对TM再生的影响

FGF2和EGF促进再生显示急性TM穿孔(13- - - - - -15,20.- - - - - -23,31日- - - - - -37,40- - - - - -42,45]。然而,尽管大多数实验研究表明,FGF2治疗导致关闭率要明显高于PBS或生理盐水,三个实验研究表明同样的急性穿孔在FGF2关闭率为100%,稳定剂溶剂(14),无菌生理盐水(17),或者哈19]。临床研究显示相同的结果(37,39,43]。这些结果表明FGF2 EGF似乎也没有真正的优势与氧氟沙星滴耳剂或明胶海绵为急性穿孔修补。这些观察结果提出的问题是否FGF2或EGF TM再生的影响由于生长因子的生物效应,环境潮湿环境的影响,或这两个因素的协同行动。一些团体已经提出,潮湿环境辅助TM愈合,但过分潮湿环境受损的TM治疗(66年- - - - - -68年]。是否在对照组低愈合率与高剂量的解决方案的应用程序在某些实验研究?这也证明了临床和实验研究,表明高剂量的FGF2或EGF愈合率和延长治疗时间减少58,59]。高剂量的FGF2在伤口修复(显示出抑制胶原合成69年]。因此,不同的剂量和开始时间应用程序可能导致不一致的结果在两组之间。

实验研究表明,FGF2有或没有支架促进慢性穿孔的再生(16,18,22]。同样,临床研究也显示出令人鼓舞的结果对于FGF2在慢性穿孔的修补47- - - - - -49]。不幸的是,这些临床研究添加生物支架,可以自己关闭穿孔(1,2,4,70年,71年]。此外,研究人群包括慢性创伤和VT-induced穿孔的情况下,自发愈合率高和不同穿孔与COM (72年,73年]。此外,值得注意的是,关闭率倾向于减少随着随访时间50- - - - - -52]。高reperforation率可能与损伤的长期连续FGF2胶原蛋白积累的应用程序(69年,74年]。尽管EGF为急性穿孔修复提供了令人鼓舞的结果和实验慢性穿孔,只有一个临床研究EGF的修复慢性TM穿孔报道日期(55)显示,治疗的失败只有一个案例显示PBS组的愈合和没有EGF组治疗的病例。相互矛盾的研究结果还发现关于FGF2在人类慢性穿孔的修补。一个随机对照试验54慢性穿孔患者的圣玛丽亚et al。22)表明,关闭率没有明显不同的盐水和FGF2治疗组(分别为71.4%和57.5%, )。此外,尽管实验研究显示,关闭率高的慢性穿孔FGF2或EGF治疗后,这些实验慢性穿孔不对应于实际与COM慢性穿孔,但只有急性穿孔愈合延迟(56- - - - - -58]。因此,从临床和实验数据有限,很难评估客观FGF2的功效或EGF在慢性TM穿孔的修补,和大量的工作有待完成的FGF2或EGF对再生的影响慢性TM穿孔。

4.3。对比FGF2和EGF在TM再生的影响

虽然局部应用外源性EGF或FGF2提升TM再生,目前尚不清楚是否EGF FGF2为TM再生要好。众所周知,每个生长因子有一定程度的选择性趋化现象的活动和有丝分裂的细胞在伤口修复。角膜上皮愈合的研究表明EGF在短期内明显促进角膜上皮修复,虽然FGF2没有,但rh-EGF显示较弱的促进新血管形成(CNV)比FGF2 [75年]。其他研究已经表明,FGF2具有较强的对促进新血管形成和细胞增殖的影响和口腔黏膜溃疡愈合比表皮生长因子(76年,77年]。同样,FGF2主要影响纤维层,诱导成纤维细胞的增殖和监管的反应在TM结缔组织修复过程,而EGF刺激上皮细胞层和促进了上皮细胞的增殖和迁移和角化细胞64年,78年]。

TM关闭只能由愈合的上皮细胞层而不是纤维层,例如,COM自发性穿孔的治疗,并同时关闭的上皮细胞层和纤维层或上皮细胞层和纤维层的有序的关闭,如正常TM的自然愈合。成纤维细胞生长速度远远超过上皮细胞,并可能导致肉芽组织的形成仅在纤维层如果FGF2应用,可以禁止关闭表皮层在某些情况下(24]。从理论上讲,EGF最小化这个问题,因为它促进上皮细胞的再生在外层表皮层(24]。这已经证明在临床研究。两个临床研究比较FGF2的影响和表皮生长因子在急性穿孔修复快关闭EGF组相比FGF2组(38,39]。FGF2一直最常用修复慢性穿孔临床病例,因为纤维层由98%的TM (24]。光和电子显微镜,Magnuson et al。73年]报道改变胶原蛋白结构和紊乱的胶原层在与COM慢性穿孔,但正常的胶原蛋白结构在外伤性穿孔和表明TM遗迹与COM失去了正常的治疗潜力的一部分。然而,FGF2可以更广泛的刺激成纤维细胞的增殖和新血管形成的纤维层,从而恢复正常的胶原蛋白结构和促进慢性穿孔的治疗。因此,成功的关闭通常可以获得在大多数情况下,如果射孔覆盖着FGF2结合生物支架。即EGF显示更好的治疗结果比FGF2急性穿孔,但FGF2最好治疗结果与EGF与COM慢性穿孔。

4.4。副作用,临床应用前景FGF2或EGF TM再生

FGF2的副作用或用于再生EGF TM广泛调查的临床和实验研究13- - - - - -55]。FGF2的应用程序和外部中耳似乎并没有与任何明显的耳毒性的风险。ABR阈值表明,没有耳朵EGF处理或FGF2显示TM关闭后听力损失。没有证据表明鳞状细胞元素或胆脂瘤形成的内侧表面的TM耳朵EGF处理或FGF2。相比之下,FGF2显示保护螺旋神经节神经元对谷氨酸神经毒性在体外从声学和头发细胞创伤(79年,80年]。尽管实验研究表明,应用高剂量的FGF2引起鼓膜炎和EAC的增生(56),这可能是避免通过应用适当的剂量诊所。此外,尽管一些组织报告的intratympanic珍珠(发病率较低29日,50在FGF2),这不是特定或EGF可能出现在大多数类型的鼓膜成形术(81年,82年]。

FGF2或EGF TM再生治疗是安全的,仅FGF2或EGF和应用大大促进急性穿孔的再生。然而,FGF2结合生物支架可能是更有效的与COM慢性穿孔。不幸的是,所有临床研究FGF2和EGF的TM修复中确定我们的文献检索来自中国和日本(31日- - - - - -53,只有一个多中心临床研究小样本大小(53]。此外,连续释放FGF2或EGF需要保持生物效应通过输送系统,因为他们的短半衰期和生长因子滴耳剂疗效有限。因此,进一步的研究开发更好的生长因子制剂用于TM修复是必需的。

5。结论

FGF2 EGF也显示良好效果和可靠安全TM的再生。此外,EGF是更好的为急性穿孔的再生,而FGF2结合生物支架优于EGF对慢性穿孔,但随着时间的推移与高reperforation有关。还需要进一步的研究来确定是否EGF或为TM再生FGF2更好。

数据可用性

本研究中所有生成的数据或分析包括在发表的这篇文章。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

停车棚、卢和Zihan卢同样这个工作和co-first作者。

确认

本研究在浙江省卫生委员会的支持下,中国(批准号2021 ky1186)和义乌城市的科技机构,中国(批准号2018-3-76)。

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