在牙周炎干细胞的免疫调节特性:当前状态和未来的预期

文摘

牙周炎是最普遍的慢性炎性疾病,逐渐毁坏了tooth-supporting组织。牙周组织的复杂性和当地炎性微环境对组织修复构成巨大挑战。最近,干细胞被认为是一个有前途的战略对组织损伤和炎症,因为他们非凡的特性,包括具备干细胞增殖,迁移,multilineage分化和免疫调节。几种不同种类的干细胞可以应用于牙周再生,包括牙间充质干细胞(dmsc) nonodontogenic干细胞,诱导多能干细胞(万能)。特别是,这些干细胞具有广泛的免疫调节能力。在牙周炎,这些细胞可以起到抗炎作用,牙周组织再生。干细胞来源于感染组织具有典型的干细胞特性较低的免疫原性和免疫抑制。几项研究已经表明,这些细胞可以再生牙周组织。此外,干细胞与周围感染的微环境之间的相互作用是牙周组织修复的关键。尽管干细胞的免疫调节功能没有完全澄清,他们承诺在牙周炎治疗应用。 Here, we summarize the potential of stem cells for periodontium regeneration in periodontitis and focus on their characteristics and immunomodulatory properties as well as challenges and perspectives.

1。背景

牙周炎是一种慢性炎症性疾病,逐渐摧毁tooth-supporting组织,它是由牙周韧带(PDL)、齿龈、牙槽骨。牙周炎的严重形式,影响7.43亿年在世界各地,是最流行的慢性疾病1,2]。牙周炎不仅是成年人牙齿脱落的主要原因,但也与多种慢性疾病(即有关。、糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、关节炎、抑郁、心血管疾病和阿尔茨海默病)(3- - - - - -5]。

传统疗法注重利用自然和合成材料来填补缺陷的牙周组织,但这些替代品不会导致的实际恢复原始物理结构和功能的组织6]。由于牙周组织的复杂性,这仍然是一个挑战在牙周组织再生。组织工程方法再生口腔牙科包括干细胞,细胞骨架和生长因子。干细胞具有高度承诺在牙周再生治疗潜力由于其自我更新属性和潜在的可塑性来区分7]。dmsc nonodontogenic干细胞,则可以应用于牙周组织再生。卓越的性能和多功能性的干细胞,他们被认为是一个有效的方法再生牙周组织(8- - - - - -10]。另外,干细胞免疫抑制和抗炎功能中发挥着至关重要的作用(11]。在牙周炎,干细胞可以被运送到一个站点的感染和函数作为关键球员控制炎症和免疫反应,实现再生过程(12]。

这里,我们简要总结对牙周组织再生干细胞的潜力,主要关注他们的特点和免疫调节特性以及他们的应用程序的挑战和视角。

2。牙周炎的病理机制

发现牙周炎的炎症反应机制将促进干细胞治疗这种疾病的应用程序(13]。牙周组织内稳态依赖于宿主免疫防御和微生物攻击之间的平衡14]。一旦dysbiotic微生物群落毁灭了易感宿主,炎症反应生成(15]。这个过程是由宿主的免疫系统,引发tooth-supporting结构的崩溃,导致牙周炎的启动(图1)。

2.1。微生物生态失调:牙周炎的病原体

dysbiotic微生物群落由厌氧细菌属,包括变形菌门,厚壁菌门,螺旋体属,Synergistetes,拟杆菌门(16]。微生物群落的龈下的微环境提供的机会,由于炎症介质的浓缩。dysbiotic微生物群落颠覆了宿主的免疫反应增强营养收购和逃避策略的炎性环境。dysbiotic口腔微生物群显示协同相互作用会导致相互蛋白质组和转录组反应加强营养收购(17,18]。dysbiotic口腔微生物群获得营养物质从破坏性炎症组织,包括heme-containing复合材料和降解胶原蛋白肽(19]。这些牙周细菌可以改善他们的健康。通过调节通信与宿主的免疫反应。例如,这些细菌逃避neutrophil-mediated攻击和保护自己免受补。因此,牙周组织破坏增加neutrophil-mediated反应是由于中性粒细胞的不能控制dysbiotic微生物攻击(20.]。

2.2。主机对牙周炎

主机对牙周炎不仅支配着从微生物协同过渡到生态失调,也决定了炎症的发展和组织的发展不可逆转的破坏21,22]。牙周炎的进展和严重性依赖host-related因素,包括免疫调节失调,免疫缺陷,牙周炎相关系统性疾病(如糖尿病、心血管疾病、肥胖、骨质疏松症、关节炎、抑郁,和阿尔茨海默氏症),风险因素影响宿主的免疫系统(如吸烟、压力、老化和微生物因素),和再生反应(23,24]。缺陷或宿主免疫反应的调节异常导致无法抑制dysbiotic微生物群落和合成发病机理。易感宿主免疫反应破坏了dysbiotic微生物群,形成自我的致病性周期(15]。

2.3。免疫反应在牙周炎

一旦引发牙周炎dysbiotic微生物群,从急性炎症免疫反应在牙周炎的变化到慢性疾病,导致牙周组织的破坏25)(图1)。

Dysbiotic微生物群可以加强自己的宽容宿主免疫反应与中性粒细胞和补充作用14]。中性粒细胞聚集在牙龈沟,而T细胞、B细胞和单核细胞的招募。中性粒细胞释放弹性蛋白酶降解膜蛋白在某些细菌,导致弹性蛋白的分解和IV型胶原在自由人民党,因此其附件分解牙骨质和牙槽骨,形成牙周袋的(26]。中性粒细胞也分泌细胞毒性物质和降解酶(即。,reactive oxygen species and matrix metalloproteinases) that result in the inflammatory destruction of tissue [27]。此外,中性粒细胞释放核因子的受体激活kappa-B配体(RANKL),这是必要的osteoclastogenesis和牙周骨吸收28]。RANKL的另一个主要来源是通过从B细胞和T细胞分泌炎性病变(29日]。具体来说,中性粒细胞调解趋药性的招聘白介素- 17 (IL -) 17-mediated T辅助(Th17)细胞通过趋化因子配体的表达(CCL) 2和CCL20。与此同时,趋化因子受体(CCR) 2和CCR6 Th17细胞(分泌30.,31日]。Th17细胞是一个子集的T细胞,促进osteoclastogenesis和作为有效的助手B细胞(32]。牙周炎的发展特点是炎性浸润和大量的B细胞和浆细胞伴随着越来越表达的免疫复合物和补片段(33]。具体来说,B细胞诱导牙周组织的有益的破坏是由于基质金属蛋白酶和炎性细胞因子分泌的B细胞(34]。

巨噬细胞改造结缔组织基质金属蛋白酶及其组织抑制剂的平衡。巨噬细胞还调节骨体内平衡调节成骨细胞和破骨细胞。此外,这种能力的多形核白细胞和单核细胞是通过细胞因子的分泌,包括肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α),粘附分子,il - 1β,il - 6。这些因素促使这些细胞坚持内皮,增加牙龈毛细血管的渗透性和牙槽骨吸收13,35]。

3所示。特点、免疫特性,和牙周再生干细胞的潜力

在本节中,我们审查的特点以及干细胞的免疫特性,包括dmsc nonodontogenic干细胞,万能。具体来说,我们目前干细胞再生受损组织的潜在功效。

3.1。dmsc

dmsc由牙周韧带干细胞(PDLSCs),牙科毛囊干细胞(DFSCs),牙科pulp-derived干细胞(DPSCs)干细胞从顶端乳头(scap),从脱落乳牙干细胞(棚),牙龈间充质干细胞(业务),和牙科socket-derived干细胞(DSSCs) [36,37)(图2)。dmsc多功能干细胞的自我更新能力以及多种谱系分化潜力(38]。更重要的是,dmsc调解各种免疫细胞的活性。的免疫调节潜力dmsc主要依赖于免疫细胞分泌的炎症因子。

3.1.1。PDLSCs

自由人民党是结缔组织连接牙根周围的牙槽骨。自由人民党源于牙卵泡和牙齿中起关键作用维持体内平衡和提供营养。PDLSCs首次和识别来自成人第三磨牙(39]。PDLSCs有潜力产生自由人民党,牙槽骨、牙骨质,血管,和周围神经40]。此外,这些细胞也有自我更新能力和高增殖潜能[41]。PDLSCs表示各种类型的MSC-related集群的区别(CD)标记,包括CD73 CD90、CD105,和缺乏表达造血的标记,如CD14、CD19, CD34, CD40、CD45、CD80和CD8642- - - - - -44]。人类PDLSCs也表达抗原TRA-1-60等交易- 1 - 81,性别决定地区Y-box (Sox) 2、碱性磷酸酶(ALP)、stage-specific胚胎抗原- (SSEA -) 1, SSEA-3, SSEA-4,减少表达16,45]。

最近,PDLSCs被认为是一个有前途的潜在细胞来源后牙周缺损的修复牙周炎因免疫调节特性(图3)。激活人类外周血单核细胞(PBMCs)产生干扰素(IFN)γ,导致PDLSCs分泌一些可溶性因素(即。转化生长因子- (TGF -)β吲哚胺2 3-dioxygenase-1 (IDO-1)和肝细胞生长因子(HGF)),反过来,部分减少PBMCs[的扩散46]。调节扩散和表达下调细胞凋亡中性粒细胞组成另一个先天免疫反应由PDLSCs [47]。PDLSCs也大大抑制T细胞增殖减少的分泌主要组织相容性复合体glycoprotein1b (GP1b)和前列腺素E2 (PGE2)树突状细胞(dc) [48]。此外,PDLSCs提高抗炎Treg细胞的活性和增殖,抑制促炎Th1 / Th2 / Th17细胞(49]。除了这些细胞,免疫抑制的机制是通过抑制由PDLSCs的B细胞增殖,迁移和分化。这些属性的PDLSCs实现通过刺激细胞程序性死亡的表达蛋白1 (PD-1)及其配体(PD-L1) [50]。PDLSCs增强抗炎的极化表型(M2表型)通过刺激精氨酸酶- (Arg) 1, CD163, il - 10和抑制肿瘤坏死因子-α(47]。

目前,动物实验和临床试验证明PDLSCs可以再生牙周缺损。有研究报道,交付PDLSCs模型大鼠牙周缺陷改善牙周再生通过生成自由人民党,cementum-like组织,和新骨没有炎症51]。更重要的是,PDLSCs实现牙周再生没有不利影响。在小型猪牙周炎模型,移植同种异体PDLSC表实现牙周组织的再生和治愈牙周炎通过免疫抑制效应和低免疫原性52]。临床研究展出,自体PDLSC移植拥有稳定的优势和有效性在牙周炎患者的长期随访,这表明PDLSCs可能是一个创新的方法来治疗牙周炎(46]。

3.1.2。DFSCs

DFSCs负责牙周膜形成的牙胚,并分化成为pdl迁移,成骨细胞和成牙骨质细胞(53]。表面标记DFSCs包含CD13、CD44 CD73, CD105、CD56、CD271,人类白细胞抗原(HLA) ABC, STRO-1, notch 1。其中,STRO-1和CD44是常见的表面标记,用于识别DFSCs [54]。

DFSCs依赖于通常的免疫抑制特性。在牙周炎,p . gingivalis和f . nucleatums激活TLR2和TLR4的表达膜DFSCs然后触发DFSCs抑制外周血单核细胞的增殖(PBMCs) [55]。此外,DFSCs可以上调抗炎细胞因子的分泌il - 10的水平同时表达下调促炎细胞因子il - 4,引发和干扰素-γ,从而破坏细菌粘附和内化56]。DFSCs起到抗炎作用和抑制骨退化通过调解吞噬活动、中性粒细胞的趋化性,和净形成,诱导巨噬细胞极化到M2表型(57]。

一些动物实验证明,DFSCs拥有修复牙周缺损的能力。牙周犬模型的缺陷,DFSCs修复牙周缺损的潜力被证明通过植入自体DFSCs缺陷,诱导生成新的pdl、牙槽骨和牙骨质36]。在另一项研究中,异位移植的DFSCs human-impacted第三磨牙成裸体小鼠生成cementum-PDL复杂(58]。

3.1.3。DPSCs

DPSCs是第一个具有间充质干细胞来源于2002年的牙髓。这些细胞具有分化成成骨的潜力,脂肪形成的,chondrogenic,神经细胞和显示高表达的表面标记msc (59]。

DPSCs有能力调解先天和适应性免疫反应的互动与T细胞,B细胞,巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞60]。DPSCs起到抗炎和免疫抑制作用,抑制激活T细胞的增殖以及触发凋亡细胞程序性死亡(61年]。DPSCs也抑制免疫球蛋白生产的B细胞和IL-17干扰素的分泌增加γ(62年]。DPSCs在PBMCs扩散的抑制作用是通过生成TGF和刺激增殖作用蛋白激酶(MAPK)信号通路63年]。以两种方式DPSCs发挥抗炎作用。一方面,DPSCs抑制巨噬细胞分泌TNF -αIDO-dependent通路。另一方面,DPSCs发起M2巨噬细胞极化(64年]。DPSC诱导分化增强的抑制效应DPSCs NK细胞介导细胞溶解和细胞毒性。

事实上,公园和他的同事们研究发现,DPSCs几乎修复牙周缺陷因能力有限cementum-like结构形式,同时PDLSCs再生牙周组织与新骨,牙骨质,Sharpey纤维(36]。在纸浆DPSCs修复的功能,几乎没有研究DPSCs在PDL组织的免疫调节特性。因此,目前的证据表明,DPSCs可能不是牙周组织工程的一个适当的来源。

3.1.4。scap

scap首次分离出人类顶端的乳头组织成熟恒牙在2006年(65年]。类似于其他msc、scap显示自我更新能力,高增殖潜能,和低免疫原性以及multilineage分化。STRO-1, CD24和CD146广泛表达于scap和被认为是表面标记scap的66年]。scap可以抑制T细胞增殖凋亡的机制独立(67年]。也被报道说,移植scap成牙周炎网站显著改善牙周组织的牙周炎参数移植后12周(68年]。所有这些结果表明scap可能是一个有前途的牙周组织再生修复牙科的细胞来源。

3.1.5。棚屋

了第一次和孤立特征从人类的脱落乳牙牙髓三浦。物流显示骨和dentin-like组织再生的能力,有能力和高的增殖率(62年]。

物流显示通过调节T细胞激活免疫调节特性,成熟和分化。Th17细胞和upregulation差别此外,对这些调节性T细胞亚群)额外的免疫抑制效果了(69年]。此外,物流可以从分泌炎性细胞因子- 2抑制DCs,干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α并且可以促进DCs生成抗炎因子il - 10 (70年]。棚屋来源于对M2巨噬细胞极化的骨诱导极化,导致牙周组织的再生和抗炎作用在牙周组织71年]。

实验性牙周炎模型,提供了进入牙周组织导致细胞因子表达,减少破骨细胞分化、齿龈出血以及促进了PDL的新附件,牙槽骨的形成。这些结果表明了有助于改善牙周再生和牙周组织炎症的减少72年]。

3.1.6。业务

上皮和结缔组织构成了人类的齿龈,这被认为是一个重要的组成部分的牙周组织产生显著影响牙周再生和免疫力,其伤口愈合属性没有吓到。推导了业务从2009年的牙龈组织的固有层(73年]。根据他们的非凡的自我更新、multilineage分化和再生能力,业务预计将在牙周组织工程中合适的细胞来源。

最近,简单的可访问性和著名的免疫调节特性的业务导致更多的关注在细胞治疗的使用74年]。GMSC-induced免疫调节是一种很有前途的治疗的角度通过互动与炎症细胞和牙周组织炎症细胞因子(74年]。业务与炎性环境通过通常的表达式1,2,3,4,5,6,7,10,影响业务的免疫调节特性(75年]。人类的业务展示能力促进巨噬细胞的极化M2表型;同时,他们抑制M1的激活巨噬细胞通过产生PGE2, il - 6和il - 1076年]。此外,业务显著降低PGE2-related DCs的激活和成熟的机制,抑制dc的抗原呈递能力,削弱了炎症反应77年]。人类也业务减少Th1 / Th2 / Th17细胞的增殖和分化。业务对PHA-dependent T细胞增殖有抑制作用和激活的移植免疫抑制因素,如语言和il - 10 (78年]。

一项研究报道,业务与一个IL-1RA-hydrogel合成细胞外基质混合,当交付为牙周炎模型,导致一个明显的改善再生pdl、牙骨质和牙槽骨74年]。在一只狗的模型中,移植的GFP-labelled业务为叉形缺陷明显改善损伤牙周组织的再生79年]。

3.1.7。DSSCs

最近的研究表明,牙套接字可以牙周再生的潜在来源。DSSCs有潜力形成菌落,可以分化为成骨细胞,脂肪细胞,软骨细胞(80年]。与bmsc相比,集落形成、扩散和能动性的DSSCs要强的多。DSSCs能积极表达干细胞的表面标记,如CD44, CD90、CD271,和缺乏表达造血的标记,如CD34、CD45 [81年]。

等人报道,只是移植自体DSSCs混合βtcp / PGA与PDL-like变成牙周缺损再生一个新的牙周组织和cementum-like组织和牙槽骨80年]。DSSCs很少有研究,所以需要更多的临床调查厘清DSSCs的角色在组织再生和免疫调节。

3.2。Nonodontogenic干细胞

Nonodontogenic干细胞是由骨髓基质干细胞(bmsc)和脂肪tissue-derived干细胞(对asc)。

3.2.1之上。伴着

bmsc可以分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和肌肉细胞(82年]。的表面标记bmsc排序octamer-binding转录因子-(10月)4,CD73, CD90、CD105, CD146, STRO-1, Nanog和不表达HLA-DR, CD14、CD34、CD45。bmsc有可能再生牙周缺损通过生成牙槽骨,Sharpey纤维,和牙骨质83年]。bmsc迁移到pdl、牙槽骨血管,牙骨质和本地或系统的移植后分化为成骨细胞和成纤维细胞(84年]。

除了摧毁牙周炎组织再生,bmsc也发挥了至关重要的作用在抗炎和免疫抑制功能85年]。bmsc调解生存和增殖的T淋巴细胞免疫调节的规定(86年]。bmsc抑制炎性细胞因子,il - 1、TNF -α,这表明使用综合治疗慢性牙周炎可能是可行的85年]。在临床研究中,结合使用自体bmsc和富含血小板血浆治疗牙周缺陷显示明显的组织再生的影响(87年]。尽管显著改善牙周参数已经观察到,需要更多的临床研究来揭示bmsc的功能和调节炎症和免疫的能力,以更好地治疗牙周炎的目标。

3.2.2。对asc

对asc的特点类似于bmsc,如标记STRO-1表达CD29、CD44、CD71, CD90、CD105和缺乏造血细胞标记物的表达CD31、CD34、CD45 [88年]。对asc可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞和神经源性细胞肌原性的。bmsc相比,对asc是优越的,因为他们更容易收获过程,因为他们更少的并发症显著的施主能级(89年]。更重要的是,对asc和细胞因子TNF -α干扰素-γ,il - 6促进免疫抑制因子的表达,包括4英镑和IL-1RA [90年]。

临床前研究表明对asc是潜在候选细胞的再生牙周破坏。对asc可以分泌生长因子,如胰岛素样生长因子结合protein-6,促进对asc到牙周组织的分化(91年]。对asc同种异体移植在microminipig模型牙周组织缺陷,导致产生新的PDL-like纤维、牙槽骨和牙骨质缺损网站(90年]。

3.3。诱导多能干细胞(万能)

万能的形成可以通过重编程体细胞与转录标记Oct4 Sox2, Kruppel-like因子4,Myc [92年]。万能表达特殊多能标记,包括TRA160 TRA180, MSC-heat休克蛋白90,CD73, CD90、CD105, CD146、CD106 [93年]。与潜在的万能干细胞是多能干细胞生成iPSC-derived msc (iPSC-MSCs)和细胞分化成multilineage [94年]。作为一个有前途的候选人,则不仅有可能再生骨,软骨,大脑、心脏和肝脏组织,但也可以应用在牙周炎炎症组织再生(95年]。干细胞从牙齿组织,包括pdl、颊粘膜成纤维细胞,牙龈,顶端的乳头,和牙髓,有优势的一代万能的96年]。

此外,iPSC-MSCs可以抑制Th1 / Th2 Th17细胞和上调Treg细胞的表达,抑制白细胞的生产和牙槽骨吸收97年,98年]。则是一个潜在的细胞来源的临床预防和治疗牙周炎。段等人表明,移植的万能干细胞支架与enamel-derived因素显著增加PDL、牙槽骨和牙骨质形成一只老鼠牙周缺损模型相比iPSC-empty组(99年]。另一项研究报道,则可以抑制炎症和减少牙槽骨吸收在牙周炎大鼠模型。此外,海因斯等人指出,iPSC-MSCs可以修复牙周组织缺损和控制炎症而减少牙槽骨破坏One hundred.]。

4所示。相互作用的干细胞与牙周组织的炎症环境

干细胞在牙周炎发生了什么以及他们如何与牙周炎症对干细胞的应用至关重要牙周再生(101年]。例如,干细胞和免疫细胞之间的相互作用的炎性环境可能是完全不同的,在一个健康的状态改变了再生过程和免疫调节特性(102年]。因此,有必要了解干细胞的特性来源于炎症组织的炎症反应和免疫调节特性以及干细胞在炎症微环境。

4.1。炎症组织中的干细胞

具备干细胞干细胞表现特征包括维护发炎,形成殖民地,增殖率更高,multilineage分化潜力,和较低的免疫原性和免疫抑制102年]。

在本节中,我们介绍了属性和免疫调节的dmsc炎性牙周网站。在干细胞中,dmsc来自受感染的组织具有显著的优势是方便的和道德的并发症更少103年]。与其他dmsc相比,PDLSCs被认为是一种理想的细胞来源牙周再生(104年),但仍有问题获得足够PDLSCs健康供者来源。PDLSCs来源于炎症牙周网站被认为是炎症牙周韧带干细胞(iPDLSCs)。PDLSCs相比,iPDLSCs有更高的增殖和迁移能力。然而,iPDLSCs表现出较低的成骨分化,因为osteogenesis-related信号通路的变化,如Wnt /β连环蛋白,经典之中Wnt / Ca^{2 +}、p38-MAPK和NF -κB信号通路(105年,106年]。更重要的是,iPDLSCs也降低了免疫抑制特性和更少的有效抑制T细胞增殖,PBMC扩散,Th17细胞分化与健康组织(107年]。高水平的干扰素-γ肿瘤坏死因子-α2,我和低表达的il - 10也iPDLSCs[的特征108年]。研究报道的移植胶原蛋白海绵结合iPDLSCs隔绝人类牙周组织发炎裸体免疫缺陷鼠导致新的PDL-like组织的形成,骨,胶原纤维。虽然实现了完整的再生,iPDLSCs在牙周缺损的修复效果是类似于PDLSCs从健康的牙周组织51]。与正常DPSCs相比,DPSCs来自受感染的组织(iDPSCs)显示类似的表面标记表达式,扩散性能,multilineage分化潜能(109年,110年]。DPSCs来自感染人体组织分层上β磷酸三钙和嫁接到牙周缺陷根分叉。结果显示新形成的牙槽骨(111年]。这些结果具有重要意义实现牙周组织再生与dmsc从炎症组织在未来获得112年]。它可能是一个有前途的战略培养甚至基因修改dmsc从感染组织,避免健康牙周组织的破坏,实现再生牙周组织发炎组织植入dmsc [113年,114年]。

然而,仍然有各种问题之前应该考虑转化应用。例如,发炎干细胞的来源,炎症状态和实验设计混杂变量影响干细胞的质量和数量115年]。此外,入选标准以及程序的隔离和移植干细胞发炎应该建立和标准化,以进一步探讨和验证发炎的长期影响干细胞通过在活的有机体内和在体外实验(57,116年,117年]。

4.2。受感染的干细胞微环境的影响

干细胞的相互作用与周围感染微环境可能影响牙周组织修复和再生机制的结果(102年]。移植的干细胞进入牙周缺损牙周发炎通常在进行环境,以及干细胞的免疫调节能力是由多种炎性细胞因子。因此,了解干细胞炎性细胞因子的影响是至关重要的优化和实施干细胞细胞临床方法118年,119年]。

各种炎性细胞因子特别是调节干细胞的免疫调节活动(120年]。在各种炎症介质,TNF -α,il - 1β、il - 6和干扰素-γ在牙周炎最有效的促炎细胞因子(121年]。促炎细胞因子TNF -α,il - 1α,il - 1β和干扰素-γ起到至关重要的作用,减轻干细胞的免疫抑制能力(122年]。低水平的干扰素-γ提高抗原递呈功能的干细胞,从而降低其溶解。相比之下,高水平将扭转其抗原递呈功能和显示了相反的效果123年,124年]。

几项研究已经证明在dmsc受感染的微环境的影响。例如,p . gingivalis有限合伙人显著增强细胞增殖dmsc [125年]。此外,coculturing PDLSCs il - 1β/肿瘤坏死因子-α可以提高PDLSCs的增殖率(126年]。dmsc的表面标记,如PDLSCs和业务,不改变在il - 1β/肿瘤坏死因子-α炎症微环境。然而,效果可能被削弱,甚至可能导致干细胞凋亡il - 1β/肿瘤坏死因子-α刺激超过一定水平。的分化潜能dmsc可以由促炎细胞因子和微生物病原体127年]。具体地说,p . gingivalis有限合伙人,大肠杆菌lps抑制PDLSCs“成骨细胞的分化125年,128年]。il - 1β/肿瘤坏死因子-α负责降低PDLSCs通过刺激骨生成的规范化Wnt /β连环蛋白通路和抑制经典之中Wnt / Ca^{2 +}通路在当地牙周环境(106年]。

其他干细胞也对受感染的微环境产生重要的影响。越来越多的研究表明,干扰素-γ需要综合发挥其免疫抑制T淋巴细胞增殖的影响。另外,有限合伙人和干扰素-γ可以诱导的分泌功能被罩和il - 10的bmsc [129年]。LPS-induced PBMCs扩散可以抑制bmsc [73年]。bmsc移植到LPS-stimulated模型可以抑制炎性细胞因子的生产和改善炎症组织的破坏130年]。与炎症微环境之间的相互作用对asc实现组织再生是必要的。对asc炎性细胞因子,促进抗炎和免疫抑制可能通过诱导极化M2巨噬细胞的表型(131年]。当刺激与TNF -α和干扰素-γ对asc,显著增加他们的免疫调节能力132年]。

5。结论,未来的临床应用,和挑战

到目前为止,应用细胞外基质支架,骨移植,过去不少缺陷的生长因子仅取得有限的再生(133年]。在过去的几年中,发展中数据表明,干细胞有很大的潜力在牙周炎由于积极inflammatory-regenerative这些细胞在炎症微环境的影响36,134年]。这些干细胞具有非凡的属性和多功能性因其具备干细胞、增殖,迁移,multilineage分化能力和他们在当地的炎症微环境免疫抑制和抗炎功能(118年,135年,136年]。

摘要干细胞的免疫调节作用使他们一个有前途的治疗牙周炎。尽管一些报告表明,干细胞可交付使用上面提到的传染性网站和功能的关键球员在控制炎症和免疫反应的调节实现再生在牙周炎模型,这些细胞的免疫调节功能并没有完全被阐明(137年,138年]。此外,阻止细胞介导免疫调节的证据是有限的在体外和在活的有机体内。它是非常复杂的重建非常污染环境在人类牙周损伤动物模型,因为充满了肉芽组织,微积分,致病生物膜,斑块(139年]。此外,有各种不同的人类和动物之间的杆细胞介导免疫调节机制(140年]。的质量和数量的干细胞可以调制由很多因素,包括干细胞的来源和实验设计(141年]。包含的主题和程序隔离和移植的干细胞可以影响再生和免疫调节的结果。

因此,入选标准以及标准程序的隔离和移植干细胞应该建立进一步探索干细胞的长期影响。标准的牙周炎动物模型构建模仿人类牙周损伤。选择合适的生物材料支架和适当的结合对干细胞生长因子可能改善牙周再生和免疫抑制功能。更重要的是,临床前研究和临床试验了解干细胞细胞介导免疫调节机制至关重要的炎性环境铺平道路将干细胞应用于牙周组织工程(表1)。

缩写

dmsc:	牙间充质干细胞
则:	诱导多能干细胞
iDMSCs:	dmsc来自受感染的组织
PDL:	牙周韧带
通常:	toll样受体
RANKL:	kappa-B配体受体激活核因素
IL:	白介素
Th17:	辅助T 17
创新领导力:	趋化因子配体
CCR:	趋化因子受体
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子α
PDLSCs:	牙周韧带干细胞
DFSCs:	牙科毛囊干细胞
DPSCs:	牙科pulp-derived干细胞
scap:	干细胞从顶端的乳头
流:	乳牙干细胞剥落了
业务:	牙龈间充质干细胞
DSSCs:	牙科socket-derived干细胞
袜:	决定性别的地区Y-box
高山:	碱性磷酸酶
SSEA:	Stage-specific胚胎抗原
CD:	集群的区别
PGE2:	前列腺素E2
PBMCs:	外周血单核细胞
干扰素:	干扰素
TGF -β:	转化生长因子-β
IDO-1:	吲哚胺2,3-dioxygenase-1
HGF:	肝细胞生长因子
PD-1:	程序性细胞死亡蛋白1
PD-L1:	程序性细胞死亡的蛋白质配体1
参数:	精氨酸酶
HLA:	人类白细胞抗原
NK细胞:	自然杀伤细胞
MAPK:	增殖蛋白激酶
亚群:	调节性T细胞
DCs:	树突细胞
伴着:	骨髓基质干细胞
对asc:	脂肪干细胞tissue-derived
10月:	Octamer-binding转录因子
HLA:	人类白细胞抗原
iPDLSCs:	炎性牙周韧带干细胞。

数据可用性

人体临床试验的数据包括在本文是可用的https://clinicaltrials.gov/。

信息披露

作者认为这个手稿包括原始未发表的工作。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都取得了实质性的、直接的、和知识贡献的工作。同时,所有作者参与设计研究和起草和编写提交的手稿以及批准它。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(国家自然科学基金委,81600842)和四川省科学基金会健康委员会(17 pj547)。

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