间充质干细胞/基质细胞介导的线粒体转移和治疗神经系统疾病的潜在治疗

文摘

间充质干细胞/基质细胞(msc)是多功能干细胞,可以来自各种组织。由于其再生和免疫调节特性,msc都进行了广泛的研究和测试/适应症治疗不同的疾病。msc发挥功能的机制之一是通过线粒体的转移,一个关键球员参与许多生物过程在健康和疾病。线粒体传输是双向的,对供体和受体细胞的影响。在这次审查中,我们讨论了如何MSC-mediated线粒体转移可能会影响细胞代谢,生存、增殖,并分化;这个过程如何影响炎症过程;什么是介导的线粒体转移的分子机制。最后,我们总结了最新进展在临床前研究和临床试验治疗中风和脊髓损伤,通过应用msc和/或MSC-derived线粒体。

1。介绍

间充质干细胞/基质细胞(msc)已经吸引了很多的兴趣基础科学和临床应用,不仅由于独特的属性,如更少的伦理问题,(如果不是缺乏)致瘤性,温和的免疫反应与其他干细胞来源,如胚胎干细胞(为)和诱导多能干细胞(万能),还因为它似乎是唯一的干细胞类型,提出了再生和免疫调节功能(1]。道msc可以分化成特定类型的细胞,帮助补充自体或同种异体组织的方式。此外,msc显示免疫调节特性通过旁分泌机制,主要包括微泡的分泌(MVs)和液微rna,2,3]。MSC-based细胞替代和免疫调节的方法已经用于一些退行性和炎症性疾病的治疗。

线粒体转移msc和受损细胞之间出现了一个有前途的治疗策略,部分原因是它可以作为生物能量学的补充(4]。线粒体转移还可以调节细胞的生理功能,采取了线粒体(受体)5,6]。速度和他的同事证明了线粒体和线粒体DNA (mtDNA)转移可以发生在成人干细胞和体细胞,人类肺肺泡上皮细胞线粒体窝藏非功能性修复线粒体功能的转移或从捐赠者mtDNA人类骨髓msc(综合)4]。这个先锋研究表明线粒体捐赠可以修复细胞有氧呼吸与线粒体功能失调和保护细胞免受损伤和细胞凋亡7]。发现bmsc的能力将线粒体受伤细胞促使一系列进一步的研究旨在揭示底层机制(8- - - - - -12]。不仅施加影响组织/细胞在外围系统中,线粒体活性也参与中枢神经系统(CNS)疾病[13,14),线粒体转移可能开一个大道某些神经系统疾病的治疗,如中风和脊髓损伤(SCI)。在本文中,我们将讨论生物过程/结果受伤地点后MSC-based线粒体转移和分子机器需要实现这样的细胞间通讯。在最后一节中,我们将总结的最新进展的治疗应用msc和/或线粒体转移治疗中枢神经系统疾病,如中风和科学。

2。线粒体转移影响细胞代谢和炎症

2.1。线粒体动力学

线粒体是半自治和自我繁殖的细胞器,存在于大多数真核生物的细胞质(15]。在一个细胞,线粒体的数量是由两个相反的过程,聚变和裂变。线粒体融合过程可以分为两个步骤(16]:线粒体外膜的融合(石)由石蛋白质Mitofusin 1和Mitofusin 2 (Mfn1和进行Mfn2)和融合的内在线粒体膜由OPA1 (IMM)。裂变是一个部门的事件,高度依赖dynamin-related蛋白1 (Drp1)产生一个或多个女儿线粒体。Drp1,连同适配器蛋白质裂变1 (Fis1),线粒体分裂因子(MFF)和线粒体动态蛋白质49 kDa和51 kDa (Mid49和Mid51),能够水解鸟苷triphophate(三磷酸鸟苷)和协调分工的石和IMM。融合蛋白的击倒(Mfn或OPA1)或裂变蛋白质(Drp1、Fis1 Fis2) msc扰乱否则健康线粒体网络,甚至可以改变msc的具备干细胞(17]。

不正常的线粒体是选择性地退化的过程称为“mitophagy”维持线粒体内稳态。激活mitophagy bmsc发生在早期阶段的活性氧(ROS)的压力通过小君n端激酶(物)通路,但ROS的后期压力下降(18]。磷酸酶和tensin同族体- (PTEN)诱导激酶1 (PINK1) /帕金通路,通常参与线粒体功能失调的间隙19,20.骨髓间充质恢复),也需要注入mitophagy通路hyperglycemia-challenged内皮细胞(21]。PINK1通路中断,因此mitophagy过程,可能是由小分子核糖核酸。微rna - 155 (mir - 155)是其中一个最著名的microrna在炎症和年龄组织发现,直接目标B细胞lymphoma-2 - (bcl - 2 -)相关的athanogene 5 (BAG5)。减少BAG5 msc导致mitophagy PINK1的扰动和异常(22]。mitophagy过程也有利于选择性地保持健康的线粒体和压制代ROS msc,这进一步导致通过限制caspase-1和interleukin-1免疫调节效应β(il - 1β)刺激和抑制inflammasome激活巨噬细胞(23]。

2.2。转移到线粒体作为“Bioengine”

线粒体是被称为细胞的“强国”。每个线粒体双膜包围。内膜高度凹入,其投影称为嵴。线粒体是化学能量的来源,产生的大多数细胞的三磷酸腺苷(ATP)供应通过氧化磷酸化(OXPHOS)过程。随着生物能量学生产、线粒体复合体I和III产生内源性活性氧,包括氧自由基和过氧化氢,参与mitophagy和细胞凋亡(24,25]。增加活性氧积累在正常衰老或疾病/ mitophagy损伤会导致更高的利率和较低水平的线粒体生物起源、一起导致减少线粒体质量(26]。线粒体转移可以扭转这种现象。例如,使用急性肾损伤小鼠模型,Perico等人表明,移植的健康的msc可以恢复损坏的管状细胞通过线粒体转移和恢复生产能力的能量受体细胞(27]。

2.3。线粒体转移提高细胞生存能力

线粒体在细胞凋亡发挥重要作用[28]。ROS,线粒体代谢的主要产品,进而产生对线粒体产生重大影响和mitochondria-mediated凋亡18]。正常情况下,细胞凋亡的第一阶段包括线粒体膜透性升高,它允许apoptogenic因素如bcl - 2通过石和中断IMM的电化学梯度。然后,线粒体膜性质的破坏导致ATP生产不足和激活特定的apoptogenic蛋白酶如还存在。Caspase-3作为遗嘱执行人的细胞凋亡和激活细胞凋亡的早期步骤。bcl - 2能够抑制线粒体细胞色素c的释放通过抑制proapoptotic因素如Bcl-2-associated X的激活蛋白质(伯灵顿)和Bcl-2-associated K (Bak)。伯灵顿/ bcl - 2比例的不平衡是一个功能,经常发生过程中细胞凋亡(29日]。线粒体转移从msc可以减少细胞凋亡水平和促进细胞生存能力在受体细胞(30.)通过调节伯灵顿的平衡/ bcl - 2的表达和减少caspase-3 [31日]。有趣的是,传递受损细胞的线粒体功能失调的msc对msc也有影响。使用在体外和在活的有机体内实验中,Gozzelino等人表明,线粒体释放受损的体细胞(心肌细胞或内皮细胞)可以吞没msc和触发upregulation血红素oxygenase-1 (HO-1),防止程序性细胞死亡的蛋白质(32),线粒体的生物起源msc,反过来促进了一种自适应修复反应(33]。

2.4。线粒体转移促进抗炎反应

msc的免疫调节功能的实现通过旁分泌机制,和接触。细胞因子分泌的msc可以发挥调节影响各种免疫细胞,如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞,巨噬细胞(34]。发现线粒体转移可以发生在msc和免疫细胞之间,影响免疫细胞的功能/特性(图1)。使用急性呼吸窘迫综合征(ARDS)模型,Krasnodembskaya集团报道,msc可以捐赠线粒体宿主巨噬细胞,增强巨噬细胞的吞噬能力和生物能疗法,导致一种改进清除病原菌(5,35]。随着线粒体的转移,msc分泌液含有小分子核糖核酸。摄入后巨噬细胞、小分子核糖核酸可以针对toll样受体(TLR) / NF -κB通路,抑制促炎反应36]。尽管如此,巨噬细胞如何保持一种改进的实验能力,同时显示减少促炎反应后线粒体转移仍然是难以捉摸的。为了解决这个问题,使用一个ARDS模型,莫里森等人报道,细胞外vesicle-mediated线粒体转移可以诱导monocyte-derived巨噬细胞(mdm)区分M2吞噬能力高的表型;这表型改变由线粒体转移需要OXPHOS过程在巨噬细胞35]。在另一项研究中,金正日和Hematti cocultured msc与巨噬细胞在体外,发现msc可以培养巨噬细胞采用IL-10-high IL-12-low IL-6-high和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α-)表型较低,抗炎表型相似M2 (37]。

MSC-mediated线粒体转移也可以调节T细胞分化。指示的利基线索,特别是细胞因子分泌抗原呈递细胞(apc),辅助T细胞(CD4)可以激活和分化不同子集,包括辅助T 1 (Th1), Th2, Th17, Th9 T监管(Treg),或T卵泡辅助(Tfh)细胞。其中,Th17细胞可以进一步分为两个子集:促炎Th17细胞效应细胞和免疫抑制Th17监管。驱动Th17效应细胞的分化的细胞因子组通常抑制分化成Th17监管细胞,反之亦然。Luz-Crawford等人报道,coculturing健康donor-derived bmsc与Th17效应细胞导致线粒体转移,从而增加收件人Th17细胞呼吸和重组能量代谢糖酵解OXPHOS;这种变化与IL-17减产,抑制促炎Th17效应细胞的功能。有趣的是,与类风湿性关节炎coculture patient-derived bmsc表明,线粒体受损而转移,随着健康donor-derived bmsc,表明居民组织msc可能代表监管利基平衡促炎和抗炎反应;和监管机制的一部分可能是介导的线粒体转移msc (38]。同样,一个来自法院等人的研究表明,线粒体转移促进Treg分化通过增强的mRNA转录如FOXP3的表达,IL2RA, CTLA4,和TGFb1参与Treg细胞分化[39]。

之间的另一个重要的球员在世界上打过程Th17效应与监管细胞低氧诱导因子1α(HIF1α)。HIF1α和糖酵解活动和所需的上游mTOR通路Th17效应细胞的发展,而HIF1不足α导致偏向Th17细胞分化[监管40]。然而,目前尚不清楚如何HIF1α通路可能与线粒体转移,这是一个有趣的未来研究的主题。

免疫调节效应的另一个证据是,msc能抑制气道炎症通过线粒体转移到强调上皮细胞在哮喘模型。似乎线粒体介导的转移通过Miro1 calcium-sensitive内聚蛋白可以附加线粒体Kif5c马达蛋白增强线粒体运输。msc过多表达Miro1显示一种改进治疗效果在改善epithelia-mediated放大的免疫反应,通过增强线粒体捐赠能力(41]。

组织损伤或变性通常是伴随着炎症,这是确定的驱动力线粒体转移。张等人表明,促炎细胞因子TNF -α从事规范TNF -α/ NF -κB /肿瘤坏死因子-αip2信号通路导致f -肌动蛋白的聚合和tnt通过actin-driven突起形成细胞质膜在msc (42,43]。同样,炎症氧化增强线粒体转移和增加TNT通过腐烂/ NF -形成κB /肿瘤坏死因子-αip2信号通路在角膜伤口模型(11]。

对炎症的影响通过线粒体转移也涉及细胞因子表达谱的变化。丽安的小组报告说,治疗与人类iPSC-MSCs NADH脱氢酶iron-sulfur蛋白4 (Ndufs4)基因缺陷小鼠模型可以保护视网膜神经节细胞,减少小鼠促炎细胞因子如TNF -α,gm - csf MIP-1g IL-5 IL-17, il - 1β(44]。值得注意的是,肿瘤坏死因子-α,gm - csf MCP-1 IL-17, il - 1β、IL-12p70 CD30L NF -密切相关κB信号通路参与监管的TNT形成和线粒体转移(45- - - - - -48]。Downregulation上述细胞因子可以抑制tnt和线粒体转移的形成。可能时间调节细胞因子水平与免疫反应的不同阶段。增加促炎细胞因子的生产,例如TNF -α,可能会触发tnt的形成,提高线粒体转移早期阶段的免疫反应;的差别在后期阶段的免疫反应,对这些细胞因子通过旁分泌机制通过msc可能减缓线粒体转移。结果突出的重要性,应用msc在正确的时间和正确的条件。

上述研究表明,线粒体转移有显著影响免疫反应通过调节巨噬细胞和T细胞功能,并通过细胞因子表达的变化。接下来,我们继续讨论线粒体生物学对MSC增殖和分化的影响。

3所示。线粒体和MSC增殖和分化

线粒体动力学包括聚变和裂变的线粒体在维持健康的线粒体的数量是至关重要的(49]。形态、分布、密度和线粒体的活性变化与msc分化的体细胞终端细胞。未分化的干细胞状态的msc、线粒体主要收集原子核周围;分化,线粒体是分散在细胞质中50,51]。此外,线粒体的形态逐渐变得苗条和细长的嵴和一个电子密度矩阵。线粒体的数量、形态和分布不断变化,以适应从糖酵解模式转换的能源需求在干细胞状态以体细胞OXPHOS模式状态(52]。mtDNA的拷贝数、蛋白质亚基的呼吸酶,耗氧率和细胞内ATP含量都显著增加了msc诱导后的骨细胞(53]。

同样,线粒体转移可能会影响干细胞增殖和/或分化。使用coculture系统msc与血管平滑肌细胞,Vallabhaneni等人发现从平滑肌细胞线粒体转移到msc结果在msc的增殖54]。正常的线粒体细胞则通过添加孤立线粒体在几分钟内进入干细胞,促进分化成神经元(55]。相关证据的影响总结了线粒体转移表1。

3.1。机制在MSC分化线粒体动力学的影响

线粒体的形态、数量和分布的改变沿着msc分化。这是改变分化的原因或者仅仅是结果吗?弗尼等人发现,线粒体动态变化发生在MSC分化的早期阶段;增强线粒体伸长和融合观察在脂肪生成和骨生成,并增加了裂变和mitophagy软骨形成期间观察到的。击倒Mfn2-a线粒体融合的关键因素和超表达Drp1-a因素占主导地位的否定形式的必要的裂变,导致失败的MSC分化,表明早期线粒体动态变化,因此需要变更的生物能学MSC分化(17]。

线粒体代谢密切相关的其他因素,如氧含量和活性氧,也可能扮演一个角色的自我更新和分化调控MSC。bmsc驻留在骨髓通常生活在一个低氧微环境,和HIF1α是一个关键的调节器,可以感知环境氧气水平和适应它(56]。HIF1α在缺氧条件通路被激活,抑制表达过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)共激活剂1 -α(PGC1 -α),促进无氧糖酵解,抑制线粒体生物起源(57]。msc培养一个长期的缺氧环境具备干细胞更容易保护功能,以增强自我更新和multipotency表示(58]。与msc在normoxia培养相比,hypxia导致osteocytic谱系分化,增加所表现出增强的标记,如骨钙素的表达,I型胶原蛋白和碱性磷酸酶59]。与此同时,由HIF1缺氧抑制adipocytic分化,可能α介导的抑制PGC1 -αPPAR一起γ途径促进脂肪细胞分化[60]。其他相关因素,ROS,主要是由线粒体在细胞。符合更高的能源需求msc分化体细胞时,线粒体生物起源是诱导和更多的活性氧的产生;大多数细胞ROS被认为是有毒的组件。应对ROS升高,通常体细胞上调抗氧化酶,这使体细胞更耐ROS比msc (61年]。在年龄msc,增强ROS水平与线粒体功能受损可能偏见血统规范对一个脂肪细胞命运和骨细胞的命运(62年]。也表明,活性氧可以抑制骨细胞分化的老年病msc、可能通过抑制hedgehog途径。此外,ROS似乎有必要启动脂肪细胞规范(63年),可以通过添加抗氧化剂抑制(64年]。结果表明,氧含量和活性氧可能不是简单地分化的结果,但能积极影响这一过程。线粒体在细胞间转移的效果和机制如图1。

4所示。影响线粒体转移的因素

4.1。“机械”线粒体转移

细胞间线粒体转移涉及到三个步骤。首先,需要在特定的信号从受损的细胞和/或其他利基因素触发过程;第二,机械/结构形成促进转移;第三,线粒体是运输和执行某些功能的受体细胞。

使用一个缺血性细胞模型中,刘等人报道,磷脂酰丝氨酸暴露在凋亡内皮细胞可以触发线粒体转移从注入msc营救内皮细胞的呼吸功能(6]。分泌受损线粒体释放细胞也可能作为一个“危险信号”触发线粒体捐赠(33,65年]。具体来说,躯体细胞衍生线粒体是骨髓间充质启动救援转移和降解过程。,这并不让人感到意外,其他启动信号也存在和发挥功能在不同的设置。

已报告不同的分子结构,调节细胞间线粒体转移,包括隧道纳米管(tnt),缝隙连接,细胞外囊泡(EVs),自由细胞外线粒体和胞质融合(66年,67年]。由于限制了本文的范围,我们将主要关注tnt和缝隙连接的形成。更多关于这个主题的全面审查,请参考这些文章(68年,69年]。tnt被确定为一个纳米管运输蛋白质,脂滴,离子,rna(包括信使rna),细胞器,病毒和细胞溶质在两个方向70年]。膜结合蛋白也被观察到细胞之间通过tnt (71年]。msc coculture系统研究中经常使用tnt的函数,可以形成“长”距离(150毫米)当细胞相互远离71年]。两种类型的TNT观察人类monocyte-derived巨噬细胞之间,薄TNT和厚TNT,可以区分它们的细胞骨架结构,大小和功能特征(72年]。厚的纳米管是长,大的直径(600 - 700 nm)频道包含微丝,微管,和f -肌动蛋白,而薄膜纳米管通常只包含f -肌动蛋白。大多数线粒体和胞内囊泡转移转移,但不是全部,似乎发生在thick-membrane tnt巨噬细胞之间。至于一些其他类型的细胞,例如,肾脏细胞和神经元,tnt之间形成细胞似乎主要包含f -肌动蛋白,但不是微管(73年]。Rustom和他的同事们发现,多个tnt可以形成细胞之间,形成一个复杂的三维网络(70年]。可能是tnt的类型和不同细胞类型之间的货物运输将有所不同。除了运输通过tnt,李和他的同事透露,缝隙连接还参与线粒体转移bmsc运动神经元(74年]。在某些情况下,碳纳米管的尖端可以嵌入缝隙连接蛋白并列的其他缝隙连接蛋白受体细胞的膜。缝隙连接可能促进线粒体转移和允许遥远的细胞之间的电耦合,这可能代表了细胞间信号的另一个重要的方法(75年]。

4.2。msc影响线粒体的起源和状态转移

几个因素影响tnt的形成,进一步影响线粒体转移的效率。马达蛋白,Kif5c,使线粒体转移沿着微管网络(76年,77年]。Miro1(线粒体Rho-GTPase) calcium-sensitive内聚蛋白,借助辅助蛋白质如Miro2, TRAK1, TRAK2 Myo19,可以将线粒体Kif5c电机线粒体蛋白质和协助沿着微管(78年,79年]。生物工程msc过多表达Miro1显示增加线粒体转移到受伤的上皮细胞和更大的修复能力,而击倒Miro1导致损失赔偿的影响(41]。PINK1和帕金目标米罗退化,因此可以逮捕线粒体流动(80年]。此外,shRNA-mediated CD38的击倒81年)和肿瘤坏死因子-α(82年)抑制线粒体转移TNT形成和块在体外。联接蛋白(CX43)是一种缝隙连接蛋白43。在过敏性气道炎症模型中,姚明等人表明CX43的超表达提高了解救线粒体功能障碍和过敏性炎症的功效,而沉默CX43部分消除了这种保护作用[83年]。除了直接影响tnt的形成因素,缺氧/复氧(31日),炎症压力(11),和化疗压力(84年]可能间接刺激TNT的形成。此外,微环境调节线粒体转移是一个重要的因素。张的集团的一项研究表明,炎性微环境是至关重要的从iPSC-MSCs引起线粒体转移到受损的心肌细胞(42]。NADPH氧化酶2 - (NOX2)派生的过氧化物在bmsc的不良刺激细胞活性氧生成,这进一步导致增加线粒体捐赠bmsc [85年]。Oxygen-glucose剥夺(OGD)治疗在星形胶质细胞和嗜铬细胞瘤(PC12)细胞促进线粒体转移msc (82年]。此外,几个因素,影响线粒体生物起源或动力学可以增强线粒体转移的过程中,如HO-1 OPA1, KD(线粒体融合蛋白可拆卸的)。上述结果表明,操纵机械和/或转移microenviroment可能提供一种有效的方法,进一步提高效率和线粒体转移的程度。

供体细胞的起源和细胞状态也影响线粒体转移。msc可获得各种组织或者从多能干细胞分化。msc孤立的从不同的组织如骨髓(BM),脂肪(广告),牙髓(DP)和沃顿商学院的果冻(WJ)显示微分线粒体捐赠能力和治疗效果86年]。WJ-MSCs DP-MSCs, AD-MSCs和BM-MSCs相比,显示更高的呼吸能力和生物能疗法和实现更好的救助效果在受损的心肌细胞线粒体数量相对较小的传输(86年]。此外,与BM-MSCs相比,iPSC-derived msc (iPSC-MSCs)肢体缺血模型中表现出优越的影响(45),表现出更高的效率的线粒体转移到强调细胞在慢性阻塞性肺疾病模型(87年和一个anthracycline-induced心肌病模型42]。iPSC-MSCs线粒体转移的能力可能归因于Miro1和TNF的表达水平更高αIP2 [42]。线粒体转移CoCl-insulted iPSC-MSCs也证明是有益的嗜铬细胞瘤细胞(PC12) [88年)和香烟smoke-exposed气道细胞(89年]。有趣的是,iPSC-MSCs的有利影响受损细胞不仅可以完全归因于线粒体转移也旁分泌作用。iPSC-MSCs与骨髓或cord-derived msc是富含某些细胞因子。例如,巨噬细胞移动抑制因子(MIF)和生长分化15倍的防晒系数(GDF-15)是唯一释放iPSC-MSCs占一个保护作用,这是独立于线粒体转移(90年]。值得注意的是,msc显示有利影响通过旁分泌的行动在心脏修复91年]和hypoxia-conditioned媒体包含更高的一些生长因子的表达,进一步促进心血管效应(92年]。

msc的细胞状态也影响线粒体转移效率的一个重要因素。通过比较之间的功效在角膜伤口愈合实验中健康iPSC-MSCs和Rotenone-treated iPSC-MSCs,江泽民等人指出,只有健康iPSC-MSCs显示一个有益的影响(11]。而Rotenone-treated iPSC-MSCs健康iPSC-MSCs显示更高级别的基底线粒体氧消耗率,ATP生产,最大呼吸。与线粒体受损(即msc。,aged MSCs) may not be suitable therapeutic donors as only healthy functional mitochondria could fully exert the protective effects [11,42]。此外,线粒体是细胞类型也来源于影响结果。法院等人表明,外生线粒体新鲜分离msc可以诱导T细胞采用Treg表型;但这种影响不是通过线粒体与其他细胞如成纤维细胞或外周血单核细胞,强调线粒体的来源的重要性(39]。

简而言之,成功的线粒体转移需要复杂的几个流程编排/信号,如启动信号,传输结构的形成,控制转移的速度和监管因素。此外,源的意义和地位的线粒体供者细胞不应被低估。接下来,我们将讨论的应用线粒体转移一些神经系统疾病的治疗。

5。Mitochondria-Based治疗神经系统疾病的治疗

线粒体功能障碍与各种神经系统疾病有关,和传递健康的线粒体可能是一个新的方法来恢复线粒体功能(13,14]。线粒体转移可以用来纠正一系列问题引起的线粒体功能障碍通过激活代谢或免疫调节信号通路。此外,细胞线粒体转移是伴随着线粒体基因的水平转移。因此,基因正常或增强线粒体可以介绍治疗线粒体相关基因疾病(本文中讨论这个话题并不是由于范围限制)。下面,我们将总结mitochondria-based治疗最新进展在两种常见的神经系统疾病,中风和科学。

5.1。Mitochondria-Based疗法治疗中风

急性缺血性中风(AIS)发生在动脉供应大脑动脉阻塞。血流量减少导致细胞功能障碍,伤害,和/或死亡,强调快速血流恢复的重要性。虽然需要血管再生治疗中风(93年)、运输氧气和营养的受损组织经常导致先天和适应性免疫反应的激活可能会导致二次剩余的细胞受损(94年,95年]。

线粒体功能障碍被认为是一个复杂的细胞过程的标志缺血/再灌注(I / R)损伤,它的特点是减少ATP生产、ROS增加生产,提升细胞死亡(6]。当血液供应减少或没有缺血期间,细胞开关无氧糖酵解代谢,产生乳酸的积累,H⁺,NADH⁺,较低水平的ATP生产。因此,Ca^{2 +}再吸收来自胞质受损和额外的Ca^{2 +}一起涌入促进再灌注,导致Ca^{2 +}超载在细胞96年]。高水平的Ca2⁺和氧化应激导致的线粒体渗透性转换孔注射(MPTP药物)内线粒体膜和线粒体膜分开,进一步增加活性氧的生产(97年,98年]。过多的活性氧的生产可能会导致破坏蛋白质、DNA、脂质,最终导致细胞死亡99年,One hundred.]。另一方面,ROS也能导致astrogliosis [101年),和慢性astrogliosis可能阻碍神经组织的再生(102年]。有趣的是,尽管先前的研究表明,活性氧和钙参与组织损伤的粘性循环,最新的研究表明,钙可能不会刺激自由基的生产但抑制他们(103年]。

应对病理损伤线粒体功能障碍所引起的缺血再灌注损伤,线粒体转移可能是有益的。线粒体转移的来源包括星形胶质细胞,内皮细胞,msc。在大脑神经元和星形胶质细胞线粒体可以交换。受损的线粒体是神经元和星形胶质细胞所释放的处理和回收。在瞬态局部缺血模型中,罗贤哲的小组发现病患被释放,由受伤神经元线粒体作为保护机制;和过程是通过calcium-dependent介导机制涉及CD38和循环ADP核糖信号(104年]。线粒体细胞外收集的星形胶质细胞,当注入peri-infarct区域的局灶性脑缺血小鼠模型,可以采取的神经元104年),这表明线粒体注入可能是一个新颖的治疗方法治疗中风。在后续研究中,作者报道,免费的蛛网膜下腔出血患者的脑脊液中存在线粒体,线粒体膜电位的卒中后与临床结果三个月(105年]。

在中风,不仅神经元也神经血管单元损坏,包括神经元,星形胶质细胞,endothelia和周。罗贤哲的组织还率先在调查的影响线粒体分泌内皮祖细胞(epc)的一个OGD模型(106年]。内皮祖细胞存在于血液循环,能够寻的受损区域,促进血管生成。添加EPC-derived线粒体OGD-injured大脑内皮可以恢复内皮紧张,促进血管生成,增加细胞内ATP水平(106年]。

最常用的线粒体转移来源是msc。Coculture msc与OGD-treated人类脐静脉内皮细胞导致线粒体转移到受损的细胞,这个过程是由认可的磷脂酰丝氨酸暴露凋亡内皮细胞表面。使用大脑中动脉闭塞(MCAO)和再灌注大鼠模型中,李等人发现,msc道到受损区域可以捐赠线粒体受伤的大脑微脉管系统(87年]。由于易于访问,低免疫原性,和良好的安全性,msc在中风患者目前正在试用。ClinicalTrials.gov的网站上写的评论,20多个临床试验注册,应用msc治疗中风患者。msc使用来自不同来源,如骨髓,脂肪,和脐带,自体或同种异体移植,和这些试验的地点包括不同国家,如美国、中国、韩国、和西班牙。运送路线和中风选定的类型也不同试验。广泛的临床试验的发展蕴含着巨大的希望新MSC-based治疗中风治疗药物和/或方法。

5.2。疗法治疗脊髓损伤

SCI,通常造成创伤外部力量,分为两个stages-primary伤害和二次伤害107年]。在二次损伤,血管破裂和反射性血管收缩而导致的急性脊髓损伤可能导致减少氧气的输送,因此损害氧依赖性的细胞器如线粒体。受损的线粒体不能够维持体内平衡和动力学,导致能源不足108年]。二次损伤SCI还包括一连串的事件触发额外的病态,如线粒体渗透性损伤、钙超载、兴奋性毒性,氧化应激,ROS增加生产(109年]。不同的方法如修复或替换受损线粒体(线粒体移植),引入替代能源(“生物燃料”),使用抗氧化剂,恢复线粒体渗透性目前正在考虑应对SCI(第二受伤110年]。

线粒体移植,无论是内源性或外源性起源,已经显示出令人鼓舞的结果替换线粒体功能失调的111年]。最近,外生线粒体隔绝PC12细胞系或鼠肌肉组织移植到大鼠脊髓受伤,观察恢复受伤组织的能源供应。不幸的是,这些线粒体移植未能产生长期(6周后损伤)功能的神经保护作用[112年]。轻微的长期疗效的原因并不完全了解,但一个可能性可能在于道线粒体的细胞来源。在另一项研究中,李等人msc或MSC-derived线粒体注入大鼠的脊髓受伤挫伤SCI模型和观察到显著提高运动功能损伤后6周(74年]。还需要进一步的研究来比较从不同来源分离线粒体的功效在同一实验设置。二次损伤在SCI由很多不同的方面,如炎症、受损的生物能学,和抑制轴突再生的利基业务,通过特定的方法解决任何一个方面可能还不足以达到戏剧性的介入效果(109年,110年,113年]。msc的多因子的性质可能是有利的在这方面。msc可以调节炎症反应,有一个好的能力捐赠线粒体,并能分泌营养因素;这些属性可能构成的流行使用msc治疗不同的迹象,包括SCI (114年,115年]。在体外和在活的有机体内研究表明,msc似乎能够减轻二次损伤引起的炎症(116年),恢复髓绝缘,促进轴突再生,并协助在血管生成117年- - - - - -121年]。Sykova等人报道,生存和MSC移植的效果可以增强cotransplantation适当的生物材料(122年,123年]。在这项研究中,Sykova和他的同事们还测试了20个SCI患者的静脉,经msc,证实了这种方法的安全122年,123年]。邓和他的同事们进行了第一阶段临床试验由华脐cord-derived msc与胶原蛋白生物材料在20 SCI患者(急性完整颈椎损伤),与其他20名患者(急性完整颈椎损伤)只接受生物材料作为对照组。随访12个月后,治疗组与对照组显示显著提高美国脊髓损伤学会分数和更好的肠道和泌尿功能(124年]。在早期的临床试验中,msc被应用于治疗SCI患者,一些临床益处也观察到(125年- - - - - -127年]。然而,更大的患者群和随机双盲试验是必要的,对这种方法的有效性得出明确的结论。目前,30多个临床试验使用msc治疗SCI在ClinicalTrials.gov已经登记。在未来几年,我们将看到更多的临床疗效数据各种类型的msc在不同类型的损伤者。然而,在这些试验中,应用现场msc,科学的治疗;然而,没有MSC-derived细胞外线粒体进行临床试验。与字段的快速推进和巩固新兴线粒体移植疗效的临床前数据,临床试验,涉及线粒体移植单独或结合其他效应器在未来是必要的。

6。局限性和未来的角度

线粒体是细胞间转移的能力吸引了大量的注意力在过去的几十年中,越来越多的文学作品被新兴解开的详细机制这一现象。然而,仍然有许多开放存在的问题需要进一步研究的领域。

(1)msc作为一个受欢迎的捐赠者的线粒体在很多研究中,主要集中在骨髓间充质细胞受损的线粒体转移。线粒体转移实际上是一种“双向”运输,目前还不清楚在什么情况下将一个方法主导,如何启动和管理这个方向的交通工具。(2)不同的线粒体转移已报告,包括tnt、缝隙连接,微泡,自由细胞外分泌,细胞融合。电池可以使用多种方式来转移线粒体在同一时间吗?是意味着特定细胞类型的选择和/或微环境的依赖吗?如果是这样,这个决策过程是如何确定和管理?(3)在多大程度上参与细胞线粒体转移修复作为一个生物体的内在机制和外生移植后在多大程度上疾病?有什么办法可以操纵的程度线粒体转移临床意义或进一步提高临床疗效?(4)线粒体动力学是由核基因组和线粒体基因组。监管机制的深入的了解肯定会促进小分子的设计,基因编辑方法,和其他新颖的策略,提高线粒体的健康状态和捐赠的能力。 (5) Compared to MSCs, do mitochondria derived from other cellular sources, such as astrocytes, endothelial cells, induced neural stem cells, and induced pluripotent stem cells, differ in the properties and therapeutic effects? (6) Will allogeneic or exogenic mitochondria be recognized by host immune system after engraftment? Would immune disparity still play a role after the uptake of exogenous mitochondria or even after the incoming mitochondria having fused with host mitochondria? (7) How to solve the scale-up issue if mitochondrial transfer proves to be an efficacious and safe therapy in the future? Can immortalized or genetically enhanced MSCs produce equally safe and efficacious mitochondria? (8) Mitochondrial transfer may be beneficial to damaged somatic cells in certain context but may be deleterious in other cases. Mitochondria transferred to cancer cells could enhance the bioenergetics of cancer cells and increase the invasiveness and resistance to drug treatment. In these cases, suppression of mitochondrial transfer may be desired.

与线粒体转移的详细机制的深刻理解和广泛的临床调查各种疾病模型,并不是不现实的预测基础研究和临床应用之间的差距可能会关闭在可预见的未来。

7所示。结论

线粒体转移被认为是一种很有前途的治疗策略,不仅因为它可以恢复mitochondria-related代谢受损细胞,但也由于能够调节许多细胞的其他基本方面,如细胞生存、增殖和分化。再生医学的发展,包括线粒体转移提供了一个潜力巨大的治疗神经系统疾病,如中风和脊髓损伤。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

DH, XZ XW TJ, LC,佐一起写的手稿。Deqiang汉鑫郑,Xueyao王:这些作者的贡献同样这项工作。

确认

干细胞和翻译这项工作得到了国家重点项目(2016 yfa0101403),中国国家自然科学基金(81973351,81973351,81973351,81422014,81561138004),北京市自然科学基金(5142005)、北京(2017000021223 td03)人才基础,支持项目的高层在北京市高校教师13五年计划时期(CIT & TCD20180333),北京医疗系统高水平人才奖(2015-3-063),北京市卫生委员会基金(PXM2020_026283_000005),北京一百,千,一万人才基金(2018 a03),皇家Society-Newton先进奖学金(NA150482)。

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