c-Jun过度加速伤口愈合在由人类脐Cord-Derived糖尿病大鼠间充质干细胞

文摘

目标。间充质干细胞(msc)被认为是一种有前途的治疗伤口愈合。在这里,我们探讨的角色c-Jun糖尿病伤口愈合使用人类脐cord-derived msc (hUC-MSCs)。方法。新孤立hUC-MSCs受到广泛在体外subcultivation。细胞增殖和迁移能力评估细胞计数Kit-8和划痕实验,分别。c-Jun表达式被rt - pcr和免疫印迹分析评估。c-Jun的功能研究与慢病毒transduction-based基因沉默和超表达。糖尿病在SD大鼠诱导high-glucose /脂肪链脲菌素政府。伤口都是在背侧皮肤。c-Jun沉默的影响和超表达hUC-MSCs伤口闭合的检查。Reepithelialization和血管生成的组织学和免疫组织化学分析,评估。血小板源生长因子(PDGFA),肝细胞生长因子(HGF)和血管内皮生长因子(VEGF)水平测定免疫印迹分析。结果。hUC-MSCs显示逐渐减少细胞增殖、迁移和在subcultivation c-Jun表达式。c-Jun沉默抑制细胞增殖和迁移,而c-Jun过度增强扩散而不是迁移。而untransduced hUC-MSCs,局部皮下注射c-Jun-overexpressing hUC-MSCs加速伤口闭合,增强血管生成和reepithelialization伤口床,并增加PDGFA伤口组织HGF水平。结论。c-Jun过度推广hUC-MSC扩散和迁移在体外和加速糖尿病伤口闭合,由hUC-MSCs reepithelization和血管生成在活的有机体内。这些有益的影响c-Jun超表达在糖尿病伤口愈合hUC-MSCs至少部分由PDGFA和HGF水平增加伤口组织。

1。介绍

糖尿病(DM)患者经常体验伤口愈合受损,从而导致慢性溃疡的形成。潜在的发病机制主要是由免疫功能低下(占1),血管生成(不足2),受损角质细胞和纤维母细胞的增殖和迁移3],减少生产healing-related生长因子如血管内皮生长因子(VEGF) [4),胰岛素样生长因子1 (igf - 1) (5),将生长因子(TGF -β)[6),血小板源生长因子(PDGF) [7]。

间充质干细胞(msc)展示了伟大的治疗潜力组织修复和再生8]。MSC治疗可能是一个特别合适的治疗糖尿病伤口愈合,因为内生MSC DM患者通常表现出低生存和增殖能力受损9]。事实上,最近的一些研究表明,msc的管理改善糖尿病伤口愈合虽然外皮形成,血管生成和肉芽组织的形成6,10,11]。msc与组织的数量通常是不足以满足应用需求(12),因此,细胞总是扩大在体外隔离后获得足够的数量。然而,这些在体外岁msc显示减少生存能力和快速的细胞凋亡和无法达成目标的伤口床上植入后,导致治疗效果下降(13,14]。巨大努力改进提高了MSC移植效率和活力。例如,Nuschke和他的同事设法提高MSC生存拘束表皮生长因子(EGF)β磷酸三钙骨支架(15]。neurotrophin-3管理促进了VEGF的分泌,神经生长因子(神经生长因子)和脑源性神经营养因子(BDNF)在人类msc,从而促进伤口愈合在糖尿病小鼠16]。尽管取得了这些进步,需要进一步的研究来确定新方法来最大化MSC治疗糖尿病伤口愈合的鲁棒性。

AP-1 c-Jun是一个重要的组成部分(激活蛋白1),早期响应转录因子调节多种多样的基因的表达(17]。AP-1参与许多生物过程包括细胞增殖、分化、迁移、凋亡,以及炎症反应和肿瘤发生[18- - - - - -20.]。研究表明,c-Jun对表皮的形成至关重要前沿通过控制一个EGF自分泌循环,从而在皮肤伤口愈合中起着重要的作用21,22]。此外,已报告c-Jun-deficient成纤维细胞抑制增殖培养的角质细胞(23]。然而,是否c-Jun控制MSC健壮性是未知的。

在目前的研究中,我们调查了c-Jun的作用在调节增殖,迁移,生长因子的生产培养人脐cord-derived msc (hUC-MSCs)。我们发现hUC-MSCs逐渐失去增殖和迁移能力以及c-Jun表达式中在体外扩张,c-Jun过度增加hUC-MSC增殖和生长因子的生产。此外,hUC-MSCs overexpressing c-Jun表现出更大的功效在促进伤口修复与控制相比,糖尿病大鼠细胞。这些发现推出一个新的策略,以改善msc治疗糖尿病伤口愈合的疗效。

2。材料和方法

2.1。隔离和hUC-MSCs文化

收集脐带从健康的捐赠者。伦理委员会批准的协议是在第三个中南大学湘雅医院(CSU;湖南,长沙,中国)。立即收集后,脐带在无菌生理盐水洗净,切成2 - 3毫米,在37°C和消化修改后4小时内杜尔贝科是鹰的介质(DMEM;美国Gibco)含0.1%胶原酶(美国Sigma-Aldrich有限公司)。结果细胞悬液过滤75μm细胞染色器和离心机在1500转10分钟。这些细胞被收集和培养在低糖DMEM补充10%胎牛血清(的边后卫;Gibco), 100μ美国g / mL penicillin-streptomycin(σ),和2.0毫米谷氨酰胺(σ)37°C和5%的公司₂。不依从细胞被播种后2天。在80 - 90%融合,细胞分离和0.25% trypsin-EDTA亚文化的分流比1:3每2 - 3天。

2.2。慢病毒转导

hUC-MSCs通道3被播种在six-well板的密度 。过表达或沉默c-Jun,慢病毒携带完整的人类c-Jun (Lenti-c-Jun)或短发卡RNA(成分)针对人类c-Jun (Lenti-shc-Jun)引入hUC-MSCs (MOI, 30) 12小时。对于Lenti-shc-Jun GTGGCACAGCTTAAACAGAAA c-Jun目标序列。空向量(Lenti-NC和Lenti-shNC Lenti-c-Jun和Lenti-shc-Jun)分别担任控制。慢病毒的结构都是用绿色荧光蛋白(GFP)标记,并从GeneChem购买(上海,中国)。转导完工后,媒介所取代,这些细胞被孵化了60个小时。转导效率评估了荧光显微镜(激发,488海里;发射,530海里)。

2.3。细胞增殖实验

Untransduced细胞在章节5、10和15和转导细胞通道5被播种在96 -孔板的密度3000细胞/ 37°C,孵化出了60个小时。细胞生存能力是决定使用细胞计数Kit-8 (CCK-8)试验后(Dojindo、日本)制造商的指示。

2.4。在体外划痕试验

细胞迁移是评估一个在体外划痕试验。Untransduced细胞在章节5和15和转导细胞通道5被播种在six-well板的密度 。在37°C细胞孵化大约24小时,直到完全融合,和一条直线划痕是10μL吸管小费。细胞碎片移除后通过与PBS冲洗三次,新鲜应用无血清培养基。细胞立即拍摄,24小时后。迁移细胞的划痕床是量化使用ImageJ软件。

2.5。动物

男性Sprague-Dawley (SD)大鼠(6 - 8周,200 - 250 g)从湖南SJA购买实验动物有限公司(湖南长沙,中国)。老鼠们被安置在无菌条件下的基社盟的实验动物。所有动物研究机构基社盟动物保健委员会批准。

2.6。大鼠糖尿病伤口愈合模型

一周适应性喂养后,老鼠有4周的高糖和高脂肪的饮食。胆盐钠0.5%,2%的饮食包括胆固醇、奶粉4%,脂肪10%,糖20%,63.5%正常饮食10]。接下来,老鼠收到35毫克/公斤链脲霉素(STZ)(σ)(100毫米在citrate-buffered盐水溶液pH值4.5)腹腔内注射。诱导的糖尿病血糖测试证实了1天,第三天,第七天注射STZ后(> 16.7更易/ L)。糖尿病大鼠与异氟烷麻醉,背部剃。全层轮直径1.5厘米的伤口在背部的皮肤。之后,老鼠被随机分为5组(每组4个老鼠),共有200人μL (a) hUC-MSCs皮下注射,(b) Lenti-NC-transduced hUC-MSCs, (c) Lenti-shc-Jun-transduced hUC-MSCs, (d) Lenti-c-Jun-transduced hUC-MSCs,分别和(e) PBS。伤口是分为四个象限,每个象限收到50μL注入底部和伤口的边缘。Cell-injected老鼠了 。

伤口的面积测量使用佳能博秀G9设备1天,3、7、10、15、17个实验。伤口边缘被吸引,伤口区域,在像素,获得使用ImageJ的测量功能。伤口闭合的速度计算使用以下方程: 。

2.7。组织学和免疫组织化学分析

17天,老鼠安乐死在异氟烷在一个封闭的腔后10分钟暴露在二氧化碳。伤口床周围的健康组织包括表皮和真皮立即被收获,10%福尔马林固定,嵌在石蜡中。标本切片,苏木精和伊红染色(他)上皮形成的微观分析。血管生成是由免疫组织化学的分析评估CD31表达内皮细胞的标志。简而言之,主要的部分是孵化anti-CD31抗体(nb100 - 64796, 1: 50稀释;罗福斯生物制剂,美国),后跟一个生物素化的二次抗体和辣根过氧化物酶(合)共轭链霉亲和素。免疫反应性检测使用3,3-diaminobenzidine ImageJ量化。的部分与苏木精复染色。

2.8。免疫印迹分析

细胞,组织细胞溶解在里帕裂解缓冲包含phenylmethanesulfonyl氟化物(PMSF)。溶菌产物是离心机在4°C 12000克10分钟,和上层清液受到钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page)。蛋白质被转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。阻塞后5%的脱脂牛奶PBST 1小时在4°C,孵化了膜对c-Jun主要抗体,VEGF,肝细胞生长因子(HGF)和PDGFA,分别在4°C。所有主要来自圣克鲁斯生物技术(美国)的抗体。膜与HRP-conjugated二级抗体,随后被孵化和蛋白质乐队被化学发光检测。

2.9。实时定量逆转录PCR(存在)

总RNA提取试剂盒试剂(美国表达载体)。互补脱氧核糖核酸合成使用RevertAid RT逆转录工具包(美国热费希尔)。PCR进行SYBR绿色混合实时PCR主设备(Toyobo、日本)在下列情况下:在95°C 5秒,15秒60°C, 40 30秒的周期60°C,和60秒72°C。2^{- - - - - -ΔΔCt}公式用于计算相对基因表达。数据归一化到β肌动蛋白。中使用的引物PCR获得从Sangon生物技术有限公司(上海,中国)。序列如下所示:c-Jun, 5 - - - - - -GCCTACAGATGAACTCTTTCTGGC-3(向前)和5 - - - - - -CCTGAAACATCGCACTATCCTTTG-3(反向);β肌动蛋白5 - - - - - -CTACCTCATGAAGATCCTCACC-3(向前)和5 - - - - - -AGTTGAAGGTAGTTTCGTGGAT-3(反向)。

2.10。统计分析

所有数据了 。双尾学生的 - - - - - -测试被用来分析两组之间的差异,和单向方差分析(方差分析)其次是图基的事后多重比较检验应用于解释三个或更多组之间的差异。一个< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。

3所示。结果

3.1。在体外岁hUC-MSCs展览减少增殖和迁移能力以及降低c-Jun表达式

由于短缺和高异质性的新鲜分离msc (24),广泛在体外扩张必须产生足够的细胞供临床使用。然而,具备干细胞和msc移植效率往往随通道数增加而下降(25]。在这项研究中,我们观察到显著损失hUC-MSC增殖和迁移能力的通道数从5到15(增加数据1(一)和1 (b))。有趣的是,c-Jun也拒绝的mRNA和蛋白表达增加通道(数据数量1 (c)和1 (d)),这表明c-Jun之间潜在的联系,期间损失的细胞的鲁棒性在体外衰老过程。

3.2。c-Jun控制hUC-MSCs的增殖和迁移能力

验证的功能角色c-Jun hUC-MSC属性,我们转导hUC-MSCs Lenti-shc-Jun Lenti-c-Jun沉默和c-Jun过表达,分别。细胞转导Lenti-shNC或Lenti-NC担任该控件。转导被证实是成功的通过荧光成像,如图2(一个)。c-Jun沉默和超表达是证实了存在和免疫印迹分析(图2 (b))。我们发现c-Jun沉默的增殖和迁移能力明显减少hUC-MSCs CCK-8试验(图所示2 (c))和在体外划痕试验(图2 (d)),分别。相比之下,c-Jun超表达促进细胞增殖和迁移,虽然对迁移的影响没有达到统计学意义(数字2 (c)和2 (d))。在一起,这些结果表明c-Jun积极调节hUC-MSC增殖和迁移。

3.3。hUC-MSCs c-Jun促进糖尿病会愈合

在鼠模型糖尿病伤口愈合,皮下注射hUC-MSCs ( )在伤口边缘显著加速伤口关闭与PBS控制(数字3(一个)- - - - - -3 (c))。与untransduced细胞相比,伤口处理c-Jun-silenced hUC-MSCs显示延迟关闭而对待c-Jun-overexpressing细胞加速愈合,有显著差异观察从第七天(数字3(一个)- - - - - -3 (c))。同时,Lenti-NC-transduced hUC-MSCs显示类似的治疗功效的untransduced细胞(数字3(一个)- - - - - -3 (c))。他伤口组织的染色显示更先进的治疗表示在表皮和真皮的厚度越大c-Jun-overexpressing伤口而untransduced伤口,相反是c-Jun-silenced伤口(图中观察到4(一))。为CD31免疫组织化学染色显示更先进的血管生成在c-Jun-overexpressing伤口而untransduced伤口,相反的是注意到在c-Jun-silenced伤口(图4 (b))。

3.4。hUC-MSCs c-Jun改变生长因子水平在糖尿病伤口组织

调查机制负责c-Jun的影响,我们评估的水平生长因子包括PDGFA HGF,在真皮和表皮糖尿病伤口组织VEGF免疫印迹分析。hUC-MSCs显著增加了管理水平的三个生长因子在伤口组织(图5(一个))。与组织接受untransduced细胞相比,c-Jun-overexpressing cell-treated组织显示PDGFA和HGF水平更高,而c-Jun-silenced cell-treated组织表现出低水平(图5(一个))。然而,伤口组织接受untransduced, c-Jun-overexpressing, c-Jun-silenced细胞显示出类似的VEGF水平(图5(一个))。生长因子水平,以确定这些差异被植入细胞,占我们评估生长因子在植入前hUC-MSCs生产。c-Jun沉默明显减少了蛋白质和mRNA的表达三个生长因子,而c-Jun超表达任何这些因素没有显著影响(数据5 (b)和5 (c))。之间的差异在体外和在活的有机体内数据显示hUC-MSCs植入后可能会表现出改变行为和/或他们可能改变生长因子生产其他细胞类型的伤口组织通过细胞间通讯。

4所示。讨论

STZ-induced糖尿病大鼠表现出延迟伤口愈合比非糖尿病的老鼠26,27),因此常常被用于模型受损的糖尿病患者的伤口愈合。hUC-MSCs常用于细胞疗法,因为它们显示出旺盛的增殖和分化能力随弱免疫原性(28,29日]。因此,hUC-MSC疗法的好处在STZ-induced糖尿病大鼠伤口愈合可能翻译人类患者的临床疗效。

c-Jun促进细胞周期进程通过监管的G1检查点周期蛋白D1蛋白(30.),G2 / M细胞周期激酶Cdk1 [31日]。此外,c-Jun驱动器由p53表达下调(细胞增殖32,33]。c-Jun也调节各种细胞类型的迁移期间如癌细胞转移(34,35)和上皮细胞在胚胎发生(36]。伤口愈合过程主要涉及到细胞的增殖和迁移,主要是角化细胞和成纤维细胞,并形成新的血管(血管);因此,毫不奇怪,c-Jun在伤口愈合中起着基础性作用[21,37]。老鼠有条件地去除表皮的c-Jun展出赤字在表皮伤口愈合,因为c-Jun-deficient角质细胞无法正确迁移或延长(22]。此外,羊膜已被证明刺激强劲的上皮形成深伤口伤口边界通过诱导c-Jun表达式(38]。然而,c-Jun在MSC-based治疗糖尿病伤口愈合中的作用尚不清楚。

已报告hUC-MSCs失去增殖、免疫抑制能力在体外扩张(39]。在目前的研究中,我们发现hUC-MSCs逐渐妥协的增殖和迁移能力在体外扩张,这是伴随着减少c-Jun表达式。此外,c-Jun过度hUC-MSCs加速伤口闭合,增加创面reepithelization和血管生成。旁分泌生长因子的信号,如VEGF、PDGF,碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)和HGF40,41),建立了msc促进组织修复的机制。自从VEGF, PDGF和HGF转录受c-Jun [42- - - - - -44),我们检查这些生长因子的水平在伤口组织细胞植入。我们发现降低PDGFA和HGF水平伤口处理c-Jun-silenced细胞和更高层次的处理c-Jun-overexpressing细胞相比untransduced细胞。然而,VEGF水平似乎不受c-Jun沉默或超表达。这些发现表明,增强治疗效果的c-Jun-overexpressing hUC-MSCs至少部分归因于增加PDGFA和HGF水平伤口组织。在subcultivated hUC-MSCs c-Jun沉默降低细胞内PDGFA, HGF和VEGF水平,但c-Jun超表达没有明显对这些生长因子的影响。这些差异在活的有机体内和在体外结果可以解释为改变微环境后hUC-MSCs植入和/或他们的交互与其他类型的细胞旁分泌信号的形式,这是唯一可能的在活的有机体内但不是在体外。的局限性之一在体外研究,我们没有检查培养基中的生长因子水平,这将表明这些蛋白质的分泌。

5。结论

在体外hUC-MSCs扩张导致的损失增殖和迁移能力伴随着减少c-Jun表达式。c-Jun过度推广hUC-MSC扩散和迁移在体外和加速糖尿病伤口闭合,由hUC-MSCs reepithelization和血管生成在活的有机体内。这些有益的影响c-Jun过度糖尿病伤口愈合至少部分由PDGFA和HGF水平增加伤口组织。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突的研究。

确认

本研究支持的新的湘雅人才项目第三湘雅医院,中南大学(没有。JY201717, 20150307)和中国国家自然科学基金(批准号81670769)。

补充材料

动物的血糖水平在实验中显示STZ诱导。(补充材料)

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