临床疗效和间充质干安全系统性红斑狼疮细胞

抽象

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多态、多系统的自身免疫性疾病，可引起多器官损害，通过自身抗体直接参与自身抗原的产生，从而导致细胞间的交流。间充质干细胞(msc),有很强的防护和免疫调节能力,获得不仅从骨髓也从脂肪组织等医疗废物和脐带组织,被认为是一种很有前途的工具,各种自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗。本荟萃分析的目的是评估MSCs是否能成为一种疗效和安全性良好的SLE新治疗方法。根据预先确定的标准，从2000年1月1日到2019年7月31日，通过检索以下数据库进行了文献检索:ISI科学网、Embase、PubMed、Cochrane图书馆和中国生物医学文献数据库(CBM)。确定了合格的研究和数据。采用Cochrane Review Manager Version 5.3对MSCs治疗SLE的疗效(蛋白尿、系统性红斑狼疮疾病活动度指数(SLEDAI)、Scr、BUN、白蛋白、C3、C4)和安全性(不良事件发生率)进行统计分析。有10项研究符合纳入标准，符合本次荟萃分析的条件，包括8项前瞻性或回顾性病例系列和4项随机对照试验(rct)研究。在RCT中，结果显示MSC组在3个月和6个月时的蛋白尿量低于对照组，MSC组在2个月和6个月时的尿量低于对照组。此外，MSC组的不良事件发生率低于对照组( ，95%置信区间:0.07,0.89， )。在这种情况下一系列试验，结果表明，MSC组中的1个月，2个月，3个月，4个月，6个月，12个月具有较低的蛋白尿。总之，间充质干可能是SLE患者有前途的治疗剂。

1.介绍

间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)是一组自我更新的非造血多能祖细胞，最初在骨髓中发现，随后在脐带血、脂肪组织、皮肤组织、内皮周围等组织中发现。它们可以分化为各种类型的间充质细胞，如成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞和脂肪细胞[1，2]。到目前为止，主要是根据细胞的成纤维细胞集落形成能力和体外多能性来对其进行回顾性定义。因此，这些细胞被重新定义为MSCs。研究表明，骨髓间充质干细胞具有独特而强大的免疫调节和再生特性。间充质干细胞的治疗作用主要归功于包括外泌体在内的细胞外囊泡。来自MSCs的外泌体可以调节炎症反应、免疫调节、血管生成、凝血、细胞外基质重构和细胞凋亡;此外，外泌体还可降低肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)水平，以及近端肾小管坏死[3-五]。MSC移植已成为用于各种免疫系统疾病，如多发性硬化（MS）和系统性红斑狼疮（SLE）的治疗选项之一[1，6-8]。

作为一种慢性自身免疫性疾病，系统性红斑狼疮（SLE）是伴随着多个系统的损害。免疫介导的炎性损伤在SLE的发病中起重要作用。该疾病的特征所生产的各种由抗核抗体为代表的自身抗体，免疫复合物，在多个器官（包括脑，关节，血管，肾脏和皮肤），和高水平的血清促炎细胞因子的组织炎症的形成[9，10]。狼疮性肾炎(LN)是SLE最严重的内脏并发症之一，约占SLE患者的一半。临床上LN以蛋白尿、细胞性铸型、血尿、肾功能衰竭为特征，可导致终末期肾病，需要进行腹膜透析、血液透析或肾移植[11]。目前主要治疗系统性红斑狼疮的药物包括抗疟药(羟氯喹(HCQ)奎纳克林)、糖皮质激素及非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),免疫抑制剂(环孢霉素(CsA),他克莫司(TAC)、甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤(AZA),霉酚酸酯(MMF)和环磷酰胺(CTX)),以及生物制剂(belimumab抗体,利妥昔单抗(RTX))12]。当临床病情严重，大剂量免疫球蛋白，血浆置换，或造血干细胞或间充质干细胞移植可以被选择。然而，长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂的可能导致严重的感染和继发性恶性肿瘤，以及使用生物制剂也被限制到一定程度，因为它的成本高的[13]。

此前，也有一些研究侧重于MSC治疗肾脏疾病，结果是矛盾的。昆比等人。[14]进行了慢性肾脏病的猫进行研究和报道的MSCs的给药不与肾功能显著的改善有关。面包车Rhijn-布罗瓦等人。[15]进行肾移植的研究，并表明，干细胞具有产生促血管生成旁分泌因子，包括细胞外囊泡（电动汽车），这表明，自体基于MSC的治疗是慢性肾脏疾病的治疗中的可行选项的固有能力。Song等人。[16]报道，MSC治疗可能是通过EMT的抑制和通过TGF-的炎症反应减弱肾间质纤维化β1信号通路。

细胞疗法已成为各种疾病[有吸引力的治疗策略17-20.]，它已实现在诱导治疗某些疗效SLE患者[13]。这项研究的目的是评估通过荟萃分析治疗SLE的MSC的功效。

2。材料和方法

2.1。数据源和搜索条款

从2000年1月1日，研究以前的全部范围，至2019年7月31日，报告MSC治疗的LN患者的结果已经在这个搜索策略，以确定MSC方案为LN的治疗前景开采，因为它是从板凳翻译床边。ISI科学网，文摘，考研，Cochrane图书馆，中国生物医学文献数据库（CBM）：两位评价员分别在以下的医疗数据库进行了检索。搜索PubMed使用医学主题词或它们的“间充质干细胞”和等同搜索“狼疮性肾炎”。间充质干细胞中的条目的术语如下：间质干细胞，MSC，多能基质干细胞，间充质基质细胞，间充质祖细胞，沃顿果冻细胞，脂肪间充质干细胞和骨髓基质干细胞。对SLE的入门条款如下：系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎，LN，狼疮性肾炎，狼疮Nephritides和狼疮肾小球肾炎。按照该方法，使用间充质干细胞和狼疮肾炎方面的组合进行其他数据库搜索。任何一种语言的限制并没有在此荟萃分析中的应用。此外，所选的研究和审查的参考名单也进行了审查，以手动确定符合条件的文章。

2.2。纳入和排除标准

入选标准如下:(1)符合入选条件的文章需进行随机对照试验(rct)或自我对照试验;(2)入组患者被诊断为符合美国风湿病学会(ACR)标准的LN疾病，并接受MSC治疗;(3)疗效和安全性数据的存在至关重要。

排除标准如下:(1)摘要、病例报告、综述、病例对照试验、社论排除;(2)排除未显示或未充分详细到合并的患者数据。

2.3。研究选择和数据提取

标题、摘要和必要时的全文由两名独立调查人员浏览。在审阅了确定的论文后，他们通过比较清单解决了差异，另一名调查人员确定了包含的文章清单。

两位研究人员根据第一作者的姓氏、发表年份、患者信息、干预措施和结果特征，定制了一个表格来独立提取数据。任何分歧都由第三位调查员解决了。

2.4。统计分析

所有统计分析由Cochrane评价管理器5.3版（Cochrane图书馆，UK）进行。被用来检测纳入的调查之间的异质性。采用随机效应模型进行meta分析从异质性测试值小于0.1;否则，使用固定效应模型。加权平均差异（大规模杀伤性）已提交的连续数据，并示出了用于比值比（OR）的二进制数据。95％的置信区间（95％CI）的被评定为招募研究。值 被认为是统计学显著。

3.结果

3.1。搜索结果

确定386份出版物和10项研究中搜索符合纳入标准，并有资格获得这一荟萃分析，其中包括8前瞻性或回顾性病例[21-28]和四项RCT研究[27-30.)(图1)。这8例回顾性或前瞻性病例包括231例SLE患者，详见表1。此外，这4个rct病例组包括47例SLE患者，对照组包括37例SLE患者。

3.2。随机对照试验

3.2.1之上。蛋白尿

一项研究[28]被列入荟萃分析3个月和2 [28，30.] 6个月，结果表明，MSC组具有比对照组蛋白尿下（3个月： ，95％CI：-1.05，-0.79， ;6个月： ，95％CI：-3.81，-0.19， ;表2)。然而，一项研究[28]被列入2个月，两项研究[27，29]被列入12个月。结果表明，MSC治疗导致低蛋白尿，但差异不显著（2个月： ，95% CI: -5.00， -1.52， ;12个月： ，95％CI：-1.37，0.45， ;表2)。

3.2.2。血肌酐

一项研究[27]为期3个月，其中一项[30.用于6个月，和两个[27，29] 12个月，结果显示MSC治疗组与对照组之间差异不显著(3个月: ，95％CI：-8.53，3.49， ;6个月： ，95%置信区间:-8.55,16.39， ;12个月： ，95%置信区间:-14.04,12.56， ;表2)。

3.2.3。血清白蛋白

一项研究[27]纳入meta分析3个月，结果显示间充质干细胞组血清白蛋白水平高于对照组( ，95％CI：5.93，9.77， ;表2)。然而，两项研究[27，29]，结果表明，MSC治疗导致血清白蛋白升高，但差异不显著( ，95%置信区间:-0.53,2.40， ;表2)。

3.2.4。C3

一项研究[27]纳入meta分析3个月，结果显示MSC组的C3高于对照组( ，95％CI：0.16，0.40， ;表2)。然而，两项研究[27，29]纳入12个月，结果显示MSC治疗导致C3升高，但差异不显著( ，95％CI：-0.08，0.79， ;表2)。

3.2.5。C4

一项研究[27]包括3个月及2个月[27，29[12个月，结果显示间充质干细胞治疗组与对照组之间差异不显著(3个月: ，95％CI：-0.04，0.02， ;12个月： ，95% CI: -0.03, 0.01， ;表2)。

3.2.6。SLEDAI

一项研究[28]被列入荟萃分析2个月和一个[28] 6个月，结果表明，MSC组具有比对照组低SLEDAI（2个月： ，95%置信区间:-9.04，-3.46， ;6个月： ，95％CI：-6.78，-1.72， ;表2)。然而，一项研究[27]包括3个月及两项研究[27，29]被列入12个月。结果表明，MSC治疗导致较低的SLEDAI，但差异不显著（3个月： ，95%置信区间:-2.19,0.41， ;12个月： ，95% CI: -3.13, 1.14， ;表2)。

3.2.7。不良事件

两项研究[28，30.]被列入荟萃分析不良事件。的不良反应包括上呼吸道感染，白细胞减少症，肺炎，并且MSC组中皮下脓肿和包括上呼吸道感染，中风和腹水对照组中使用。结果表明，该MSC组有不良事件比对照组的低的速率（ ，95%置信区间:0.07,0.89， ;表2)。

3.3。案例系列

3.3.1。蛋白尿

两项研究[21，22]进行为期1个月的meta分析，结果显示MSC组的蛋白尿量较低( ，95%置信区间:-1.02，-0.36， ;数字2和表3)。两项研究[22，28]纳入meta分析2个月，结果显示MSC组疗效较好( ，95%置信区间:-2.40，-0.63， ;数字2和表3)。三项研究[21，25，27]纳入3个月的meta分析，结果显示MSC组的蛋白尿量较低( ，95%置信区间:-2.00，-0.51， ;数字2和表3)。一项研究[22纳入meta分析4个月，结果显示MSC组疗效较好( ，95% CI: -3.00， -1.08， ;数字2和表3)。五项研究[21，22，24，25，28]纳入6个月的meta分析，结果显示MSC组的蛋白尿量较低( ，95%置信区间:-2.14，-0.98， ;数字2和表3)。两项研究[21，27]被包括在荟萃分析了12个月，结果表明，MSC组减少了蛋白尿（ ，95%置信区间:-2.96，-0.67， ;数字2和表3)。

3.3.2。血肌酐

三项研究[21-23]为期一个月，其中两项[22，23]两个月，三个[21，23，27]三个月，另一个月[22] 4个月，结果表明MSC治疗可较好地降低Scr，但差异不显著(1个月: ，95％CI：-21.97，7.41， ;2个月: ，95%置信区间:-166.92,48.56， ;3个月: ，95％CI：-187.01，36.76， ;和4个月: ，95% CI: -25.34, 4.84， ;表3)。有趣的是，两项研究[21，22]，为期6个月，并有两项研究[21，27]治疗12个月，结果表明MSC治疗可降低Scr(6个月: ，95%置信区间:-28.09，-0.07， ;12个月： ，95％CI：-38.89，-21.10， ;表3)。

3.3.3。包子

一项研究[23]为期一个月，其中一项[23] 2个月，以及两个[21，27]治疗12个月，结果显示MSC治疗的BUN较低(1个月: ，95％CI：-835.84，-385.36， ;2个月: ，95% CI: -960.42， -556.38， ;12个月： ，95％CI：-7.89，-0.39， ;表3)。然而，三个研究[21，23，27]纳入3个月，结果显示MSC治疗效果较好，但差异不显著( ，95%置信区间:-46.58,3.97， ;表3)。

3.3.4。C3

两项研究[22，23]为期一个月，其中两项[22，23] 2个月，一个[22] 4个月，三[22，24，25]为期6个月，其中1个[27] 12个月，结果表明，MSC治疗导致C3（1个月的更高水平的： ，95%置信区间:0.06,0.24， ;2个月: ，95%置信区间:0.17,0.33， ;4个月: ，95%置信区间:0.13,0.53， ;6个月： ，95%置信区间:0.06,0.39， ;12个月： ，95%置信区间:0.88,1.04， ;表3)。然而，三个研究[23，25，27[]纳入3个月，结果显示MSC处理增加了C3水平，但差异不显著( ，95%置信区间:-0.01,0.76， ;表3)。

3.3.5。C4

两项研究[22，23]都包括在内为2个月，2 [23，27]进行3个月，[22]为期四个月，另一个[27]治疗12个月，结果显示MSC治疗导致更高水平的C4(2个月: ，95%置信区间:0.02,0.08， ;3个月: ，95％CI：0.07，0.15， ;4个月: ，95％CI：0.04，0.10， ;12个月： ，95%置信区间:0.22,0.26， ;表3)。然而，两项研究[22，23]被列入了1个月，两项研究[22，24]，为期6个月。结果表明，MSC处理提高了C4水平，但差异不显著(1个月: ，95％CI：-0.01，0.04， ;6个月： ，95% CI: -0.02, 0.14， ;表3)。

3.3.6。SLEDAI

五项研究[21-23，25，26]为期一个月，其中两项[22，28] 2个月，4 [21，25-27]进行3个月，[22] 4个月，6 [21，22，24-26，28]为期6个月，而3个月[21，26，27[12个月，结果显示MSC处理的SLEDAI值较低(1个月: ，95％CI：-5.42，-2.23， ;2个月: ，95％CI：-6.24，-2.51， ;3个月: ，95％CI：-6.19，-4.72， ;4个月: ，95％CI：-8.27，-4.43， ;6个月： ，95％CI：-7.99，-6.42， ;12个月： ，95％CI：-8.79，-7.33， ;数字3和表3)。

4.讨论

本研究的meta分析分为两部分，一部分为RCT研究，另一部分为自我对照研究。除了Tang等人的[28]研究外，所有纳入的研究均发现MSC治疗能取得更好的疗效。在本次RCTs荟萃分析中，结果显示MSC治疗3个月时的疗效优于对照治疗，其结果为蛋白尿降低，血清白蛋白升高，血清C3升高。MSC治疗在3个月和6个月时降低了SLEDAI值。此外，MSC组的不良事件发生率低于对照组。来自RCTs荟萃分析的数据表明，MSC治疗SLE可能是一种良好的治疗方法，但纳入的研究样本量较小，因此应仔细检查结果。

此外，荟萃分析包括自我控制的研究也被进行，该结果表明，MSC治疗可以显着地降低蛋白尿，SLEDAI的值在1个月，2个月，3个月，4个月，6个月，12个月。它也可以在某个时间点提高血肌酐，尿素氮，C3和C4的值。间充质干可能是在诊所好的治疗剂SLE。用更大的样本更多的研究应进行确认，今后这些发现。

在纳入的研究中，Zeng等人[27)进行了一个随机对照试验和LN患者招募了22,和结果表明,MSC,加上MMF治疗LN在短期内可以快速减少尿蛋白和肾功能发挥保护作用,可明显提高疾病状况和降低复发率。杨等人[29也发现，这是有效和安全的SLE难治性UC-MSC治疗。然而，唐等人的RCT。[28]报道两组患者的临床症状及实验室检查结果均有改善，但两组间无显著性差异。邓等人[30.]也表示，对于MSC SLE患者具有超过和上述从它们的RCT研究常规免疫抑制没有明显的附加效果。有趣的是，所有的自我控制的研究[21-26]报道MSC治疗效果良好。这些纳入的随机对照试验的样本量较小，其证据的可行性可能并不比自我对照试验的好。但是，在未来应该进行更大的样本rct。

在过去的几十年里，其他的荟萃分析已经证实，msc可能是治疗某些疾病的良好药物。Shi等人[31)进行了一项荟萃分析检测有效的MSC治疗溃疡性结肠炎的临床治疗,包括7 8动物和人体试验,和报道,MSC治疗减少了疾病活动指数与对照组小鼠相比,与对照组相比,MSC患者愈合率明显升高。范等人[32]进行了一项荟萃分析，包括9项MSC在心衰治疗中的调查，并报道了MSC治疗组的总死亡率降低，这表明MSC治疗通过提高运动和预后能力对心衰有效。Yubo等人[33使用meta-analytical方法)进行了一项研究来评估治疗效果和安全性的MSC治疗膝骨关节炎患者,包括11个符合条件的研究包括582例膝关节骨关节炎,和结果表明,MSC治疗可以明显减少视觉模拟量表评分和增加国际膝盖文档委员会分数相比控制后24个月的随访。研究人员得出结论，间充质干细胞移植治疗是安全的，有很大的潜力成为一种有效的膝关节骨性关节炎患者的临床治疗。我们的荟萃分析也报道了MSCs可能是SLE患者一种有前途的治疗药物。

然而，我们的研究也存在一些局限性。纳入研究的样本量较小，需要较长期的终点。患者病情严重程度不一致，SLE患者基本方案不同。此外，MSC给药剂量从重复次数到绝对剂量到每公斤剂量不等。这些因素可能导致我们的结果不稳定。

5.结论

RCT结果显示间充质干细胞组在3个月和6个月时的蛋白尿量较低，而在2个月和6个月时间充质干细胞组的尿量较低。此外，MSC组不良事件发生率较低。在病例系列试验中，结果显示MSC组在1个月、2个月、3个月、4个月、6个月和12个月时蛋白尿较低。骨髓间充质干细胞可能成为SLE患者有希望的治疗药物。然而，应该设计和开展更多具有长期终点和更大样本量的研究，以确定未来更多和更可靠的以患者为中心的结果。

数据可用性

支持这一荟萃分析的数据是从先前报告的研究和数据集，其被引用。所处理的数据是请直接从相应的作者。

泄露

周天彪、李红艳、廖春玲是联合第一作者。

的利益冲突

作者声明他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

TBZ促成了研究的构思和设计。TBZ，HYL，和CLL负责数据的采集和执行统计分析和论文的修改工作。WSL和SJL负责检查数据。所有作者负责起草的手稿和阅读并认可的最终版本。

致谢

本研究由广东省自然科学基金(no. 4)资助的广州市医学重点学科建设项目(2017-2019)资助。2015A030310386)广东省医学科技研究基金项目A2018336)、汕头科技项目(尚富科[2019]106:190606165268433)。作者衷心感谢卡罗林斯卡学院洪乾教授对这篇论文所提出的最有帮助的意见。

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