与运动疗法相比，骨髓浓缩物和血小板产品治疗肩袖撕裂的随机对照试验:中期分析

抽象的

可注射的再生疗法，如骨髓浓缩物(BMC)和富血小板血浆(PRP)可能是治疗肩袖撕裂的一种安全的替代方法。这是一项随机、交叉试验的中期回顾，比较了自体BMC和血小板产品注射与运动疗法治疗部分和全层椎弓根上撕裂的疗效。纳入研究的患者年龄在18至65岁之间，在门诊骨科就诊，有部分至全层、未回缩的冈上肌腱撕裂。入组患者随机接受超声引导的自体BMC、PRP和血小板溶解物(PL)经皮注射治疗或运动治疗。在至少3个月的运动治疗后，患者可以过渡到BMC治疗。患者完成了手臂、肩膀和手的残疾(DASH)评分作为主要结果测量。次要结果包括数值疼痛量表(NPS)、改良的单一数值评估量表(SANE)和盲法MRI复查。在本次中期回顾中，25例已进行至少12个月随访的入组患者的结果被提交。无严重不良事件报告。在3个月和6个月时，与运动治疗相比，BMC治疗患者报告的疼痛结果有显著差异，在3个月时，功能和报告改善(SANE)有显著差异( ）.患者报告了24个月的平均89％，具有持续的功能性增益和疼痛。MRI审查表明，BMC治疗后大部分泪液的大小减少。这些发现表明，超声引导的BMC和血小板产品注射是保守且保守的非抑制冈上肌腱的保守运动疗法的安全和有用的替代品。此试验已注册NCT01788683．

1.介绍

肌腱套是由一组肌腱附着的肌肉形成的结构，这些肌肉的作用是稳定盂肱关节。这些重要的主动肩关节稳定剂的撕裂通常与创伤和年龄相关的退化有关[1］．肩袖疾患(RCD)可在30 -50%的50岁以上人群中发现，在美国每年有超过450万人次的医生就诊，超过25万人次的修复手术[1，2］．

RCD的传统管理包括保守治疗，涉及镇痛，抗炎药，皮质类固醇注射和物理治疗[3.］．保守治疗肩袖撕裂的成功率从15 - 85%不等[4- - - - - -10.］．当保守治疗无效时，开放或关节镜手术使用各种配置的缝合锚栓，以减少疼痛和增加功能[11.］．尽管传统管理手术治疗部分和全厚的转子袖口撕裂，但几项研究表明了肌腱的高失效率，骨转子袖口修复范围为30％至94％[1，2，11.，12.］．难以确定哪种类型的泪液和尺寸会受益于外科手术管理，因为撕裂尺寸和形态被证明是痛苦和功能分数的差的预测因子[13.］．也有证据表明，与非手术治疗相比，手术治疗并不会产生更好的结果[14.- - - - - -16.］．最近一项对57项随机对照试验的荟萃分析发现，手术治疗全层肩袖撕裂的结果与保守治疗无差异[17.］．

手术修复转子箍的困难之一可能是蜂窝水平。动物模型已经证明，手术修复后肌腱骨界面不会良好再生，由此产生的纤维纤维接口18.］．研究还表明，撕裂容易愈合，在肌腱-骨界面形成疤痕组织，导致组织比原来的更弱，使肌腱套容易失败[1，19.］．因此，从业者一直在调查修复技术，专注于改善撕裂的生物愈合环境以及肌腱本身的完整性。

作为一种替代疗法，早期的再生疗法，如富血小板血浆(PRP)和骨髓浓缩物(BMC)的研究表明，在增强撕裂肌腱的愈合特性、降低随时间推移的再撕裂率、改善症状和功能方面有希望[20.- - - - - -22.］．BMC含有间充质干细胞(MSCs)，它是多能的，容易获得，免疫特权，有助于组织愈合。当适当刺激时，MSCs可分化为骨、软骨、脂肪和肌腱细胞。这为促进受伤组织的愈合提供了一种有希望的机制[2，23.，24.］．它们可能通过分泌外泌体、生长因子、趋化因子和细胞因子的旁分泌作用促进肌腱愈合[25.］．几种动物模型已经证明了使用MSCs的细胞的方法可以改善肌腱修复，并且当这些研究一起进行时，它们改善了肌腱的组织学和生物力学性质，表明肌腱愈合和成熟率增加了[25.，26.］．BMC和自体干细胞也被用于肩袖修复的外科治疗以增强愈合[22.，27.- - - - - -29.］．

在本研究中，我们描述了一项随机对照、交叉试验的中期分析，研究了使用BMC和血小板产品注射的特定方案治疗部分或完全的非回缩肌腱套撕裂。本研究的主要目的是比较患者报告的BMC与运动治疗的临床结果。

2.方法

2．1.研究设计

这是对症状患者的慢性部分或全厚度旋转袖口泪泪的症状患者的前瞻性，随机对照的交叉研究。通过国际蜂窝医学协会IRB（OHRP登记＃IRB00002637）获得研究协议的审查和批准。所有患者均在入学之前提供知情同意书。

样品尺寸测定靶向50例患有25例在运动疗法组和治疗组中25例的患者的患者。该分布被确定为具有80％的权力，以检测从基线到3个月的治疗组之间的3个月划线分数的平均变化中的10点差异 ．这一估计是基于Camargo等人之前报道的运动疗法治疗肩袖撞击的DASH结果，以及Duzgun等人的手术治疗肩袖修复和运动疗法[30.，31.］．两组患者按1:1的比例随机分组。研究条件分配是通过打开按顺序编号的信封揭示的，信封中包含基于计算机随机化程序的研究条件。

这项研究的招募工作在当地社区的健身房、运动俱乐部/联盟、理疗诊所、诊所网站、在线研究列表和在线广告中进行。合格的患者是从2013年6月至2017年7月以肩痛为主主诉就诊骨科门诊的患者中确定的。患者被告知研究方案，符合纳入和排除标准的患者在获得知情同意后入组。入选标准包括年龄18-65岁，患肩持续疼痛，保守治疗至少3个月失败，与症状相关的显著功能障碍，医生检查与肩袖撕裂一致，阳性诊断影像证实部分冈上肌腱未回缩撕裂。如果患者有肌肉强度≥3级的大面积撕裂，既往患肩手术，过去3个月内进行过以注射为基础的治疗，同时伴有多个肩袖或二头肌腱撕裂，SLAP，则排除在外 2, 3型肩峰，肩峰下间隙明显骨刺，炎症或自身免疫性关节病，KL 盂肱骨关节炎，粘连性囊炎，有症状的颈椎病理，或恶性肿瘤检测阳性。入组后，患者随机分为两组。使用计算机随机化方法，研究条件的分配被放置在隐藏的编号信封中，并按研究登记的顺序打开。治疗组给予自体BMC和血小板产品注射。家庭锻炼计划是由一个有执照的物理治疗师准备的，包括在所有平面上的伸展和非重量练习，包括肩胛稳定肌以及肱三头肌和肩袖肌肉的加强(补充)1）.在被随机分配到运动组后，所有患者都与同一物理治疗师会面，以获得家庭运动计划的指导，包括适当的技术，并提供一份指导性的讲义带回家。在6周时完成演习和报到。运动疗法患者在家中完成伸展、加强和稳定运动，如果缺乏理想的改善，则在至少3个月的家庭运动计划后有机会转到治疗组。运动疗法为期三个月，与其他已发表的以运动疗法治疗肩袖撕裂的研究结果一致[4，21.，32.，33.］．患者接受BMC治疗后随访24个月。

2.2。初步评估

所有患者在学习招生之前由医生评估。综述受影响肩部的冠状，轴向和矢状MRI图像，用于评估研究标准。在多个平面中鉴定Supraspinatus泪水，作为Supraspinatus肌腱内的超敏信号。

在初始评估时，使用SOPESITE EDGE II系统（SONITE MICROMAXX SONOSE，INC.21919 30th Drive SE Bothell，WA）和13-6 MHz线性相控阵传感器改进的粗鲁地位以评估冈上肌。泪水被鉴定为肌腱内的低压区域，其遭受突出的，关节等或intraseUstance。在冈上肌的预期占地面积处被鉴定为肌腱附着的丧失。

２.３.过程描述

患者随机于治疗组，以及交叉后患者，接受超声波引导的BMC和血小板产品的注射到靶向旋转袖口撕裂区域。所有患者均完成骨髓抽吸（BMA）。本研究中使用的BMA程序和处理协议已经描述了[20.］．简而言之，从双侧后髂骨嵴收集来自六九个位点的骨髓吸气，将总体积为60-90ml成肝素化注射器。通过收集的1-3ml Buffy涂层连续离心。此外，吸入60ml静脉内血液以分离PRP和血小板裂解物（PL）。通过离心制备PRP并储存在-20℃下，通过预处理分离PL。使用TC20 TM自动细胞计数器（Bio-Rad，2000 Alfred Nobel博士赫拉克勒斯，CA）获得BMC的总核细胞计数（TNCC）。一个10. μL样品将BMC移液到450 μ然后与450次混合的无菌水 μL氯化钠总稀释倍数为1:10 0。10μL的混合物放入微离心管中，与10轻轻混合μ移液到细胞计数玻片上。的下滑是加载到槽TC20™自动细胞计数,每毫升细胞总数,以及活细胞计数每毫升。这个数字乘以稀释的倒数的BMC样本(100),然后乘以BMC的总量获取TNCC示例。治疗过程中，在无菌条件下，超声用于定位患者冈上肌腱缺损。在超声引导下，经皮注射1 ~ 2cc由60%体积的BMC、20%体积的PRP和20%体积的PL组成的注射到撕裂区域。

手术后，鼓励所有患者遵循标准康复和恢复活动方案。术后未使用支撑。在整个康复过程中，患者被要求避免任何导致超过2/10疼痛的活动。在第0-3天，指导患者限制举/推，并在敷热后每天进行3次被动范围的运动锻炼。从术后3天到第4周，鼓励患者继续进行3次每日范围的运动锻炼，同时增加摆和滑轮锻炼以及其他以加强肩带为重点的锻炼。从第5周到第11周，鼓励患者开始进行阻力训练，开始时轻一点，慢慢进行，不使用阻力带。在第12周限制解除后，鼓励患者进行偏心和同心运动，逐渐恢复到损伤前的活动水平。

２.４.结果测量

患者在治疗前完成临床结果问卷，每次后续访问1个月，3个月，6个月，12个月和24个月。患者在本研究中完成了三种自我管理的结果措施。主要结果是ARM，肩膀和手（划伤）的疾病，其评估了上肢肌肉骨骼条件的残疾，功能和症状，在0-100分尺度上，其中0没有残疾，100是严重的残疾[34.，35.］．这是根据对30个问题的回答得出的，这些问题评估了日常和娱乐活动的各个方面，以及具体的症状，包括疼痛、刺痛、僵硬和虚弱。次要结果包括数值疼痛量表(NPS)和改良版的单一数值评估量表(SANE)。NPS指导患者选择一个表示疼痛强度的整数(从0到10)，其中0表示不疼痛，10表示可能的最严重疼痛[36.］．修饰的理智要求患者表明它们在多大程度上看到其病症的变化与在-100％的规模中相比，令人发指100％改善[37.，38.］．低于0％的分数被截断为0％以匹配广泛报道的SANE刻度（0％-100％）。最小的临床重要差异（MCID）定义了NPS分数的2点减少和仪表仪评分的10点减少[39.，40］．也记录了止痛药和不良事件。

在至少12个月后，对患有可用后处理成像的患者进行冈上肌泪液的MRI评估。肩部的冠状冠和矢状序列使用基于计算机的随机化序列并排呈现，用医生蒙蔽，侧面代表了预治疗的MRI。对患者和图像秩序蒙蔽，三个分级的医生独立地比较了两个图像序列并识别，鉴定了基于整体外观的更健康的肌腱。还进行了额外的盲盲的MRI评估，以通过单一医生测量眼泪，以防止Interrits变异性。在预先和后修复的MRIS上的流体敏感冠状序列中看到的最宽点测量撕裂宽度。评估医师对所有患者数据蒙蔽，并在治疗之前或之后均采取序列。

2．5．统计分析

线性混合效应模型与事后Tukey被用来评估BMC治疗后的预后评分是否改变。在基线和1个月和3个月时间点之间使用Wilcoxon秩和检验评估运动的效果。通过1个月和3个月的SANE评分、NPS和DASH评分的Wilcoxon秩和检验，将BMC治疗与运动治疗进行比较。计算符合NPS和DASH MCID的百分比。线性混合效应模型用于确定交叉治疗组和BMC治疗组之间的结果是否显著不同。采用Fleiss kappa计算MRI间效度。所有的分析都是使用R版本3.5.1和RStudio版本1.1.456执行的。

3.结果

在2013年6月至2017年7月期间，25例冈上撕裂患者入选本研究( 在BMC集团; 运动疗法)。该研究继续招募新的参与者，但只有在分析时治疗后至少达到12个月的患者被纳入本次中期审查。24例患者随访至12个月，17例患者随访至24个月，除1例运动治疗患者外，其余均转入BMC治疗(图)1）.在25例患者中，11例诊断出冈上肌的全厚度泪液，13次被诊断出含有肌腱厚度的较大50％的部分厚度撕裂。部分厚度撕裂，6例被认为是关节侧，6位在Bursal表面，2个是肠道钻。

获得基线人口统计特征，揭示平均年龄为47岁，平均BMI 26.4，男性大多数为56％至44％（表1）.运动治疗组和治疗组均无患者失访。每个接受BMC治疗的研究参与者的TNCC从271万到2334万不等，平均为8.1亿。最初未记录生存能力数据，因此提供的数据为最近的11例研究患者。

在随访过程中，未发现任何研究患者发生严重不良事件。参与者可以随时报告AEs，并在每次随访时询问并发症。在接受BMC治疗后，总共报告了5个不良事件，运动组没有不良事件。2例患者报告术后肩痛和骨髓抽吸部位疼痛。1例患者报告在12个月时间点开始出现手和手指的疼痛和麻木。2例患者报告了对侧肩关节的病理变化。一名患者在治疗后的肩部出现新的损伤，在治疗12个月后退出了研究。在24个月的随访中，没有患者进行手术修复他们的肩袖。

研究的DASH评分主要结果显示，与运动治疗相比，BMC治疗后3个月的DASH评分有显著改善( ）在6个月时趋于显著( ）.所有接受BMC治疗的患者在3个月至24个月时间点的DASH改善与基线相比达到了统计学意义( ）(图2）.在3个月时间点，61%的BMC治疗组满足DASH的MCID，在12个月时间点提高到91%，并维持到24个月(94%)。相比之下，运动治疗组DASH评分的MCID在3个月时达到40%，6个月时达到20%(图)3.）.

与运动疗法组相比，BMC组的3和6个月，NPS的二次结果明显更好（ ）.NPS在早期为1个月开始的所有术前时间点也达到了统计上显着的改进（ ）在BMC治疗组中，维持剩余的后续时间点（ ）(图4）.我们的练习组在交叉前没有达到NPS或Dash组的统计学意义（ ）与基线相比。NPS的MCID在1个月的1个月内达到43％的BMC治疗组，在12个月内得到改善至91％，并保持在24个月的时间点（88％）。在锻炼疗法中的NPS麦田在1个月内达到22％的患者，在3个月的时间点略微提高到30％，前6个月跌至20％，对于那些尚未过境的人（数字5）.修改后的SANE评分在3个月时组间有显著差异( ）与BMC组1个月后的所有时间点相比有显著改善( )，12个月的平均SANE为80%，24个月的平均SANE为89%(图6）.TNCC与任何后处理时间点的任何结果参数都没有相关。结果在交叉治疗组和BMC治疗之间24个月相比，仅针对划花，NPS或SANE没有统计学不同（ ）.

作为额外的次要结果，三位医生对手术前后的mri进行了盲法比较。这表明，在15张可供回顾的图像中，有14张显示了更健康的冈上肌腱，这是治疗后MRI的共识选择。该研究的IRR为0.64 ( )，表明实质性协议[41.］．撕裂尺寸评估显示BMC治疗后平均下降26％（ ）.

如果患者继续经历疼痛和功能障碍，医生可酌情给予自体PRP注射治疗。12例患者(2例患者接受了2次PRP注射)平均在BMC治疗后7个月进行了这种注射。

4.讨论

这是从单现场，前瞻性，随机对照，交叉试验中的数据进行中期审查，评估Supraspinatus泪液与BMC和血小板产品的治疗疗效与保守运动疗法相比。与基线相比，BMC治疗组表现出疼痛的显着降低，并且在3个月和6个月的运动疗法组比较时的功能增加。对于接受BMC治疗的患者，这些改进仍然持续到24个月随访。除了BMC治疗的3例患者均为痛苦和功能达到MCID。在3个月的时间点附近表现出肌腱病理学的改善与其他研究评价肌腱愈合与生物制剂的治疗相一致[42.，43.］．

与BMC产生这些临床结果的能力相关的确切机制尚不清楚，但据信BMC中的MCS通过帕拉卡汀信号传导提供治疗效果，该邻rARINE信号通过刺激有丝分裂，增殖，增殖，祖细胞提供免疫调节，抗痘病，血管生成和祖细胞来提供治疗效果。和差异化[44.］．动物研究表明MSC移植可恢复功能并改善组织愈合[45.］．BMC移植的临床研究表明，扩大手术修复肩袖后再撕裂率降低[22.］．其他临床研究显示，在肌腱套病理状态下简单注射可改善疼痛和功能[20.，22.］．

在我们的研究中，运动疗法并没有显示出比基线有统计学意义的改善。值得注意的是，运动组患者对运动治疗的反应各不相同，有40%的患者在3个月时接受了MCID治疗，尽管总体平均值没有显示出显著改善。对于这些结果有多种解释。患者可能没有足够的时间来证明其临床改善10/11患者随机分为运动组由6个月了马克BMC治疗组,虽然每研究协议所有患者需要登记前3个月的保守治疗,延长BMC治疗前的保守治疗时间。这些纳入标准也可能导致意想不到的结果，即运动治疗项目带来的任何重大改善可能在纳入研究之前就已经发生了。还有一种可能是，由于这是一项早期综述，锻炼组的人数太小，无法显示出统计学上的显著差异;然而，尽管BMC组的样本量较小，但仍发现了显著差异。最后，随机分配到运动组的患者被给予一个自我指导的家庭运动计划，在没有训练有素的医生监督下进行，这可能会对依从性产生负面影响。我们以家庭为基础的运动治疗计划的结果可能不能推广到由物理治疗师监测的更严格的物理治疗计划。

三位医生对盲前mri和治疗后mri作为研究的次要结果进行了比较。这些医生一致认为，治疗后MRI显示更健康的冈上肌腱纤维和更少的病理性，具有较高的可信度。这一发现，加上撕裂测量，提供了证据，证明用BMC治疗冈上肌腱撕裂有明显的MRI改善。尽管在BMC治疗至少12个月后，撕裂长度的平均改善只有26%，但有症状的患者报告称，12个月时平均感觉改善80%，24个月时平均感觉改善89%。一种可能的解释是，BMC加血小板产物治疗降低了某些炎症细胞因子的浓度，如肩关节液中的白细胞介素-8水平，它与肩袖撕裂患者的疼痛水平呈正相关[46.］．

症状大量或全厚旋转器袖口的预期自然过程是随着时间的推移而扩大，估计的50％-82.4％的全厚撕裂和26.1％的部分厚度撕裂在12-18个月内扩大[47.，48.］．修复后复发性泪液的患者百分比没有差异，保守治疗后撕裂尺寸增加，提示修复不一定会改变撕裂的自然进展[49.］．Yoo等人在有症状的全厚度肩袖撕裂推荐手术的患者中，进行手术修复的患者与拒绝手术的患者之间的疼痛和临床结局功能评分没有显著差异[50.］．在目前的研究中，BMC注射后24个月的临床结果显示了令人鼓舞的数据，包括疼痛和功能评分的改善以及影像学上肌腱外观的改善。

在BMC注射复杂环境中的众多成分中，MSCs的数量可能基于其固有的愈合特性对愈合潜力有很高的影响。由于TNCC在治疗前比菌落形成单位更容易获得，因此以前曾被用作注射间充质干细胞数量的代理。而其他治疗领域则假定有最低限度的TNCC [51.]，在治疗冈上裂口的TNCC阈值尚未确定。每个处理过的BMC样本都获得了TNCC，差异很大，但该研究中的个体结果与每个患者BMC测量的TNCC没有相关性。

有几个潜在的研究限制。首先，我们的样本大小目前很小，共有25个受试者进行此分析。注册正在进行中。在这个中期审查中，我们目前还具有不完整的数据收集，其中一些缺少的数据点，只有17名患者达到了完整的24个月随访;但是，我们觉得介绍当前数据非常重要，因为入学时间比最初预期的时间长。其次，Medertreatment MRI图像仅适用于该研究的19名患者。三个独立的医生审查人员通常通过将后处理MRI序列作为更健康的SUPRASKINATS TUDON选择显着的Interrader可靠性，但缺乏完整的数据可能会限制我们在放射学改善方面得出结论的能力。三，保守管理的持续时间较长，并限制患者参加运动组的患者的交叉可能与保守治疗更准确的比较。然而，在入学之前，患者已经完成了至少3个月的保守疗法，并且在开始运动疗法后，近一半的横向于6个月。此外，目前据目明在开始治疗后2年后，在运动康复计划预测结果后3个月的结果[52.］．短期保守管理和交叉能力的设计部分是为了帮助受试者招募和保留。对家庭锻炼计划的依从性没有进行测量，这可能是一个问题，尽管在运动治疗期间的任何随访中都没有显示出这是一个问题。

第四，PRP和PL两者与BMC注射相结合，该BMC注入可以单独使用影响BMC注射的结果。我们将PRP和PL添加到BMC注射物中，因为组合可能会鼓励更多的肌肉骨骼愈合而不是单独的[53.，54.］．在PRP、PL和BMC中看到的生长因子、细胞因子和趋化因子谱是不同的，并可能在促进愈合中协同工作[55.- - - - - -58.］．多项研究评估了PRP在关节镜下修复全层干上肌撕裂的疗效，但根据临床结果评分，其疗效不明显，但愈合失败率降低[59.，60］．只有一种案例报告了治疗全厚度穗状花序撕裂的报告，经皮PRP注射。这展示了1年的痛苦和痛苦和功能的鼻塞缺陷和改善，但没有报告长期功能或痛苦结果[61］．只有证据表明只能在经皮治疗全厚度穗状胬肉眼泪的经皮治疗中使用。

未来的研究机会包括直接比较长期运动结果，在没有交叉组的情况下，在没有交叉组或在与BMC治疗结果的关系之前观看撕裂的慢性。运动日记的利用有助于跟踪遵守家庭运动计划。还需要进行研究，以了解是否存在与不同地点，类型和撕裂性剧性相关的不同结果。

总之，根据我们的随机对照、交叉试验的中期回顾数据，在治疗部分和全层、非回缩的脊上裂口时，与指导的家庭锻炼计划相比，血小板产品与BMC的注射提供了显著的功能改善和疼痛减少。据我们所知，这是第一个在非手术环境下注射BMC治疗部分和全层冈上撕裂的随机对照试验。我们的研究结果表明，超声引导下注射BMC和血小板产品可能是保守治疗未回缩的棘上肌腱的一种安全而有用的选择。

数据可用性

为了保护病人的隐私，本研究结果所使用的数据是有限的。如果符合访问机密数据标准的研究人员要求，可以从通讯作者处获得数据。

的利益冲突

CC是Regenexx，LLC和Centeno-Schultz Clinic的主席和所有者的股东和CMO。ZF，是，UA，ED宣布没有竞争利益。

致谢

作者想要感谢卡梅隆·卡地亚¹Matthew Lucas, DO¹协助MRI检查和评分。这项研究由Regenexx有限责任公司和森特诺-舒尔茨诊所资助。

补充材料

向家庭运动组的所有病人提供教学讲义。（补充材料）

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