本地交付脐带间充质基质细胞减少慢性炎症长期无法愈合的伤口:一项随机研究

文摘

炎症是一个复杂的生物反应损伤,介导细胞的快速动员和触发器恢复组织内稳态。结缔组织的系统性疾病,重复性压迫损伤,神经病变,血管损伤导致慢性炎症的发展状态。在这种情况下,需要强制干预引发组织再生。间充质基质细胞(msc)被认为是再生医学的观点的工具,因为他们有能力改变表达和分泌的影响下从微环境信号执行监管职能的组织损伤。在这项研究中,msc是孤立的从人类脐带(UCMSCs)。UCMSCs调节慢性炎症的能力研究在随机安慰剂对照试验研究来评估患者UCMSC治疗的有效性和安全性无法愈合的伤口。总共有108例不同病因的慢性伤口患者随机分为两组根据纳入标准和排除。该集团( )这是对待一个局部皮下注入UCMSCs绕的外围显示明显的肉芽组织的生长,改善血液微循环,减少伤口大小相比安慰剂组( )。未发现不良事件突出的病人从UCMSC组1年随访期间。这个研究表明本地交付同种异体UCMSCs有助于慢性伤口修复和对新的治疗策略提供额外的支持。登记证№FS2006/341是由联邦在医疗服务监测。

1。介绍

伤口愈合是一个高度有序的策划过程,包括炎症、细胞增殖、细胞外基质的形成,和组织重构(1,2]。受损组织的再生是有条件地细分为两个连续的阶段:炎症和再生。再生阶段也有条件地分为两个重叠的阶段:(A)扩散(造粒),这是创建临时肉芽组织,迅速关闭和恢复受损区域的原始形式,和(B)重塑是指临时支撑结构的替代与永久性组织相应的原始组织的形态和生理特征。每个后续阶段的组织修复功能链接到前一个。疾病在这些关系导致逮捕组织修复过程的中间阶段,慢性炎症或纤维化的发展3]。成功完成重构阶段意味着一个完整的再生的组织架构和功能(图1)。组织的再生潜力是随着年龄增长而下降4]。在成人中,再生通常是在重构阶段完成,和皮肤伤口愈合疤痕形成的不同程度(5]。然而,在某些情况下,炎症不勒死但仍在慢性形式(6]。然后需要强制干预,防止慢性炎症的发展,引发的后续阶段组织再生。重复性压迫损伤,神经病变,慢性下肢的静脉和动脉机能不全、结缔组织的系统性疾病,慢性持续性感染的地方可能会导致慢性伤口的发展。有许多类型的无法愈合的伤口,包括营养不同病因的溃疡,褥疮,和糖尿病足6- - - - - -8]。溃疡治疗获得伤口闭合伤口需要尽快清洗,坏死组织清创,改良的破坏性因素,包括感染管理用抗生素和防腐剂、改善区域静脉和动脉血液循环,并发症和医疗管理。然而,慢性伤口不愈合很长一段时间,经常与强化治疗甚至治愈后复发。今天,在治疗慢性溃疡是最伟大的前景与细胞疗法的使用(9- - - - - -11]。

间充质基质细胞(msc)被认为是再生医学的角度工具。msc吸引了太多的关注,因为他们的扩散和迁移能力和multilineage分化为成骨细胞,内层,脂肪细胞。最近的调查表明,msc起到至关重要的作用在调节炎症的几乎所有阶段和组织再生;这已经被体外实验数据证实,动物模型,研究和临床试验(12]。在炎症,msc控制起到多个旁分泌和免疫调节作用的过程中这一过程及其过渡到后续阶段的组织修复(13- - - - - -16]。从微环境的影响下外部信号,msc可以动态地改变它们的表达和分泌的概要文件,因此,执行监管功能相对于免疫细胞在炎症(17]。阶段的再生,msc细胞外基质的合成和变革,刺激血管生成和reepithelialization18,19]。然而,这些影响的时空动态,以及详细的分子机制之间的相互作用不同的细胞再生过程的不同阶段,研究甚少,在很大程度上仍有争议。尽管免疫调节性能的msc在体外有据可查,保证msc的两极分化的分子机制,即。切换促炎细胞因子的表达,抗炎细胞因子在体内,几乎是未定义的。

以前,我们提出使用人类脐带的msc (UCMSCs)开发的一种很有潜力的治疗剂治疗慢性疾病。从人类脐带正常后获得msc 38-40-week妊娠分娩(UCMSCs)表型特征是人类CD73表面抗原的表达,CD90、CD105和能力分化成细粒,骨骼和脂肪形成的血统(20.,21]。NK细胞介导细胞毒性的调查表明,UCMSCs没有细胞溶解混合文化的接受者体外免疫活性的细胞。T和B淋巴细胞的相对含量,NK细胞,CD14 +淋巴细胞也没有改变UCMSCs在混合文化的存在22]。急性毒性分析UCMSCs透露在大鼠皮下注射后没有副作用。在急性伤口小鼠模型中,一个当地政府UCMSCs并不影响愈合率与对照组相比,但减少了痂的形成(23]。在目前的工作中,我们调查的能力UCMSCs调节慢性炎症。我们调查的目的是评估UCMSC治疗的安全性和有效性在慢性伤口和溃疡愈合通过肉芽组织的定性评估,评估患者伤口/溃疡大小减少长期无法愈合的伤口。

2。材料和方法

2.1。参与者和研究设计

患者的安全性和有效性人类UCMSCs长期无法愈合的伤口被公开调查,随机、安慰剂对照试验研究的伦理委员会批准的协议Pirogov俄罗斯国家研究医科大学(RNRMU)。研究开发的脓性手术的市级医院临床№15在莫斯科。进行了程序按照《赫尔辛基宣言》。患者自愿签署知情同意的形式参与这项研究。一百零八例各种病因的慢性伤口进入学习和使用电脑生成的随机序列被随机分配到UCMSC治疗组(59例)或对比安慰剂组(49例)根据合格标准(表1)。

病人的临床检查包括记忆、访谈,分析投诉,人体测量,控制血压和心率,血液实验室筛查的临床和生化参数、微生物检查伤口,伤口涂片显微镜检查的嗜中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞,和纤维母细胞比率确定伤口愈合阶段,下肢动脉超声dopplerography,伤口床和periwound组织的临床评估。在加入这项研究之前,两组患者接受标准治疗慢性伤口(外科清创术,水胶体敷料保守的药物治疗,和足够的麻醉)为四个星期。细胞治疗的患者组额外注入UCMSCs。安慰剂组的患者获得同等体积的无菌生理盐水。愈合过程的动态评价的定性评估肉芽组织条件,伤口面积测量,评估微血管血流多普勒超声,和经皮的氧气分压的测量。数值评定量表(NRS)是用于疼痛强度评估。参数测量2和4周后开始治疗时病人留在医院。病人接受进一步观察在次年透露任何长期并发症或伤口复发。

2.2。制备UCMSCs

UCMSCs后被从人类脐带分离获得的正常交付38-40-week妊娠与捐赠者的知情同意免费传染性病原体(hiv - 1、hiv - 2和乙型肝炎)。UCMSC文化得到如前所述[24]。短暂,瓦解脐带组织与200 U /毫升胶原酶治疗I型和40 U /毫升dispase PBS为2 h 37°C。同等体积的StemPro™MSC培养基(美国Gibco)当时说。暂停在260 g离心5分钟。的颗粒是resuspended StemPro™MSC补充与100 U /毫升青霉素和链霉素100 U /毫升谷酰胺和2毫米。暂停被转移到60毫米培养皿、培养37°C在湿润的气氛中含5%股份有限公司₂直到融合~ 70 - 80%。trypsin-EDTA UCMSCs被分离与0.25%(美国Sigma-Aldrich)和山肩1:3稀释在相同的培养条件。UCMSCs分析人类CD73表面抗原的表达,CD90、CD105(美国BD生物科学)流式细胞术使用FACSCanto二流式细胞分析仪(BD生物科学)。multilineage分化能力确认如[21]。

2.3。治疗过程

在手术中,病人是在一个位置,免费提供便捷的访问伤口缺陷。细胞治疗之前,愈合的溃疡是第一次去除掉删除任何组织坏死和感染,伤口和periwound地区处理洗必泰防腐解决方案,其次是用无菌生理盐水清洗和空气干燥。一个整除的 UCMSCs是悬浮在无菌生理盐水和稀释自体血清体积合适的基于1毫升的悬架每10厘米²伤口面积。接下来,0.1毫升UCMSC悬挂注入皮下和肌肉的边缘和内部伤口/溃疡每8 - 10毫米。术后,防止损伤的不吸水的水凝胶敷料用于覆盖在伤口上/溃疡面积为2 - 3天。酱是改变每2 - 3天。伤口用数码相机拍摄前的治疗和在每个后续治疗后的访问。

2.4。评估微血管血流参数

一个通道激光多普勒监测仪器BLF-21(跨声速系统Inc .)、美国)表面探测器“R”被用来评估微血管血流量。测量之前进行,2和4周后治疗过程后1分钟内血流灌注指标的稳定在第一个指状组合型空间在脚,表面上拱脚的足底表面区域,和上三分之一的胫骨。同时,经皮的氧测量病灶周边区和伤口缺损区进行使用tsm - 400(辐射计、丹麦)。

2.5。统计分析

Kolmogorov-Smirnov(钴)测试是用来确定正常。数据进行了分析,供学生的统计学意义 - - - - - -测试样本正态分布。的Mann-Whitney测试是用来比较两个独立的团体,当因变量之间的差异并不是正态分布。卡方( )测试是用于定性数据分析。(中位数 )和四分位范围(25%;75%)或平均和标准偏差计算基于结论的正常样本。 被认为是重要的。Statistica 6.0软件使用。

3所示。结果

在第一阶段的临床试验,UCMSCs的安全评估在30岁健康志愿者(根据世卫组织标准)30 - 60年。执行一个皮内注射 UCMSCs 5毫升无菌生理盐水。的安全程序和并发症的发生进行评估后第一天注射和2、4、12周后。没有观察到局部或全身性不良反应的患者在任何时间的观察。UCMSCs启动组织修复能力的现场调查慢性炎症的患者长期无法愈合的伤口。

30到80岁之间的一百零八名患者(平均: 年;中位数:62年)进入临床研究。在测试病人,52人(48.15%)是男性,56(51.85%)是女性。的108患者中,8例(7.4%)在40岁以下,42(38.9%)41 - 60,和58例(53.7%)是61年到80年。ulcer-treated患者,39例(36.11%)有营养溃疡,31例(28.7%)有糖尿病足,4例(3.7%)有压疮,32例(29.6%)有不良造粒伤口引起的复杂的病理。愈合的溃疡的持续时间坚持治疗前4周不等到24个月,平均9个月。在安慰剂组患者的分布和UCMSC治疗组按性别、年龄、溃疡持续时间如表所示2。

病人参与这项研究被随机分为2组。细胞治疗组由59岁患者的标准治疗是补充一个UCMCS悬浮喷射在外围和内部伤口或溃疡。UCMSC治疗溃疡的清创后完成一个坐5分钟之内。病人的总UCMSC剂量 细胞。UCMSC治疗后病人的观察在一天内没有透露任何副作用,包括当地注入肿胀、发热、或高血压危象。安慰剂组包括49个病人额外注入生理盐水在相同条件下。微生物检查伤口放电时进行的病人登记。伤口微生物分离的分析显示革兰氏阳性细菌的优势。金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌,大肠杆菌,肠杆菌属,肠球菌,变形杆菌,不动杆菌,粪产碱杆菌属偶尔发现,经常作为一个混合感染。在观察期间,重要的微生物菌群的变化和微生物污染增加了两组。

评估UCMSC疗法的有效性,我们应用的直接指标伤口愈合过程的动力学,包括伤口肉芽组织的定性特征和动力学的大小减少。红色肉芽组织的数量(伤口面积的百分比)是由半定量的评估之前治疗和14天之后得分(1-negligible 0 - 5%, 2-scanty 5 - 30%, 3-moderate 30 - 70%,和4-profound 70 - 100%)。两组的患者被分成子组按照这些类别。子组的患者人数比使用相应的类别安慰剂,UCMSC组之间测试之前和之后的治疗。在治疗之前,极少或中等发达肉芽组织中观察到两组。组根据之间的差异测试无足轻重( )。治疗后,观察肉芽组织的积极增长UCMSC治疗组在第一周。15天后,患者格式良好的这组肉芽组织占了上风。与此同时,肉芽组织形成保持适度的安慰剂组。组根据之间的差异测试是统计学意义( )(图2(一个))。因此,UCMSC注入刺激肉芽组织的活跃的增长和成熟治疗后第一天创造一个有利的微环境的reepithelialization伤口或厚皮移植(图2 (b))。

在治疗之前,伤口区域( )安慰剂,UCMSC治疗组比较,平均31.49(四分位区间- 19.35/41.54)厘米²和29.07(四分位区间- 18.17/39.9)厘米²,分别。组无足轻重(之间的差异测试中, )。UCMSC处理后,显著改善伤口愈合导致减少伤口大小,这是更清楚地观察到的细胞治疗组与安慰剂组相比。4周治疗后,伤口面积UCMSC组平均为15.75(四分位区间- 5.33/26.19)厘米²,而伤口面积为27.60(四分位区间- 17.6/35.84)厘米²安慰剂组和组之间的差异具有统计学意义(测试中, )(图3(一个))。伤口愈合率两组也显著不同。从1到14天,伤口愈合率 每天UCMSC组 每天在安慰剂组(测试中, )。伤口面积的动态回归最明显由于边缘上皮形成(图3 (b)(图)和收缩3 (c))。

periwound组织的功能状态估计通过量化分析的激光多普勒微血管血流动力学的数据,包括血液灌注,平均振幅,频率,相对速度的血流量和氧饱和度。我们的发现表明,治疗2周后,微循环指标显著提高UCMSC组。预处理一般血液灌注 灌注(PU)和单位 聚氨酯在安慰剂和UCMSC组,分别。组在统计学上差异无关紧要( - - - - - -测试中, )。治疗两周后,平均血液灌注发生了微妙的变化 在安慰剂组,虽然它是显著增加 聚氨酯UCMSC组( - - - - - -测试中, )(图4(一))。经皮的氧气压力(TcPO₂)测量显示相同的动力学。在治疗两周后,氧气压力水平的病灶周边区和伤口缺损区略有改变, 来 ,在安慰剂组。UCMSC组TcPO的显著增加₂值被发现与最初的观察相比, 来 (图4 (b))。被发现没有明显的统计学差异的振幅,频率,或微血管血流动力学相对速度的组。4周治疗后,微血管血流动力学参数值变化与以前相比略测量(数据未显示)。

在观察期间,减少疼痛指出,UCMSC组更明显,可能由于细胞的抗炎特性。4周治疗后,显著改善(完整的伤口关闭或减少伤口大小初始值超过90%)是在17例(登记患者总数的15.7%),其中包括UCMSC组13例(22%),4例(8.2%),安慰剂组。适度的改进(减少伤口大小小于90%,但从初始值超过25%)被发现在70例(登记患者总数的64.8%),其中包括41例(69.5%),UCMSC集团和29例(59.2%),安慰剂组。消极结果(增加伤口大小与初始值)或无关紧要的改进(减少伤口大小初始值小于25%)在21例(登记患者总数的19.4%),其中5例(8.5%)例UCMSC组和16例(32.6%),安慰剂组(表3)。

进一步的观察1年期内发现没有任何突出的不良事件或长期并发症的病人从UCMSC组。

4所示。讨论

长期无法愈合或慢性伤口引起的神经病变,缺血、创伤,或混合病理学往往难以治疗。这种治疗方法的主要目的是获取伤口关闭。然而,尽管各种疗法的使用,慢性伤口往往需要很长时间才能愈合。msc受到了相当大的关注作为有前途的治疗药物治疗慢性伤口。先前的研究和临床试验表明,msc从骨髓和脂肪组织能够促进皮肤伤口愈合动物(25- - - - - -27和慢性伤口患者28,29日]。msc孤立于脐带(沃顿商学院的果冻)也可能成为长期的角度治疗代理无法愈合的伤口。在这里,我们使用了人类脐带正常交付后38-40周妊娠的健康的捐赠者。脐带是一个伦理和含有msc。脐带采集过程无创无痛的。UCMSCs有很多优势,包括改进的增殖能力,扩大multipotentiality,迟钝的衰老与成人相比msc (30.,31日]。实验室比较UCMSCSs从骨髓msc孤立根据形态、表面标记CD105的表达,CD73, CD90、和向脂肪细胞分化的能力,内层,成骨细胞证明他们的相似性按照最低标准提出了msc ISCT [20.,21,32]。初步的动物研究表明,骨髓msc的注入和全层的脂肪组织促进愈合的伤口在老鼠26,33),大鼠(34,兔子27)、羊(35]。提高伤口愈合后也观察到糖尿病小鼠皮下人类UCMSCs的政府。但治愈后甚至更好、更快速管理条件媒体UCMSCs相比,通过UCMSC移植(36]。调查急性伤口愈合的老鼠证明管理UCMSCs没有加速伤口闭合与对照组相比。这个动物模型有一定的局限性,因为发生在老鼠身上伤口愈合很迅速。然而,我们发现UCMSCs对肉芽组织的形成有重大影响。UCMSCs诱导小鼠的红色和湿润的肉芽组织的形成,而下的伤口是愈合结痂的对照组。我们也注意到,UCMSCs促进毛囊再生在大型全层伤口在老鼠身上。因此,这些结果表明,UCMSCs有能力推动一些组织修复过程(23]。本研究发起UCMSC治疗的安全性和有效性评估患者长期无法愈合的伤口。

最近的一项荟萃分析的36个前瞻性临床试验总结MSC的安全管理无法检测急性毒性infusional MSC治疗之间的联系和发展,器官系统并发症、感染、死亡,或恶性肿瘤37]。我们的研究也没有发现不良后果与单一的UCMSCs皮内注入健康的病人。因此,UCMSC治疗可能有资格作为一个安全的治疗过程。前临床研究的有效性MSC治疗患者的各种急性和慢性糖尿病皮肤溃疡等皮肤损伤、辐射和热烧伤的改善创伤后几天内MSC、管理以减少伤口大小,增加皮肤的血管分布,增加皮肤厚度伤口床(28,29日,38,39]。msc用于治疗慢性伤口的类型在这些研究中变化很大:从骨髓和脂肪组织培养的msc,骨髓单核细胞,间质血管部分来源于脂肪组织。细胞的数量管理、路线管理、评估伤口愈合,并在研究随访时间也大大不同。目前,没有发表的临床研究结果利用UCMSCs伤口愈合。我们的研究表明,UCMSC治疗患者长期无法愈合伤口引发积极的肉芽组织的生长和增加periwound组织的血液循环,血氧饱和度,从而导致reepithelialization与安慰剂组相比,加速伤口愈合。治疗的结果是更好的糖尿病足患者和溃疡引起的多级遮挡无法手术切除的细口径动脉。长期结果的分析(为期一年的随访)患者接受UCMSC治疗表明,在大多数情况下,UCMSC治疗导致完成伤口愈合或显著减少伤口的面积没有复发。UCMSC治疗的成功大大取决于大小的伤口或溃疡,舞台,血流动力学紊乱的程度在下肢动脉,和细菌感染。

提出了多种机制来解释的有益作用UCMSC治疗长期无法愈合的伤口,包括新血管形成、细胞分化和免疫调节。新血管化是必要的增长和维持肉芽组织的形成,这是最重要的一个在伤口愈合过程。先前的研究已经表明UCMSCs可以增强血管生成促进capillary-like结构的形成在体外或体内通过增加毛细血管密度通过VEGF的分泌,KGF, PDGF和趋化因子(36,40]。营养效应实现由UCMSCs分泌的生长因子,包括PDGF TGF -β和bFGF41- - - - - -43]。矩阵的UCMSC-mediated分泌蛋白(如纤连蛋白和胶原蛋白)创建了一个微环境有利于上皮生长(18,19,44]。虽然UCMSCs分化为成骨细胞的能力,软骨细胞,细胞,脂肪细胞体外描述(21,45,46),它们的多功能特性尚未清楚地演示了体内。此外,其分化潜力的生理相关性额外的血统,包括心肌细胞、内皮细胞、肝细胞、神经细胞、角化细胞、纤维细胞、内皮细胞和周,仍有待确定。然而,这种明显的加速伤口愈合过程的机制是不容忽视的。UCMSC疗法的有效性,也可以解释为他们的免疫调节特性。体外实验表明,UCMSCs以及msc孤立从骨髓和脂肪组织,有能力减少促炎细胞因子的表达,免疫细胞(47- - - - - -49)和抑制激活T淋巴细胞的增殖50- - - - - -52]。他们也抑制树突状细胞的分化和成熟53,54)和协调监管表型的诱导激活T淋巴细胞(Treg) [55,56]。也许UCMSCs可以改变体内的免疫调节功能,当病人的msc的网站迁移到从相邻或遥远的组织和/或炎症扩散,当注入同种异体msc体外培养的炎症。此外,自体MSC效力可能削弱了患者的慢性系统性疾病,和管理的外生外源的UCMSCs可以改善内皮功能和血管反应性通过刺激内源性内皮祖细胞动员(40,57)和诱导或者激活巨噬细胞抗炎的出现。支持这种假设以下注意事项。众所周知,不同的细胞成分和细胞因子在急性和慢性炎症微环境意义重大。

急性炎症的主要细胞,中性粒细胞,清洁伤口的病原体和细胞外基质的碎片。趋化因子由中性粒细胞吸引单核细胞的炎症和诱导其分化为巨噬细胞。巨噬细胞是决定的有效性的关键细胞炎症过程和再生的过渡到后续阶段。炎症的早期阶段,巨噬细胞分泌促炎介质如il - 1β、il - 6、il - 12、地震和TNF -α。调用此功能表型炎性巨噬细胞M1。后期修复,巨噬细胞获得抗炎表型M2和分泌抗炎细胞因子il - 10, CCL17, CCL18, CCL22, CCL24, EGF, TGF -β,IGF1 (58]。这个过程会导致正常的伤口愈合。一些因素可能导致缺陷的影响巨噬细胞的表型转换炎症,即组织渗透由炎性巨噬细胞在M1。急性炎症的解析是推迟,和慢性炎症的发展59]。在这种情况下,消除影响伤口愈合的因素和/或管理的物质能够刺激M1对M2巨噬细胞表型的开关触发所需的过渡延迟急性炎症组织再生的后续阶段。被罩和il - 6分泌msc引起il - 4 R的表达增加,导致巨噬细胞的极化对表型平方米(60- - - - - -63年]。最近的体外研究表明,msc能够诱导的外观或者激活巨噬细胞M1和M2,不同于巨噬细胞表型。这样的或者激活巨噬细胞的特点是高水平的表达CD206和CD163吞噬受体(64年),以及il - 10的分泌物和TGF -β。这样的巨噬细胞抑制自然杀伤(NK)细胞的表达激活标记(NKp44、CD69、CD25)和干扰素-γ分泌。这与M2巨噬细胞,抑制只有干扰素-γ分泌。这样的或者激活巨噬细胞可以抑制CD8 + T淋巴细胞的增殖,促进CD25highFoxp3 + Treg细胞的诱导65年]。因此,外部管理UCMSCs可能诱发M2巨噬细胞的出现慢性炎症和触发体内正常的伤口愈合的过程。这已经被我们的研究证实。

综合起来看,这些发现的临床前和临床研究表明UCMSCs是一种有效和安全的方法治疗长期无法愈合的伤口。本地交付同种异体UCMSCs可以有助于伤口修复和再生医学的资源。

数据可用性

主数据用于支持本研究的发现是限制Pirogov俄罗斯国家研究医科大学伦理委员会为了保护病人的隐私。数据可从维克多教授。a . Stupin (RNRMU Ostrovityanova str, 1, 117997年莫斯科,俄罗斯,stvictor@bk.ru)研究人员满足访问机密数据的标准。

的利益冲突

本文作者确认内容没有利益冲突。

确认

本研究支持的MSE校内研究经费1012-2019-0002。

引用

1. a . j .歌手和r·a·克拉克“皮肤伤口的愈合速度。”《新英格兰医学杂志》上,卷341,不。10日,738 - 746年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. t·肖和p·马丁,“伤口修复乍一看,“《细胞科学,卷122,不。18日,第3213 - 3209页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. b s p h . Wang, h . c . Horng c . c .叶和y . j .,“伤口愈合。”中国医学协会杂志》上,卷81,不。2、94 - 101年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m·h·云”,通过寿命再生能力的变化,”国际分子科学杂志》上,16卷,不。10日,25392 - 25432年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. h . Sorg, d . j . Tilkorn海格,j·豪泽,和美国Mirastschijski,“皮肤伤口愈合:更新当前的知识和概念,“欧洲外科研究,卷。58岁的没有。1 - 2、81 - 94年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r·赵梁h·e·克拉克,c·杰克逊和m .雪”在慢性伤口发炎,”国际分子科学杂志》上,17卷,不。12,2085页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. g·达比利和诉Falanga结缔组织溃疡。”杂志组织的生存能力,22卷,不。4、92 - 102年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 汉和r . Ceilley“慢性伤口愈合:回顾当前的管理和治疗,”先进的治疗,34卷,不。3、599 - 610年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m·穆斯塔法a·j·布洛克f . m . Creagh et al .,“随机对照单盲研究使用自体角质细胞的转移敷料治疗糖尿病溃疡愈合的,”再生医学,卷2,不。6,887 - 902年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. y顾,j .张郭l . r . et al .,“自体骨髓单核细胞移植患者下肢缺血,”中国医学杂志,卷121,不。11日,第967 - 963页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a·兰格和w . Rogowski经济评估的系统回顾人类细胞衍生的伤口护理产品治疗静脉的腿,糖尿病足溃疡、”BMC卫生服务研究,9卷,不。1,p。115年,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. n . g .歌手和ai Caplan,“间充质干细胞:炎症机制,”年度回顾的病理》第六卷,第478 - 457页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. g . Ren l .张x赵et al .,“间充质干细胞细胞介导免疫抑制趋化因子的发生通过协调一致的行动和一氧化氮,”细胞干细胞,卷2,不。2、141 - 150年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. r . l . Kadle s . a . Abdou a . p . Villarreal-Ponce et al .,“微环境信号增强间充质干细胞细胞介导免疫调节和监管t细胞扩张,”《公共科学图书馆•综合》,13卷,不。第三条e0193178, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. j·m·瑞恩·巴里,j·m·墨菲和b . p .马洪干扰素-γ不打破,但促进成年人类间充质干细胞的免疫抑制能力,”临床和实验免疫学,卷149,不。2、353 - 363年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. n . Espagnolle a . Balguerie e . Arnaud l . Sensebe和a·瓦兰”CD54-mediated与炎性巨噬细胞增加人类间充质基质细胞的免疫抑制作用,”干细胞的报道,8卷,不。4、961 - 976年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. r·s·沃特曼s . l . Tomchuck汉高皮膜,s . l . A . m .贝当古,“间充质干细胞(MSC)的新范式:极化炎性MSC1或免疫抑制MSC2表型,”《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。4篇文章e10088 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. b•埃克斯r . Nischt, t·克里格,“Cell-matrix交互在真皮修复和疤痕,”纤维发生&组织修复,3卷,不。1、p。4、2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 孟江z . g . Liu f . et al .,“激活的间充质干细胞旁分泌的影响,可见,“英国眼科学杂志的,卷101,不。11日,第1590 - 1583页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. a . y . Lupatov p . a . Karalkin y . g . Suzdal 'tseva,诉诉Burunova v . n . Yarygin和k . n . Yarygin”Cytofluorometric分析人类骨髓和脐纤维母细胞的表型,”《实验生物学和医学,卷142,不。4、521 - 526年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. y . g . Suzdal 'tseva,诉诉Burunova诉Vakhrushev, v . n . Yarygin和k . n . Yarygin”能力的人类来自不同来源的间充质细胞隔离分化为中胚层来源的组织,”《实验生物学和医学,卷143,不。1,第121 - 114页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. y . g . Suzdaltseva诉诉Burunova诉Vakhrushev, i . b . Cheglakov和k . n . Yarygin”体外培养人类间充质细胞的免疫学性质的比较从不同的来源,”《实验生物学和医学,卷145,不。2、228 - 231年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. y . g . Suzdaltseva郑胜耀Zhidkih, v . i . Par et al .,“脐带间充质干细胞在长期是一小块没有治愈伤口治疗,”干细胞和再生医学,v . a . Tkachuk Ed,页181 - 205,mac出版社,莫斯科,俄罗斯,2011年。视图:谷歌学术搜索
24. k . n . Yarygin y . g . Suzdal 'tseva,诉诉Burunova et al .,”比较研究的成年人类皮肤成纤维细胞和纤维母细胞,脐”《实验生物学和医学,卷141,不。1,第166 - 161页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. s·h·李,j·h·李和k·h·曹”的影响人类脂肪干细胞在裸鼠皮肤伤口愈合,”《皮肤病学,23卷,不。2、150 - 155年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. l . Rodriguez-Menocal s Shareef m·萨尔加多a . Shabbir和e . van Badiavas”整个骨髓的角色,全骨髓培养细胞和间充质干细胞在慢性伤口愈合”干细胞研究与治疗》第六卷,没有。1,p。24日,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. g . Pelizzo m·a . Avanzini a Icaro Cornaglia et al .,“间充质基质细胞的皮肤伤口愈合一只兔子模型:临床前研究适用于儿科手术设置”转化医学杂志》,13卷,不。1,p。219年,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 美国秋田犬,h . Yoshimoto k Akino et al .,“早期经验与干细胞治疗慢性伤口”诊所整形手术,39卷,不。3、281 - 292年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. g . Otero c . Agorio a Sujanov et al .,“自体骨骨髓来源的细胞下肢静脉溃疡的治疗:一个试点研究,“Cytotherapy,21卷,不。2、189 - 199年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. p c . m . y . Chen撒谎,z l·李和x,”沃顿商学院的内皮分化jelly-derived间充质干细胞与骨骨髓来源间充质干细胞相比,“实验血液学,37卷,不。5,629 - 640年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. c . y .方l . l .翟,a Biswas et al .,“人类沃顿商学院的果冻干细胞具有独特的转录组配置文件相比,人类胚胎干细胞和其他间充质干细胞,”干细胞的评论和报道,7卷,不。1,硕士论文,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . Dominici k·勒布朗,穆勒et al .,“最低限度标准定义多功能间充质基质细胞。被国际社会公认为细胞治疗位置声明。”Cytotherapy,8卷,不。4、315 - 317年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. l . y . Wu Chen p·g·斯科特和e·e·Tredget“间充质干细胞通过分化促进伤口愈合和血管生成,“干细胞,25卷,不。10日,2648 - 2659年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. y加藤,t .岩田聪,k . Washio et al .,“创建和移植的脂肪干细胞(ASC)表在糖尿病愈合模型中,“《可视化实验,没有。126年,文章e54539, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. t . Martinello c . Gomiero a Perazzi et al .,“同种异体间充质干细胞改善绵羊皮的伤口愈合过程,”BMC兽医研究,14卷,不。1,p。202年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. c . Shrestha l .赵k, h,他和z莫,“增强治疗的糖尿病伤口皮下管理人类脐带衍生干细胞及其条件的媒体,“国际内分泌学杂志文章ID 592454卷,2013年,10页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. m·m·拉鲁·l·麦金太尔,c . Pugliese et al .,“细胞疗法的安全性与间充质基质细胞(SafeCell):系统回顾和荟萃分析的临床试验,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。10篇文章e47559 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. j . Vojtassak l . Danisovic m . Kubes et al .,“自体biograft和间充质干细胞治疗糖尿病足的,”神经内分泌学字母补充2卷。27日,第137 - 134页,2006年。视图:谷歌学术搜索
39. d . Lu b . Chen z梁et al .,“比较骨髓间充质干细胞与骨骨髓来源的单核细胞治疗糖尿病危重肢体缺血和足部溃疡:一项双盲,随机,对照试验,”糖尿病的研究和临床实践,卷92,不。1,26-36,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. ,j·巴尔托卢奇f . j . Verdugo p·l·冈萨雷斯et al .,“静脉输液的安全性和有效性脐带间充质干细胞在心力衰竭患者:一个阶段半随机对照试验(RIMECARD试验(随机临床试验的静脉输液脐带间充质干细胞在心脏病)),“循环研究,卷121,不。10日,1192 - 1204年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 那里好,j . Sypecka a Jablonska et al .,“神经保护潜力和旁分泌的活性基质与culture-expanded hMSC来自沃顿商学院果冻在海马organotypic片培养,“分子神经生物学,55卷,不。7,6021 - 6036年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 王m . s . Wang, j . et al .,“血小板源生长因子受体β标识与增强移植间充质干细胞组织损伤和pro-angiogenic财产,“细胞和分子生命科学,卷75,不。3、547 - 561年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j·拉赫曼,d . Traktuev j .李et al。”分泌的血管生成和凋亡因素由人类脂肪基质细胞,”循环,卷109,不。10日,1292 - 1298年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. s . g . Almalki和d . k . Agrawal基质金属蛋白酶的影响在间充质干细胞的命运,”干细胞研究与治疗,7卷,不。1,p。129年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 李谢y, y . t .关d . s . et al .,“间充质干细胞的生物学特性比较来自人类脐带和蜕膜parietalis,”分子医学报告,20卷,不。1,第639 - 633页,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. d . m .忠利凯尔a Mallone et al .,“人类间充质基质细胞secretomes蛋白质组学分析:系统比较的血管生成的潜力,”NPJ再生医学,4卷,不。1,p。8日,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. k . h . Yoo i . k .张成泽Lee m . w . et al .,“间充质干细胞的免疫调节特性的比较来自成年人体组织,”细胞免疫学,卷259,不。2、150 - 156年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 刘张x x, y, b . et al .,“人类间充质干细胞抑制monocyte-derived树突状细胞的分化和功能,“血,卷105,不。10日,4120 - 4126年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. a . j . Nauta a . b . Kruisselbrink e . Lurvink r . Willemze和w·e·Fibbe间充质干细胞抑制CD34的生成和功能⁺派生和monocyte-derived树突细胞。”《免疫学,卷177,不。4、2080 - 2087年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. s . Manochantr y U-pratya, p . Kheolamai et al .,”来自羊膜间充质基质细胞的免疫抑制特性,胎盘,沃顿商学院的果冻和脐带,”内科医学杂志,43卷,不。4、430 - 439年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. h .他t . Nagamura-Inoue a高桥et al .,”沃顿商学院的免疫抑制特性jelly-derived间充质基质细胞体外,”国际血液学杂志》,卷102,不。3、368 - 378年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. Rasmusson,“由间充质干细胞免疫调节,”实验细胞研究,卷312,不。12日,第2179 - 2169页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. 英国英语,f·p·巴里,b . p .马洪”小鼠间充质干细胞抑制树突状细胞迁移,成熟和抗原表示,“免疫学的信,卷115,不。1、58、2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. s . Beyth z Borovsky, d . Mevorach et al .,“人类间充质干细胞改变抗原呈递细胞成熟和诱导t细胞反应迟钝,”血,卷105,不。5,2214 - 2219年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 英国英语,j·m·瑞恩l·托宾·m·j·墨菲,f·p·巴里,b . p .马洪,“细胞接触,前列腺素E₂转化生长因子β1发挥冗余作用在人类间充质干细胞诱导CD4⁺CD25^高P3 forkhead框⁺调节性T细胞,”临床和实验免疫学,卷156,不。1,第160 - 149页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. r . Maccario m·波德斯塔a Moretta作品et al .,“人类间充质干细胞与细胞的相互作用参与alloantigen-specific免疫反应有利于CD4 + t细胞亚群的分化表达监管/抑制表型,”Haematologica,卷90,不。4、516 - 525年,2005页。视图:谷歌学术搜索
57. j . t . y . r .郭c t . Wang Cheng g . s . Kao y . c .蒋介石和c j .王”脂肪中提取干细胞加速糖尿病伤口愈合通过自分泌和旁分泌的诱导效应,”细胞移植,25卷,不。1,第81 - 71页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. a .多亏尤文和s . k . Biswas m . r . Galdiero a .西卡和m . Locati“巨噬细胞可塑性和极化在组织修复和改造,“《华尔街日报》的病理,卷229,不。2、176 - 185年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. m·赫斯基k b, z . e .西方,r . z穆雷,“巨噬细胞表型调控和慢性伤口愈合疤痕的形成,“国际分子科学杂志》上,18卷,不。7,1545年,页2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. m·弗朗索瓦·r·Romieu-Mourez m·李和j·阿斯“人类MSC抑制与细胞因子诱导吲哚胺2,3-dioxygenase和旁观者M2巨噬细胞分化,“分子治疗,20卷,不。1,第195 - 187页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. s . Ghannam c . Bouffi f . Djouad c·约根森d·诺埃尔,“免疫抑制间充质干细胞:机制和临床应用,”干细胞研究与治疗,1卷,不。1,p。2, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. s . m . Melief s . b . Geutskens w·e·Fibbe和h .鲁洛夫•“多功能基质细胞斜向抗炎interleukin-10-producing单核细胞表型的白细胞介素- 6的生产,”Haematologica,卷98,不。6,888 - 895年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. m·r·费尔南多·j·l·雷耶斯j .努志g .梁和d·麦凯,“促炎细胞因子、白细胞介素- 6,提高或者激活巨噬细胞的极化,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。4篇文章e94188 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. s . m . Melief e . Schrama m . h . Brugman et al .,“多功能基质细胞诱导人类调节性T细胞通过一种新颖的途径包括扭曲的单核细胞向巨噬细胞抗炎,“干细胞没有,卷。31日。9日,第1991 - 1980页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. l . Chiossone r·孔戴通用Spaggiari et al .,“间充质基质细胞诱导的或者激活巨噬细胞抑制先天和适应性免疫反应的能力,”干细胞,34卷,不。7,1909 - 1921年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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