SCI
干细胞国际
1687 - 9678
1687 - 966 x
Hindawi
10.1155 / 2020/5308609
5308609
临床研究
本地交付脐带间充质基质细胞减少慢性炎症长期无法愈合的伤口:一项随机研究
https://orcid.org/0000 - 0001 - 5809 - 9435
Suzdaltseva
尤利娅•
1
Zhidkih
谢尔盖
2
3
Kiselev
谢尔盖•L。
1
Stupin
维克多
2
3
Mezey
伊娃
1
瓦维洛夫将军遗传学研究所
俄罗斯科学院
莫斯科
俄罗斯
ras.ru
2
医院手术部
Pirogov俄罗斯国家研究医科大学
莫斯科
俄罗斯
rsmu.ru
3
脓性手术部
市级医院临床№15
莫斯科
俄罗斯
2020年
14
2
2020年
2020年
05年
11
2019年
31日
01
2020年
14
2
2020年
2020年
版权©2020尤利娅•Suzdaltseva et al。
这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。
炎症是一个复杂的生物反应损伤,介导细胞的快速动员和触发器恢复组织内稳态。结缔组织的系统性疾病,重复性压迫损伤,神经病变,血管损伤导致慢性炎症的发展状态。在这种情况下,需要强制干预引发组织再生。间充质基质细胞(msc)被认为是再生医学的观点的工具,因为他们有能力改变表达和分泌的影响下从微环境信号执行监管职能的组织损伤。在这项研究中,msc是孤立的从人类脐带(UCMSCs)。UCMSCs调节慢性炎症的能力研究在随机安慰剂对照试验研究来评估患者UCMSC治疗的有效性和安全性无法愈合的伤口。总共有108例不同病因的慢性伤口患者随机分为两组根据纳入标准和排除。该集团(
n
=
59
)这是对待一个局部皮下注入UCMSCs伤口周围边缘显示明显的肉芽组织的生长,改善血液微循环,减少伤口大小相比安慰剂组(
n
=
49
)。未发现不良事件突出的病人从UCMSC组1年随访期间。这个研究表明本地交付同种异体UCMSCs有助于慢性伤口修复和对新的治疗策略提供额外的支持。登记证№FS2006/341是由联邦在医疗服务监测。
Ministero Sviluppo报称期中
1012-2019-0002
1。介绍
伤口愈合是一个高度有序的策划过程,包括炎症、细胞增殖、细胞外基质的形成,和组织重构(
1 ,
2 ]。受损组织的再生是有条件地细分为两个连续的阶段:炎症和再生。再生阶段也有条件地分为两个重叠的阶段:(A)扩散(造粒),这是创建临时肉芽组织,迅速关闭和恢复受损区域的原始形式,和(B)重塑是指临时支撑结构的替代与永久性组织相应的原始组织的形态和生理特征。每个后续阶段的组织修复功能链接到前一个。疾病在这些关系导致逮捕组织修复过程的中间阶段,慢性炎症或纤维化的发展
3 ]。成功完成重构阶段意味着一个完整的再生的组织架构和功能(图
1 )。组织的再生潜力是随着年龄增长而下降
4 ]。在成人中,再生通常是在重构阶段完成,和皮肤伤口愈合疤痕形成的不同程度(
5 ]。然而,在某些情况下,炎症不勒死但仍在慢性形式(
6 ]。然后需要强制干预,防止慢性炎症的发展,引发的后续阶段组织再生。重复性压迫损伤,神经病变,慢性下肢的静脉和动脉机能不全、结缔组织的系统性疾病,慢性持续性感染的地方可能会导致慢性伤口的发展。有许多类型的无法愈合的伤口,包括营养不同病因的溃疡,褥疮,和糖尿病足
6 - - - - - -
8 ]。溃疡治疗获得伤口闭合伤口需要尽快清洗,坏死组织清创,改良的破坏性因素,包括感染管理用抗生素和防腐剂、改善区域静脉和动脉血液循环,并发症和医疗管理。然而,慢性伤口不愈合很长一段时间,经常与强化治疗甚至治愈后复发。今天,在治疗慢性溃疡是最伟大的前景与细胞疗法的使用(
9 - - - - - -
11 ]。
图1
病理生理变异后组织修复损伤的情况。伤口愈合的最佳情况是结构和功能的组织regeneration-the完成修复。成年人通常经验与不同程度的疤痕形成伤口愈合。组织修复不发生慢性炎症发展。战略控制炎症反应平衡的转变从慢性炎症组织再生。
![]()
间充质基质细胞(msc)被认为是再生医学的角度工具。msc吸引了太多的关注,因为他们的扩散和迁移能力和multilineage分化为成骨细胞,内层,脂肪细胞。最近的调查表明,msc起到至关重要的作用在调节炎症的几乎所有阶段和组织再生;这已经被体外实验数据证实,动物模型,研究和临床试验(
12 ]。在炎症,msc控制起到多个旁分泌和免疫调节作用的过程中这一过程及其过渡到后续阶段的组织修复(
13 - - - - - -
16 ]。从微环境的影响下外部信号,msc可以动态地改变它们的表达和分泌的概要文件,因此,执行监管功能相对于免疫细胞在炎症(
17 ]。阶段的再生,msc细胞外基质的合成和变革,刺激血管生成和reepithelialization
18 ,
19 ]。然而,这些影响的时空动态,以及详细的分子机制之间的相互作用不同的细胞再生过程的不同阶段,研究甚少,在很大程度上仍有争议。尽管免疫调节性能的msc在体外有据可查,保证msc的两极分化的分子机制,即。切换促炎细胞因子的表达,抗炎细胞因子在体内,几乎是未定义的。
以前,我们提出使用人类脐带的msc (UCMSCs)开发的一种很有潜力的治疗剂治疗慢性疾病。从人类脐带正常后获得msc 38-40-week妊娠分娩(UCMSCs)表型特征是人类CD73表面抗原的表达,CD90、CD105和能力分化成细粒,骨骼和脂肪形成的血统(
20. ,
21 ]。NK细胞介导细胞毒性的调查表明,UCMSCs没有细胞溶解混合文化的接受者体外免疫活性的细胞。T和B淋巴细胞的相对含量,NK细胞,CD14 +淋巴细胞也没有改变UCMSCs在混合文化的存在
22 ]。急性毒性分析UCMSCs透露在大鼠皮下注射后没有副作用。在急性伤口小鼠模型中,一个当地政府UCMSCs并不影响愈合率与对照组相比,但减少了痂的形成(
23 ]。在目前的工作中,我们调查的能力UCMSCs调节慢性炎症。我们调查的目的是评估UCMSC治疗的安全性和有效性在慢性伤口和溃疡愈合通过肉芽组织的定性评估,评估患者伤口/溃疡大小减少长期无法愈合的伤口。
2。材料和方法
2.1。参与者和研究设计
患者的安全性和有效性人类UCMSCs长期无法愈合的伤口被公开调查,随机、安慰剂对照试验研究的伦理委员会批准的协议Pirogov俄罗斯国家研究医科大学(RNRMU)。研究开发的脓性手术的市级医院临床№15在莫斯科。进行了程序按照《赫尔辛基宣言》。患者自愿签署知情同意的形式参与这项研究。一百零八例各种病因的慢性伤口进入学习和使用电脑生成的随机序列被随机分配到UCMSC治疗组(59例)或对比安慰剂组(49例)根据合格标准(表
1 )。
表1
入学标准。
入选标准
排除标准
慢性伤口至少四周时间的存在
怀孕和哺乳期间
伴随的恶性肿瘤
慢性伤口炎症阶段逮捕
伴随慢性疾病的失代偿阶段
18岁到90岁
在终端状态的患者
自愿的知情同意
入学前2年酗酒或吸毒
败血症、脓毒败血症
持久性厌氧伤口感染
病人的临床检查包括记忆、访谈,分析投诉,人体测量,控制血压和心率,血液实验室筛查的临床和生化参数、微生物检查伤口,伤口涂片显微镜检查的嗜中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞,和纤维母细胞比率确定伤口愈合阶段,下肢动脉超声dopplerography,伤口床和periwound组织的临床评估。在加入这项研究之前,两组患者接受标准治疗慢性伤口(外科清创术,水胶体敷料保守的药物治疗,和足够的麻醉)为四个星期。细胞治疗的患者组额外注入UCMSCs。安慰剂组的患者获得同等体积的无菌生理盐水。愈合过程的动态评价的定性评估肉芽组织条件,伤口面积测量,评估微血管血流多普勒超声,和经皮的氧气分压的测量。数值评定量表(NRS)是用于疼痛强度评估。参数测量2和4周后开始治疗时病人留在医院。病人接受进一步观察在次年透露任何长期并发症或伤口复发。
2.2。制备UCMSCs
UCMSCs后被从人类脐带分离获得的正常交付38-40-week妊娠与捐赠者的知情同意免费传染性病原体(hiv - 1、hiv - 2和乙型肝炎)。UCMSC文化得到如前所述[
24 ]。短暂,瓦解脐带组织与200 U /毫升胶原酶治疗I型和40 U /毫升dispase PBS为2 h 37°C。同等体积的StemPro™MSC培养基(美国Gibco)当时说。暂停在260 g离心5分钟。的颗粒是resuspended StemPro™MSC补充与100 U /毫升青霉素和链霉素100 U /毫升谷酰胺和2毫米。暂停被转移到60毫米培养皿、培养37°C在湿润的气氛中含5%股份有限公司2 直到融合~ 70 - 80%。trypsin-EDTA UCMSCs被分离与0.25%(美国Sigma-Aldrich)和山肩1:3稀释在相同的培养条件。UCMSCs分析人类CD73表面抗原的表达,CD90、CD105(美国BD生物科学)流式细胞术使用FACSCanto二流式细胞分析仪(BD生物科学)。multilineage分化能力确认如[
21 ]。
2.3。治疗过程
在手术中,病人是在一个位置,免费提供便捷的访问伤口缺陷。细胞治疗之前,愈合的溃疡是第一次去除掉删除任何组织坏死和感染,伤口和periwound地区处理洗必泰防腐解决方案,其次是用无菌生理盐水清洗和空气干燥。一个整除的
2
×
10
7
UCMSCs是悬浮在无菌生理盐水和稀释自体血清体积合适的基于1毫升的悬架每10厘米2 伤口面积。接下来,0.1毫升UCMSC悬挂注入皮下和肌肉的边缘和内部伤口/溃疡每8 - 10毫米。术后,防止损伤的不吸水的水凝胶敷料用于覆盖在伤口上/溃疡面积为2 - 3天。酱是改变每2 - 3天。伤口用数码相机拍摄前的治疗和在每个后续治疗后的访问。
2.4。评估微血管血流参数
一个通道激光多普勒监测仪器BLF-21(跨声速系统Inc .)、美国)表面探测器“R”被用来评估微血管血流量。测量之前进行,2和4周后治疗过程后1分钟内血流灌注指标的稳定在第一个指状组合型空间在脚,表面上拱脚的足底表面区域,和上三分之一的胫骨。同时,经皮的氧测量病灶周边区和伤口缺损区进行使用tsm - 400(辐射计、丹麦)。
2.5。统计分析
Kolmogorov-Smirnov(钴)测试是用来确定正常。数据进行了分析,供学生的统计学意义
t
以及如果样本正态分布。的Mann-Whitney
U
测试是用来比较两个独立的团体,当因变量之间的差异并不是正态分布。卡方(
χ
2
)测试是用于定性数据分析。(中位数
米
)和四分位范围(25%;75%)或平均和标准偏差计算基于结论的正常样本。
p
<
0.05
被认为是重要的。Statistica 6.0软件使用。
3所示。结果
在第一阶段的临床试验,UCMSCs的安全评估在30岁健康志愿者(根据世卫组织标准)30 - 60年。执行一个皮内注射
2
×
10
7
UCMSCs 5毫升无菌生理盐水。的安全程序和并发症的发生进行评估后第一天注射和2、4、12周后。没有观察到局部或全身性不良反应的患者在任何时间的观察。UCMSCs启动组织修复能力的现场调查慢性炎症的患者长期无法愈合的伤口。
30到80岁之间的一百零八名患者(平均:
59.99
±
12.26
年;中位数:62年)进入临床研究。在测试病人,52人(48.15%)是男性,56(51.85%)是女性。的108患者中,8例(7.4%)在40岁以下,42(38.9%)41 - 60,和58例(53.7%)是61年到80年。ulcer-treated患者,39例(36.11%)有营养溃疡,31例(28.7%)有糖尿病足,4例(3.7%)有压疮,32例(29.6%)有不良造粒伤口引起的复杂的病理。愈合的溃疡的持续时间坚持治疗前4周不等到24个月,平均9个月。在安慰剂组患者的分布和UCMSC治疗组按性别、年龄、溃疡持续时间如表所示
2 。
表2
组成的患者年龄、性别、和持续时间两组的溃疡。
安慰剂组
UCMSC集团
总
年龄(
t
以及,
p
=
0.211
)
的意思是
±
性病
61.85
±
11.84
58.5
±
12.33
59.99
±
12.26
米
64年
60
62年
25% / 75%问
54/72
49/68
52/70
性(
t
以及,
p
=
0.701
)
男性;
n
(%)
24 (49%)
28 (47.5%)
52 (48.1%)
女性;
n
(%)
25 (51%)
31 (52.5%)
56 (51.9%)
时间溃疡、月(
U
测试中,
p
=
0.745
)
的意思是
±
性病
7.87
±
5.9
8.66
±
6.88
8.30
±
6.16
米
6
6
6
25% / 75%问
3/12
2.5/12
3/12
的意思是
±
性病
:平均和标准偏差;
米
:中位数;25% / 75%问:四分位范围(25%;75%)。
病人参与这项研究被随机分为2组。细胞治疗组由59岁患者的标准治疗是补充一个UCMCS悬浮喷射在外围和内部伤口或溃疡。UCMSC治疗溃疡的清创后完成一个坐5分钟之内。病人的总UCMSC剂量
2
×
10
7
细胞。UCMSC治疗后病人的观察在一天内没有透露任何副作用,包括当地注入肿胀、发热、或高血压危象。安慰剂组包括49个病人额外注入生理盐水在相同条件下。微生物检查伤口放电时进行的病人登记。伤口微生物分离的分析显示革兰氏阳性细菌的优势。
金黄色葡萄球菌 ,
铜绿假单胞菌 ,
大肠杆菌 ,
肠杆菌属 ,
肠球菌 ,
变形杆菌 ,
不动杆菌 ,
粪产碱杆菌属 偶尔发现,经常作为一个混合感染。在观察期间,重要的微生物菌群的变化和微生物污染增加了两组。
评估UCMSC疗法的有效性,我们应用的直接指标伤口愈合过程的动力学,包括伤口肉芽组织的定性特征和动力学的大小减少。红色肉芽组织的数量(伤口面积的百分比)是由半定量的评估之前治疗和14天之后得分(1-negligible 0 - 5%, 2-scanty 5 - 30%, 3-moderate 30 - 70%,和4-profound 70 - 100%)。两组的患者被分成子组按照这些类别。子组的患者人数比使用相应的类别
χ
2
安慰剂,UCMSC组之间测试之前和之后的治疗。在治疗之前,极少或中等发达肉芽组织中观察到两组。组根据之间的差异
χ
2
测试无足轻重(
p
>
0.05
)。治疗后,观察肉芽组织的积极增长UCMSC治疗组在第一周。15天后,患者格式良好的这组肉芽组织占了上风。与此同时,肉芽组织形成保持适度的安慰剂组。组根据之间的差异
χ
2
测试是统计学意义(
p
<
0.01
)(图
2(一个) )。因此,UCMSC注入刺激肉芽组织的活跃的增长和成熟治疗后第一天创造一个有利的微环境的reepithelialization伤口或厚皮移植(图
2 (b) )。
图2
在慢性伤口肉芽组织形成的动力学。(一)肉芽组织的定性特征的病人安慰剂和UCMSC组治疗前及治疗后14天(
χ
2
测试;
∗
可靠性的差异
p
<
0.05
)。(b)代表图像的伤口UCMSC集团之前,细胞疗法后14天。
(一)
![]()
(b)
![]()
在治疗之前,伤口区域(
长度
×
宽度
)的安慰剂,UCMSC治疗组比较,平均31.49(四分位区间- 19.35/41.54)厘米2 和29.07(四分位区间- 18.17/39.9)厘米2 ,分别。组无足轻重(之间的差异
U
测试中,
p
>
0.05
)。UCMSC处理后,显著改善伤口愈合导致减少伤口大小,这是更清楚地观察到的细胞治疗组与安慰剂组相比。4周治疗后,伤口面积UCMSC组平均为15.75(四分位区间- 5.33/26.19)厘米2 ,而伤口面积为27.60(四分位区间- 17.6/35.84)厘米2 安慰剂组和组之间的差异具有统计学意义(
U
测试中,
p
<
0.01
)(图
3(一个) )。伤口愈合率两组也显著不同。从1到14天,伤口愈合率
2.19
±
1.58
%
每天UCMSC组
0.73
±
1。2
%
每天在安慰剂组(
U
测试中,
p
<
0.01
)。伤口面积的动态回归最明显由于边缘上皮形成(图
3 (b) (图)和收缩
3 (c) )。
图3
伤口大小的动态变化。(一)伤口面积1日,14日和28日天的安慰剂的研究和UCMSC组。数据提出了中值,25%和75%四分位数和最小和最大(
U
测试;
∗
可靠性的差异
p
<
0.05
;“°”符号表示一个异类的数据集)。(b) Reepithelialization伤口的病人从UCMSC组细胞疗法后14天。(c)病人的伤口收缩UCMSC组细胞疗法后14天。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
periwound组织的功能状态估计通过量化分析的激光多普勒微血管血流动力学的数据,包括血液灌注,平均振幅,频率,相对速度的血流量和氧饱和度。我们的发现表明,治疗2周后,微循环指标显著提高UCMSC组。预处理一般血液灌注
0.86
±
0.37
灌注(PU)和单位
0.79
±
0.24
聚氨酯在安慰剂和UCMSC组,分别。组在统计学上差异无关紧要(
t
以及,
p
=
0.367
)。治疗两周后,平均血液灌注发生了微妙的变化
0.92
±
0.17
在安慰剂组,虽然它是显著增加
1.41
±
0.27
聚氨酯UCMSC组(
t
以及,
p
<
0.05
)(图
4(一) )。经皮的氧气压力(TcPO2 )测量显示相同的动力学。在治疗两周后,氧气压力水平的病灶周边区和伤口缺损区略有改变,
21.6
±
3所示。4
毫米汞柱
来
23.9
±
3所示。1
毫米汞柱
在安慰剂组。UCMSC组TcPO的显著增加2 值被发现与最初的观察相比,
20.5
±
2。2
毫米汞柱
来
30.7
±
2。7
毫米汞柱
(图
4 (b) )。被发现没有明显的统计学差异的振幅,频率,或微血管血流动力学相对速度的组。4周治疗后,微血管血流动力学参数值变化与以前相比略测量(数据未显示)。
图4
periwound组织的微血管血流动力学参数的定量分析。(一)经皮的氧气压力(TcPO2 )的病人安慰剂和UCMSC组治疗前及治疗后14天。(b)平均安慰剂的患者血液灌注和UCMSC组治疗前及治疗后14天(
t
以及;
∗
可靠性的差异
p
<
0.05
)。
(一)
![]()
(b)
![]()
在观察期间,减少疼痛指出,UCMSC组更明显,可能由于细胞的抗炎特性。4周治疗后,显著改善(完整的伤口关闭或减少伤口大小初始值超过90%)是在17例(登记患者总数的15.7%),其中包括UCMSC组13例(22%),4例(8.2%),安慰剂组。适度的改进(减少伤口大小小于90%,但从初始值超过25%)被发现在70例(登记患者总数的64.8%),其中包括41例(69.5%),UCMSC集团和29例(59.2%),安慰剂组。消极结果(增加伤口大小与初始值)或无关紧要的改进(减少伤口大小初始值小于25%)在21例(登记患者总数的19.4%),其中5例(8.5%)例UCMSC组和16例(32.6%),安慰剂组(表
3 )。
表3
例伤口改善和关闭在患者治疗后4周(
χ
2
测试中,
p
<
0.05
)。
伤口的改进
安慰剂组
UCMSC集团
总
完整的伤口闭合或显著改善
患者组
4
13
17
%组
8.2%
22%
15.7%
%在子类
23.5%
76.5%
100%
适度的改进
患者组
29日
41
70年
%组
59.2%
69.5%
64.8%
%在子类
41.4%
56.6%
100%
消极的结果或微不足道的进步
患者组
16
5
21
%组
32.6%
8.5%
19.5%
%在子类
76.2%
23.8%
100%
进一步的观察1年期内发现没有任何突出的不良事件或长期并发症的病人从UCMSC组。
4所示。讨论
长期无法愈合或慢性伤口引起的神经病变,缺血、创伤,或混合病理学往往难以治疗。这种治疗方法的主要目的是获取伤口关闭。然而,尽管各种疗法的使用,慢性伤口往往需要很长时间才能愈合。msc受到了相当大的关注作为有前途的治疗药物治疗慢性伤口。先前的研究和临床试验表明,msc从骨髓和脂肪组织能够促进皮肤伤口愈合动物(
25 - - - - - -
27 和慢性伤口患者
28 ,
29日 ]。msc孤立于脐带(沃顿商学院的果冻)也可能成为长期的角度治疗代理无法愈合的伤口。在这里,我们使用了人类脐带正常交付后38-40周妊娠的健康的捐赠者。脐带是一个伦理和含有msc。脐带采集过程无创无痛的。UCMSCs有很多优势,包括改进的增殖能力,扩大multipotentiality,迟钝的衰老与成人相比msc (
30. ,
31日 ]。实验室比较UCMSCSs从骨髓msc孤立根据形态、表面标记CD105的表达,CD73, CD90、和向脂肪细胞分化的能力,内层,成骨细胞证明他们的相似性按照最低标准提出了msc ISCT [
20. ,
21 ,
32 ]。初步的动物研究表明,骨髓msc的注入和全层的脂肪组织促进愈合的伤口在老鼠
26 ,
33 ),大鼠(
34 ,兔子
27 )、羊(
35 ]。提高伤口愈合后也观察到糖尿病小鼠皮下人类UCMSCs的政府。但治愈后甚至更好、更快速管理条件媒体UCMSCs相比,通过UCMSC移植(
36 ]。调查急性伤口愈合的老鼠证明管理UCMSCs没有加速伤口闭合与对照组相比。这个动物模型有一定的局限性,因为发生在老鼠身上伤口愈合很迅速。然而,我们发现UCMSCs对肉芽组织的形成有重大影响。UCMSCs诱导小鼠的红色和湿润的肉芽组织的形成,而下的伤口是愈合结痂的对照组。我们也注意到,UCMSCs促进毛囊再生在大型全层伤口在老鼠身上。因此,这些结果表明,UCMSCs有能力推动一些组织修复过程(
23 ]。本研究发起UCMSC治疗的安全性和有效性评估患者长期无法愈合的伤口。
最近的一项荟萃分析的36个前瞻性临床试验总结MSC的安全管理无法检测急性毒性infusional MSC治疗之间的联系和发展,器官系统并发症、感染、死亡,或恶性肿瘤
37 ]。我们的研究也没有发现不良后果与单一的UCMSCs皮内注入健康的病人。因此,UCMSC治疗可能有资格作为一个安全的治疗过程。前临床研究的有效性MSC治疗患者的各种急性和慢性糖尿病皮肤溃疡等皮肤损伤、辐射和热烧伤的改善创伤后几天内MSC、管理以减少伤口大小,增加皮肤的血管分布,增加皮肤厚度伤口床(
28 ,
29日 ,
38 ,
39 ]。msc用于治疗慢性伤口的类型在这些研究中变化很大:从骨髓和脂肪组织培养的msc,骨髓单核细胞,间质血管部分来源于脂肪组织。细胞的数量管理、路线管理、评估伤口愈合,并在研究随访时间也大大不同。目前,没有发表的临床研究结果利用UCMSCs伤口愈合。我们的研究表明,UCMSC治疗患者长期无法愈合伤口引发积极的肉芽组织的生长和增加periwound组织的血液循环,血氧饱和度,从而导致reepithelialization与安慰剂组相比,加速伤口愈合。治疗的结果是更好的糖尿病足患者和溃疡引起的多级遮挡无法手术切除的细口径动脉。长期结果的分析(为期一年的随访)患者接受UCMSC治疗表明,在大多数情况下,UCMSC治疗导致完成伤口愈合或显著减少伤口的面积没有复发。UCMSC治疗的成功大大取决于大小的伤口或溃疡,舞台,血流动力学紊乱的程度在下肢动脉,和细菌感染。
提出了多种机制来解释的有益作用UCMSC治疗长期无法愈合的伤口,包括新血管形成、细胞分化和免疫调节。新血管化是必要的增长和维持肉芽组织的形成,这是最重要的一个在伤口愈合过程。先前的研究已经表明UCMSCs可以增强血管生成促进capillary-like结构的形成在体外或体内通过增加毛细血管密度通过VEGF的分泌,KGF, PDGF和趋化因子(
36 ,
40 ]。营养效应实现由UCMSCs分泌的生长因子,包括PDGF TGF -
β 和bFGF
41 - - - - - -
43 ]。矩阵的UCMSC-mediated分泌蛋白(如纤连蛋白和胶原蛋白)创建了一个微环境有利于上皮生长(
18 ,
19 ,
44 ]。虽然UCMSCs分化为成骨细胞的能力,软骨细胞,细胞,脂肪细胞体外描述(
21 ,
45 ,
46 ),它们的多功能特性尚未清楚地演示了体内。此外,其分化潜力的生理相关性额外的血统,包括心肌细胞、内皮细胞、肝细胞、神经细胞、角化细胞、纤维细胞、内皮细胞和周,仍有待确定。然而,这种明显的加速伤口愈合过程的机制是不容忽视的。UCMSC疗法的有效性,也可以解释为他们的免疫调节特性。体外实验表明,UCMSCs以及msc孤立从骨髓和脂肪组织,有能力减少促炎细胞因子的表达,免疫细胞(
47 - - - - - -
49 )和抑制激活T淋巴细胞的增殖
50 - - - - - -
52 ]。他们也抑制树突状细胞的分化和成熟
53 ,
54 )和协调监管表型的诱导激活T淋巴细胞(Treg) [
55 ,
56 ]。也许UCMSCs可以改变体内的免疫调节功能,当病人的msc的网站迁移到从相邻或遥远的组织和/或炎症扩散,当注入同种异体msc体外培养的炎症。此外,自体MSC效力可能削弱了患者的慢性系统性疾病,和管理的外生外源的UCMSCs可以改善内皮功能和血管反应性通过刺激内源性内皮祖细胞动员(
40 ,
57 )和诱导或者激活巨噬细胞抗炎的出现。支持这种假设以下注意事项。众所周知,不同的细胞成分和细胞因子在急性和慢性炎症微环境意义重大。
急性炎症的主要细胞,中性粒细胞,清洁伤口的病原体和细胞外基质的碎片。趋化因子由中性粒细胞吸引单核细胞的炎症和诱导其分化为巨噬细胞。巨噬细胞是决定的有效性的关键细胞炎症过程和再生的过渡到后续阶段。炎症的早期阶段,巨噬细胞分泌促炎介质如il - 1
β 、il - 6、il - 12、地震和TNF -
α 。调用此功能表型炎性巨噬细胞M1。后期修复,巨噬细胞获得抗炎表型M2和分泌抗炎细胞因子il - 10, CCL17, CCL18, CCL22, CCL24, EGF, TGF -
β ,IGF1 (
58 ]。这个过程会导致正常的伤口愈合。一些因素可能导致缺陷的影响巨噬细胞的表型转换炎症,即组织渗透由炎性巨噬细胞在M1。急性炎症的解析是推迟,和慢性炎症的发展
59 ]。在这种情况下,消除影响伤口愈合的因素和/或管理的物质能够刺激M1对M2巨噬细胞表型的开关触发所需的过渡延迟急性炎症组织再生的后续阶段。被罩和il - 6分泌msc引起il - 4 R的表达增加,导致巨噬细胞的极化对表型平方米(
60 - - - - - -
63年 ]。最近的体外研究表明,msc能够诱导的外观或者激活巨噬细胞M1和M2,不同于巨噬细胞表型。这样的或者激活巨噬细胞的特点是高水平的表达CD206和CD163吞噬受体(
64年 ),以及il - 10的分泌物和TGF -
β 。这样的巨噬细胞抑制自然杀伤(NK)细胞的表达激活标记(NKp44、CD69、CD25)和干扰素-
γ 分泌。这与M2巨噬细胞,抑制只有干扰素-
γ 分泌。这样的或者激活巨噬细胞可以抑制CD8 + T淋巴细胞的增殖,促进CD25highFoxp3 + Treg细胞的诱导
65年 ]。因此,外部管理UCMSCs可能诱发M2巨噬细胞的出现慢性炎症和触发体内正常的伤口愈合的过程。这已经被我们的研究证实。
综合起来看,这些发现的临床前和临床研究表明UCMSCs是一种有效和安全的方法治疗长期无法愈合的伤口。本地交付同种异体UCMSCs可以有助于伤口修复和再生医学的资源。
数据可用性
主数据用于支持本研究的发现是限制Pirogov俄罗斯国家研究医科大学伦理委员会为了保护病人的隐私。数据可从维克多教授。a . Stupin (RNRMU Ostrovityanova str, 1, 117997年莫斯科,俄罗斯,
stvictor@bk.ru )研究人员满足访问机密数据的标准。
的利益冲突
本文作者确认内容没有利益冲突。
确认
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