血管生成中间充质基质细胞的旁静脉机制

抽象的

间充质基质细胞 - （MSC-）衍生的局部的作用是由于其刺激内源组织修复过程的能力以及其有效调节免疫系统，模拟了所产生的治疗效果，从临床角度越来越有兴趣。MSCS。秘密是由MSC分泌的复合产品体外(条件培养液)和在活的有机体内（在细胞外Milieu）中，由蛋白质可溶性级分（主要是生长因子和细胞因子）和囊泡组分，细胞外囊泡（EVS），其转移蛋白质，脂质和遗传物质。MSC衍生的沉淀基于组织的分离和在特定条件下（例如，预处理或灌注）的组织不同，这表明应通过选择原产地和灌注方案的组织来定制临床应用，以具体校正给定的病理学。MSC衍生的秘密在各种组织损伤相关疾病中介导有益血管生成效应。这支持目前开发无细胞治疗产品的努力，可带来临床益处（减少免疫原性，持久性在活的有机体内和没有长期细胞培养物相关的基因毒性）和制造优势（降低成本，大批量的现成的，货架产品的可用性，并且降低调节负担）。另外，在本评测中，我们的目标是让从临床使用（例如，AT，BM和CB）中最常见的组织来源的MSC通过产生的分泌蛋白质的许多部件的全貌。我们专注于参与血管生成过程的复杂调节的因素。

1.介绍

间充质基质细胞（MSC）进行的第一次在1970年由亚历山大Friedenstein描述为[“能中胚层分化和营养支持造血的骨髓基质细胞的群体”1那2］.Mesenchyme源于希腊语，意为“中间的”(meso)“灌注”，指胚胎发育早期间充质细胞在外胚层和内胚层之间扩散和迁移的能力[3.］.间充质干细胞是多能的，自我更新，纺锤形细胞发现在几个成人和围产期组织。为了将MSCs与其他形态相似的细胞区分开来，国际细胞治疗学会(ISCT)定义了识别MSCs的最低标准集:在正常细胞培养条件下黏附可塑性;分化为多种细胞谱系的能力，包括，但不限于，脂肪细胞，骨细胞和软骨细胞;CD105、CD73、CD90表面标记物阳性表达;CD45、CD14、CD19、CD34表达缺失，HLA-DR表达极少[4.］.间充质干细胞可以来自骨髓(BM)、脂肪组织(AT)和其他成人组织，如牙髓和皮肤组织。MSCs也可从围产期组织中分离，如脐带血(CB)、胎盘、羊水和膜(AM)以及脐带沃顿果冻(WJ) [5.-7.］.

骨髓间充质干细胞具有治疗性体外和在活的有机体内，有证据表明抗炎和免疫调节作用[8.]以及组织再生，包括慢性伤口的愈合，软骨再生，血管生成和血管形成，如心肌梗死，脑损伤和肢体缺血如心肌梗死[9.-14.］.

MSCs在组织再生领域引起了广泛关注，由于其增强血管生成和加速组织愈合的能力，MSCs作为一种治疗方法具有很大的潜力[15.］.事实上，血管生成对于组织修复是必不可少的，并且需要一个足够的血管网络来为受伤的组织提供血液和生长因子。虽然MSCs已被证明通过促进血管化在减少组织损伤和加速修复中发挥重要作用，但基于MSCs的治疗由于其在目标组织中的持久性较低以及其有限的转分化能力而受到限制在活的有机体内[16.-22］.虽然最初构思,msc对他们的治疗效果迁移到目标网站的损伤,积极促成组织修复和再生,现在越来越多的承认msc移植后通常不嫁接,由于肺隔离和系统性间隙的现象23那24]，并通过分泌生物活性因子以旁分泌的方式显示其治疗效果[13.那25那26］.

MSCs旁分泌效应，最早由Gnecchi等人描述[27]，是由于许多分泌元件统称为分泌体[28］.秘密包括积极或被动地从细胞中释放的因素组成;它含有由蛋白质可溶性级分（大多是生长因子和细胞因子）和囊泡组分，细胞外囊泡（EVS）组成的可溶性产品，其将蛋白质，脂质和遗传物质转移到受体细胞[29］.MSC衍生的沉淀是非常组织和/或个体细胞特异性，并且受到与生理状态或病理条件相关的波动。此外，在收集条件培养基（CM）之前，沉淀也受MSCs期间MSCs的预处理/引发的影响[10.那30.那31］.因此，适当的治疗MSC沉淀作为活性药物成分以及药物递送系统[32从特定临床环境的角度依赖于MSC分泌效应子的系统定量和功能评估，例如血管生成，骨再生和免疫抑制。

在本综述中，临床上最常见的组织来源(如AT、BM和CB)的MSCs分泌组元素将进一步详细探讨其在血管生成调节中的作用(图)1），数据将在可用时进行比较。

2.细胞外囊的作用

一个MSC旁分泌机制涉及已被证明能有效模拟MSCs的治疗效果的电动汽车的分泌，参与组织修复和再生的几个临床前模型[33-35］.

ev是由几乎所有类型的细胞(包括MSCs)分泌的细胞源性膜泡组成的异质群体，作为细胞间双向通信的载体[36］.细胞分泌多种差异，原点，内容和功能的各种EVS [37]EV包括外小体（也称为小EV），是源自内吞途径的小膜泡，范围从30到150 纳米直径和脱落微泡（MVs，也称为大EVs），是150到1000的大膜泡 从质膜上芽出的直径为nm[37］.EVS的脂质双层将其生物活性内容物（蛋白质，DNA和RNA）包封，保护它们免受酶促降解。最近，它变得显而易见的是，通过将货物转移到靶细胞和影响受体细胞的行为的能力，分泌的EVS是熟练的细胞间通信调解器。36］.ev可以从组织培养上清以及几种生物液体(如血清、血浆、唾液、腹水、脑脊液和尿液)中纯化。对于电动汽车的最佳净化方法并没有普遍的共识。EV分离最常用的方法是碘二醇密度梯度超离心法，即根据囊泡的浮力密度离心分离囊泡。大小排阻色谱也被广泛应用于电动汽车的分离，并根据其大小分离囊泡颗粒。免疫分离可能是ev纯化的一种强有力的方法，但需要建立ev的特异性标记以及组织特异性鉴别标记的知识。国际细胞外囊泡协会(ISEV)以前为研究人员提供了最低限度的实验要求，以定义和评估分离电动汽车的质量/纯度，以便有把握地报告电动汽车的生物装载或功能[38］.

MSC衍生的分泌组通过EVs携带的许多生物活性分子之间的复杂协同活性来执行其血管生成调节，如microRNA（miRNA）、转移RNA（tRNA）、长非编码RNA（lncRNA）、生长因子、蛋白质和脂质[39］.

2.1。EV相关蛋白质组

越来越多的证据表明MSC衍生的EV在血管生成的旁静脉促进中发挥着重要作用。值得注意的是，MSCs可以根据它们的原产组织含有不同的血管生成潜力。据报道，由于血管生成因子如胰岛素生长因子（IGF-）1，血管内皮生长因子 - （VEGF-的血管内皮生长因子 - （VEGF-），AT-MSC衍生的乳剂与BM-MSCs相比，与BM-MSCs相比显示更大的小微分效率）D，和白细胞介素 - （IL-）8 [40］.此外，对at - msc来源的ev的比较蛋白质组学分析鉴定出支持广泛的生物学功能的蛋白，包括血管生成。ev中富集的血管生成蛋白包括VEGF、von Willebrand factor (vWF)和转化生长因子- (TGF-)。β1 (41那42］.调查AT-MSCs的旁静脉作用的几项功能性研究也涉及调节内皮细胞功能和血管生成的EV。例如，已经证明了诱导的AT-MSC衍生的EV体外人微血管内皮细胞(HMEC)和血小板衍生生长因子(PDGF)形成的血管样结构刺激ev的分泌，进一步增强其血管生成潜能。事实上，与未受刺激的细胞相比，pdgf刺激的MSCs释放携带血管生成c-kit、干细胞因子(SCF)和基质金属蛋白酶(MMPs)的ev [43］.同样，在皮瓣缺血/再灌注损伤模型中，ev发现在涉及IL-6的机制下增加皮瓣恢复和毛细血管密度(增加管形成)[44］.同样，ev和AT-MSCs也能够通过诱导血管生成保护大鼠肾脏免受急性缺血-再灌注损伤，表现为血管生成因子CD31、vWF和血管生成素的增加[45］.

与AT-MSCs相比，其他来源的MSCs，如BM或CB，也观察到类似的血管生成作用。例如，卞等人曾报道，在缺氧刺激下，BM-MSCs释放ev，可迅速被HUVECs吸收，促进其增殖和迁移，并形成管体外．制造了类似的观察结果在活的有机体内使用急性心肌梗死大鼠模型，在MSC-电动车的内注射被发现显着增强心脏修复[46］.同样，从BM-MSCs中提取的ev可以促进来自正常供体和糖尿病慢性创伤患者的成纤维细胞的增殖和迁移，以及内皮细胞的成管。在机制上，msc来源的ev被发现富含转录活性信号传感器和转录激活因子3 (STAT3)，它被证明通过在转录水平上调节VEGF的表达来控制血管生成的许多方面[47那48］.此外，通过细胞外信号调节激酶（ERK）/ aKT信号传导能够诱导内皮细胞迁移的BM-MSC衍生EV的常规因子揭示了这些囊泡中高水平的细胞外基质金属蛋白酶诱导剂（EMMPRIN）[49］.从BM-MSC衍生的电动汽车也显示携带VEGF并在内皮细胞中激活VEGF受体导致缺血肢体血管生成增强[50］.此外，无翼相关的集成位点3a（Wnt3a）也被描述为能够诱导血管生成的EVS（CD63 +）亚群的货物体外[51］.

一些研究报告，缺氧potentiates MSC衍生电动汽车的血管生成效力，无论是从AT，BM，或CB始发。使用皮下脂肪移植的小鼠模型中，从AT缺氧MSC-电动汽车是能够有效地促进移植物和血管新生的存活（增加的CD31阳性细胞）52］.同样地，人脐静脉内皮细胞（Huvecs）暴露于缺氧AT-MSCs的EVS显着上调血管生成刺激基因，例如血管生成素 - （Ang-）1和VEGF受体2 [53]此外，缺氧不仅诱导AT-MSCs及其EVs中VEGF的表达，而且在缺氧EVs中增加HUVECs中VEGF的表达和蛋白激酶A（PKA）信号通路[53］.

事实上，从人cb来源的间充质干细胞中获得的ev在缺氧刺激下也被证明能促进血管生成体外和在活的有机体内[54-57］.机械地，在来自人CB-MSCs的EVS中鉴定出WNT4，并显示出诱导β-Catenin在内皮细胞中活化，导致增强血管生成[58］.最近，与亲本BM-MSCs相比，蛋白质组学分析确定了BM-MSC衍生的EV中数百种蛋白质的显着富集。在这些蛋白质中，众所周知，神经毛素1（NRP1）都知道调节血管发生，趋化性，迁移和侵袭[59］.这种全面的蛋白质组学技术可能被用于最终揭示msc来源的EV含量，并评估其血管生成潜力。

2.2。EV-相关的核酸：miRNA的

关于整个基因组的98％是非蛋白质编码和以前被称为“垃圾DNA”。的非编码DNA（ncDNA）由重复的，可转座，散布元件，以及非编码RNA（ncRNA的）基因。的非编码RNA涵盖关于DNA转录物的98％。Depending on their size, ncRNAs are arbitrarily distinguished into small (sncRNAs), if composed of less than 200 nucleotides (nt) (e.g., ribosomal RNA, transfer RNA, miRNA, small interfering RNA (siRNA), and piwi-associated RNA (piRNA)), and long (lncRNAs) if they have more than 200 nt [60］.与miRNA，PiRNA和内源性siRNA一起参与DNA的表观遗传修饰以及转录和后术语事件的调控中的LNCRNA。

除了生长因子和蛋白质外，msc来源的ev也被报道携带miRNAs。由于mirna是强大的基因表达调节者，通过mirna - ev进行信号传递是MSCs用来调节血管生成的一种有效旁分泌机制。无论组织来源如何，msc - ev中mirna的富集已被证明可以促进血管生成体外和在活的有机体内（总结在表格中1）。miRNA可以充当基因表达的抑制剂与3结合 -未经翻译（3. -抑制其翻译和/或促进其降解的特定mRNAs的UTR）区域[61].据报道，miRNA靶向并调节编码细胞因子、MMP、VEGF、PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）和表皮生长因子（EGF）的调控性血管生成基因的表达[62]例如，miR-181b-5p被证明可调节中风后的脑血管重塑。miR-181b-5p在MSC衍生的EV中携带，并通过靶向瞬时受体电位美拉司他丁7（TRPM7）表达增强缺氧-葡萄糖剥夺后脑微血管内皮细胞（BMEC）的流动性和血管生成[63］.最近在MSC衍生的EV中报道了几种具有血管生成潜力的其他血管生成潜力，例如miRNA-494，miR-125a或miR-210 [64-66］.

此外，MIRNA-132的MSC-EV递送以及基质细胞衍生因子1（SDF-1），导致梗死的心肌小鼠模型中的管形成和增强内皮细胞的血管生成活性[67-69］.

此外，弗格森和同事们进行了最近进行的综合体系研究，分解了来自人BM衍生的MSC的EVS中含有的MiRNA，并确定了这些miRNA调节的显性生物学过程和途径。有趣的是，左右23名miRNA被鉴定为更丰富，并被发现靶向与心血管和血管生成过程有关的基因（超过90种与脉管系统和管道发育有关的基因，则由miR-23a-3p，mir-424-5p，mir-144和miR-130a-3p;在剩余的miRNA靶向9和85次血管外，血管生成和管形成基因之间。这些EVS的功能性测试显示，MSC-EV能够保护心肌细胞免受凋亡和血管生成增加的血管生成[70］.

2.3。其他EV-相关的核酸

不同于亲本细胞，MSC衍生-EVS高度富集在类tRNA的（在AT来源的电动汽车的总的小RNA的50％以上和在BM衍生的电动汽车23-35％）[79］.TRNA以及PIRNA，有助于维持干细胞效力[79]促进CB造血干细胞的存活和抑制细胞分化[80］.他们对组织愈合和修复过程的调节已得到很好认可[81那82］.干细胞可以通过电动汽车的ncRNA递送到受损组织，从而调节组织再生的具体方案[83］.作为一个例子，可分化为条件下诱导内皮细胞和肌细胞中胚层[84］.MSCs来源的lncrna已经被证明通过MSCs的内皮分化支持血管生成:心肌梗死相关转录本(MIAT)靶向miR200a和VEGF [85那86];母体表达的基因3（MEG3）促进突蛋白盒蛋白M1（FOXM1）的泛素化和降解，从而降低血管生成VEGF表达和促进MSC的内皮分化[87］.

2.4。脂质

脂质也是EVS的一种组成部分，几项研究描述了EV脂质组合物。EVS富含胆固醇，磷脂（磷脂酰丝氨酸，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺和磷脂酰吡啶肌醇），鞘磷脂，糖磷脂，氨基甘油酯，聚甘油和神经节GM3 [88-90.］.与其亲本细胞相比，在EV中富集特异性脂质。研究表明，从细胞，胆固醇，糖磷脂和磷脂酰丝氨酸的MV中富集2-3倍富集[91.-93.]还原磷脂酰胆碱[90.］.

作为囊泡膜的一部分，EV脂质提供萌芽过程中所需的结构刚性和稳定性，以及保护EV货物的能力，促进自分泌或旁静脉信号传导[89那94.]。EV摄取也可能受到脂质成分的影响，脂质筏允许EV融合到受体细胞中[89］.由于ev的高脂含量，它们具有通过生物屏障和逃脱网状内皮系统吞噬的固有能力，同时具有生物相容性和免疫惰性[88那95.］.

从不同细胞来源释放电动车具有不同的脂质含量[92.]MSC衍生EV富含长脂物种和多不饱和酰基链（超过60个碳和10个双键）[92.];一些磷脂lysoderivatives富集大型电动车和心的小电动车。这些特性被认为是允许的曲率所需的和结构布置[92.，尽管人们对其生物学功能知之甚少。众所周知，电动汽车可以在细胞间运输多种生物活性脂质以及脂质代谢酶。msc衍生ev中可能含有的生物活性脂类包括白三烯、花生四烯酸、磷脂酸、前列腺素、溶血磷脂酰胆碱和二十二碳六烯酸[96.］.此外，EVS的命运取决于特异性受体与囊泡磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰胆碱的相互作用[97.］.这些相互作用允许细胞间通信[98.]，化学术[99.]和细胞凋亡[100.］.从人骨髓间充质干细胞中提取的ev显示出丰富的鞘脂素-1-磷酸(S1P)，这是一种介导细胞增殖、迁移和屏障功能的鞘脂信号。当应用于软骨细胞时，这些ev可诱导增殖、基质沉积和软骨缺损修复。阻断S1P降低msc来源ev的治疗效果[91.］.

在细胞调节后也研究了MSC衍生的局部的性质。在ω-6和ω-9脂肪酸存在下培养的人BM-MSC改变了MSC的表达和分泌血管生成的已知介质，即IL-6，VEGF和一氧化氮的分泌。这表明脂肪酸可能影响受伤组织的MSC植入以及细胞因子和生长因子的MSC分泌，调节局部细胞反应损伤[101.］.据报道，MSCs在长期后丧失了它们的多因素并在衰老中进行衰老体外文化 [102.]这可以部分地归因于ω-6脂肪酸的降低，这又降低了膜流动性[103.］.人胎儿膜MSC的培养过程中补充脂质已被证明能增加细胞增殖速率，血管生成分化和免疫调节性能[104.］.此外，当这些MSCs暴露于从脂质补充培养物中获得的EVS时，细胞迁移率随由伤口愈合测定的评估而改善[105.］.剥夺血清和氧气的MSC也改变其代谢和脂质组谱这反过来又影响所释放的电动汽车的构成。在这些条件下，溶血磷脂酰胆碱的比例较高和磷脂酰乙醇胺，以及神经酰胺被报告。重要的是，这些脂质与脂筏相关联，并且涉及受体介导的胞间分别信令，[106.］.总之，这些研究突出了膜系统和生物活性脂质在细胞生理学和血管生成中的核心作用。MSC衍生EV对内皮细胞施加的效果如图所示2．

3.可溶性蛋白的作用

MSCS在细胞外空间中释放，血管生成因子的血管生成因子，包括碱性成纤维细胞生长因子（BFGF），VEGF，转化生长因子-β（TGF-β)、PDGF、ANG-1、胎盘生长因子(PIGF)、IL-6、肝细胞生长因子(HGF)和单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)，均可刺激血管生成体外和在活的有机体内[9.那107.］.VEGF和TGF-βCM中分泌的1促进血管生成并激活PI3K/Akt和MAPK通路[9.那108.];通过诱导VEGF的表达，HGF通过诱导VEGF的表达表现出血管生成特性。

整个文献都有报道，暴露于肿瘤坏死因子- (TNF-)α.,干扰素(IFN)γ.或缺氧能够调节MSC衍生的秘密的组合物，一种通常称为引发的方法。缺氧和血清剥夺引发是朝向从BM，AT和胎盘衍生自BM和胎盘的MSCs的促进型表型的驱动因子。它们增加了VEGF，BFGF，HGF，IGF和TGF的生产β[10.那30.[如上所述，诱导细胞内的脂质和代谢修饰和分泌的EVS分泌的EVS [106.］.虽然已经报道了培养条件和引物对msc来源的分泌组的影响，但由于培养技术缺乏标准化和规范，无法确定理想的培养环境，从使用的MSCs来源中产生最有效的分泌组，所使用的培养基和补充血清的类型，以3D培养和支架的使用vs.更传统的2D文化。

不同MSC来源（WJ、AT和BM）的血管生成蛋白的组成和浓度不同，从而影响功能反应。最近，WJ-和BM-来源的MSCs的血管生成潜能被描述为高于AT-MSCs[108.］.然而，与成年组织（AT）相比，衍生自新生组织（CB和AM）的MSCs的旁静脉活性在不同来源中不一致。基于细胞培养的氨基酸 - （Silac-）的氨基酸 - （硅酸）定量蛋白质组学方法的无偏稳态同位素标记，并通过功能测定验证显示，从胎儿皮肤中分离的MSCs沉淀优于成人皮肤的沉淀[109.］.当跨越不同来源的考虑，不同的模式出现：VEGF和TGF-β的分泌β1在AM-MSC和MSC中具有更高且可比，而CB-MSCs显示出较低的产量，具有HGF的相关趋势（CB-MSC中的更高分泌vs.AM-MSCS）[110.那111.］.另一方面，Kim等人。与AT-MSC相比，显示VEGF-A，HGF，BFGF和ANG-1的分泌增加，从羊水衍生的MSC进行[112.］.

此外，TNF中巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）和SDF-1a的分泌显著增加-α.和干扰素γ.单核细胞趋化蛋白-1(单核细胞趋化蛋白-1,MCP-1)在围产期MSCs中明显高于BM-MSCs，刺激后无变化[111.］.

MSC源产生的报告产生最有效的血管生成和小管生成效应有时是矛盾的。Hsiao等人。[40报道，与如VEGF，IGF-1和IL-8的水平提高，以及MMP-3和MMP-9分泌，在与皮肤组织衍生的和BM-MSC相比，AT-MSCs是优异的邻邻静脉细胞。杜鹃和同事发现，BM-MSCs和胎盘MSC的CM比AT-MSC和脐带衍生的MSCs更常规113.］.

无论MSC来源如何，bFGF在分泌组中都不一致，即使在TNF-刺激后也是如此α.和ifn-γ.[111.]此外，在骨髓间充质干细胞中检测到低水平的趋化因子生长相关癌基因（GRO），但在at-MSC或真皮来源的MSC中未检测到[40］.同样地，MCP，RANTES，SCF，和SDF-1已显示在不同来源的MSC的CM的变化，而高水平的IL-6的通常不断检索[40］.

在所有VEGF家族成分中，VEGF- c和VEGF- d代表血管生成和淋巴管生成过程的主要因素[114.-116.］.VEGF-D在at -MSCs中的表达水平高于其他MSCs [40]并在BM-MSC中缺氧上调[114.］.AKT / NRF2途径在促进BM-MSCS的血管生成相关功能方面发挥着至关重要的作用117.[如在梗死期间证明的情况下，过表达AKT1的MSCs能够在存活的心肌中保持正常pH水平[118.］.FGF-2与调制自分泌机制血管生成[119.]，与VEGF一起，对血管生成的诱导的强效的协同作用在活的有机体内[120.在局部缺血小鼠组织AT-MSC的]，并支持长期的血管生成功效[121.].表中提供了与血管生成相关的MSC衍生分泌组的比较概况2．最后，分泌组介导的血管生成活性可被针对特定细胞因子的中和抗体显著抑制，如VEGF、MCP-1和IL-6 [9.］.通过Bronckaers等人广泛地审查了促进血管生成的MSC衍生的沉淀治疗潜力。[122.］.

除了评估MSC沉淀中存在的已知血管生成因子的基于抗体的技术，该领域需要更详细的蛋白质组学技术。实际上，对MSC衍生的秘密的综合分析是更好地理解MSCs治疗组分的重要步骤。迄今为止，质谱表示强大的高通量技术，可以识别和定量MSC exericle中存在的数千种蛋白质[108.那123.那124.］.利用这种高通量蛋白质组技术，必将改善MSC分泌组的特性，有助于在临床明智地实施基于MSC的治疗产品。

4.有限的临床研究

MSC exericome代表了治疗缺血性疾病的有前途的血管生成治疗选择（例如，冠状动脉血管疾病，脑梗塞和肢体缺血），神经变性，伤口愈合，组织/器官纤维化等[125.] （数字3.提供示意图表示)。然而，到目前为止，研究和应用的实验模型虽然很多。

目前在上注册的唯一临床试验http://clinicaltrial.gov/是个NCT03384433在急性缺血性中风患者中使用同种异体MSC-small ev，但迄今没有招募患者。然而，在不同的临床环境(难治性移植物抗宿主病)中发表了一份有限的临床报告[126.］.

最近通过Teixeira和Salgado评估了MSC exectricome的临床级生成的临床级生产，选择MSC源的选择（可能是每种疾病设置的特异性地解决）[127.］.

5。结论

治疗血管生成取决于外源性血管生成因子的有效递送刺激新生星结构。MSC衍生的沉淀似乎在各种组织损伤相关疾病中介导有益的血管生成效应，因此支持对系统性MSC输液治疗具有相似理想的效果的无细胞治疗产品的发展。有趣的是，MSC衍生的沉淀作为无细胞治疗绕过与干细胞的疗法相关的风险，即免疫介导的抑制，基因组改变的积累，衰老诱导的遗传不稳定和复杂的安全调节设定[128.-131］.

预期的MSC衍生的秘密临床应用需要全面了解其不同的组件，在活的有机体内分泌的蛋白质的功能，以及它们对给定病理环境的特异性。绝对是，基于MSC的治疗产品失败的主要原因是他们的特征和活动的不完全表征。MSC分泌因子的成功临床应用将需要使用“OMICS”方法的更多综合研究，包括对不同MSC群体的临床相关性的定量蛋白质组学评估。尽管通过质谱法的综合和定量信息通过质谱法呈现更具有挑战性的（与基因表达或基于抗体的测定相比），很大程度上是解密MSC的蛋白质化妆以及量化变化的高通量蛋白质组学技术。生理或病理条件。质谱中的新技术和生物信息学进步使得更接近现实[132］.此外，未来临床试验迫切需要的大规模临床级分泌基产品的标准化程序开发和制造仍然不足。因此，我们认为，应该更好地利用目前用于MSC相关再生治疗的资源，以揭示MSC分泌组的特征和功能，并使现成的、特性良好的脱细胞产品的gmp标准化生产成为可能。与使用MSCs作为细胞产品相比，这种投资确实更有可能通过提供一种具有良好特征的稳定治疗策略获得回报。

利益冲突

作者宣布没有关于本文的出版物的利益冲突。

致谢

作者感谢Ahmed Makki博士(多哈整形外科中心)对Sidra医学间充质基质细胞项目的持续支持。这份手稿由卡塔尔国家研究基金(QNRF)的国家优先研究计划(NPRP12S-0304-190225)资助。

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