SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2020/4356359 4356359 评论文章 旁分泌机制间充质基质细胞在血管生成 Maacha 塞尔玛 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 7211 - 0159 Sidahmed Heba 2 雅各 Shana 1 Gentilcore Giusy 2 统一资源 丽塔 2 Grivel 租用 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1664 - 3030 Cugno 奇亚拉 2 德考克 Joery 1 深表现型核心 锡德拉湾医学 26999年多哈 卡塔尔 2 先进的细胞疗法的核心 锡德拉湾医学 26999年多哈 卡塔尔 2020年 9 3 2020年 2020年 04 10 2019年 05年 02 2020年 9 3 2020年 2020年 版权©2020年塞尔玛Maacha et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。这篇文章的出版是由卡塔尔国家图书馆。

间充质基质细胞的作用——检查参与组成分泌腺(MSC)派生从临床的角度越来越有趣是因为它能够刺激内源性组织修复过程以及其免疫系统的有效监管,模仿MSC产生的治疗效果。检查参与组成分泌腺的分泌是一个复合的产品由MSC 在体外(在条件培养液) 在活的有机体内(细胞外环境),由蛋白质可溶性部分(主要是生长因子和细胞因子)和一个水泡组件,细胞外囊泡(EVs),转移蛋白质,脂类和遗传物质。检查参与组成分泌腺MSC-derived基于不同组织的msc是孤立的,在特定条件下(例如,预处理或启动)表明临床应用应选择组织的起源和量身定制的特别正确给定病理学的启动方案。检查参与组成分泌腺MSC-derived介导有益血管生成影响的组织伤害有关的疾病。这支持当前的努力开发颗粒治疗产品,使临床益处(降低免疫原性、持久性 在活的有机体内,没有基因毒性与长期细胞培养)和制造业优势(降低成本,大量的现成产品的可用性,并降低管理负担)。在目前的审查,我们的目标是给一个全面的检查参与组成分泌腺的众多组件由msc来源于临床使用的最常见的组织来源(例如,BM和CB)。我们关注的因素参与血管生成过程的复杂的监管。

 卡塔尔国家研究基金 nprp12s - 0304 - 190225 1。介绍

间充质基质细胞(msc)是在1970年首次描述亚历山大Friedenstein作为“人口的骨髓基质细胞中胚层分化的能力和营养支持造血作用”( 1, 2]。间质来源于希腊语,意思是“中产阶级”(内消旋)“注入”,它是指mesenchymatous细胞扩散和迁移的能力在早期胚胎发育之间的外胚层和内胚层的层( 3]。msc多能,自我更新,纺锤状细胞中发现的几个成人和围产期组织。msc与其他细胞形态相似,被国际社会公认为细胞治疗(ISCT)定义了标准的最小集合,通过它来识别msc:坚持塑料在正常细胞培养条件;分化能力为多个细胞谱系,包括和不限于脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞;积极的CD105的表达,CD73, CD90表面标记;和缺乏表达CD45、CD14、CD19, CD34和最小的表达HLA-DR [ 4]。msc可以来源于骨髓(BM),脂肪组织(在),和其他成人牙髓和真皮组织等组织。msc还可以隔绝围产期组织如脐带血(CB)、胎盘、羊水和膜(AM),以及脐带沃顿的果冻(WJ) [ 5- - - - - - 7]。

msc具有治疗性质证明 在体外和 在活的有机体内,证据指向抗炎和免疫调节作用[ 8),以及组织再生,包括慢性伤口的愈合、再生的软骨,血管生成,和形成血管病理条件如心肌梗塞、脑损伤、肢体缺血( 9- - - - - - 14]。

msc产生相当大的兴趣领域的组织再生和持有有前途的潜在治疗方法由于其能够增强血管生成和促进组织愈合( 15]。事实上,血管生成是必不可少的组织修复和网络需要一个适当的血管供应血液和受伤的组织生长因子。尽管msc可以发挥重要作用在减少组织损伤,加速修复通过促进血管化,MSC-based疗法的使用受到低水平的坚持有针对性的组织和他们的有限功能的分化转移 在活的有机体内( 16- - - - - - 22]。虽然最初构思,msc对他们的治疗效果迁移到目标网站的损伤,积极促成组织修复和再生,现在越来越多的承认msc移植后通常不嫁接,由于肺隔离和系统性间隙的现象 23, 24),表现出他们的治疗效果以旁分泌的方式通过生物活性因子的分泌 13, 25, 26]。

msc的旁分泌作用,首先描述了Gnecchi et al。 27),是由于许多检查参与组成分泌腺分泌的元素统称为( 28]。检查参与组成分泌腺的由所有因素积极或被动释放细胞;它包含可溶性蛋白质的可溶性部分组成的产品(主要是生长因子和细胞因子)和一个水泡组件,细胞外囊泡(EVs),遗传物质转移蛋白质、脂质、受体细胞( 29日]。检查参与组成分泌腺MSC-derived非常组织——个人和/或特异性和受波动相关生理状态或病理条件。检查参与组成分泌腺此外,也是影响预处理/启动之前msc在细胞培养条件的集合媒体(厘米) 10, 30., 31日]。因此,适当的治疗使用检查参与组成分泌腺的MSC作为活性药物成分以及药物输送系统( 32)依赖于系统的定量和功能评估MSC-secreted效应器的特定的临床设置的角度来看,例如,macroareas如血管、骨再生和免疫抑制。

在目前的审查,检查参与组成分泌腺的元素的msc来源于临床使用的最常见的组织来源(例如,BM和CB)将进一步详细地探索解决他们的角色在血管生成调制(图 1),和数据进行比较。

msc孤立和扩大最常见的来源(,BM和CB)检查参与组成分泌腺释放 在体外和 在活的有机体内这在负责增强组织修复和血管生成机制。

 2。细胞外囊泡的作用

msc包括分泌EVs旁分泌机制之一,已经被证明可以有效地模仿msc的治疗效果,参与组织修复和再生在一些临床前模型( 33- - - - - - 35]。

电动车是一个异构的人口细胞衍生膜囊泡分泌的几乎所有细胞类型包括msc和作为细胞之间的双向通信的车辆 36]。细胞分泌各种电动汽车不同大小、起源、内容和功能( 37]。电动汽车包括液(也称为小电动汽车),小膜囊泡来自内吞作用的途径,从30到150 nm直径和微泡(MVs,也称为大型电动汽车),大型膜囊泡的150 - 1000 nm直径崭露头角的质膜( 37]。EVs封装它们的生物活性脂质双分子层的内容(蛋白质、DNA和RNA),保护他们免受酶促降解。最近,它已成为明显的,分泌EVs精通细胞间通讯介质通过他们的货物转移到目标细胞影响受体细胞的行为和他们的能力( 36]。电动汽车可以从组织培养上清液纯化以及几个biofluids(如血清、血浆、唾液,腹水,脑脊液,和尿液)。没有共识作为电动汽车的最好的净化方法。EV隔离最常见的方法是iodixanol密度梯度超速离心法,而根据他们的浮力密度离心分离囊泡。尺寸排阻色谱法也广泛用于电动车的孤立和分离泡粒子根据其大小。Immunoisolation可能是一个强大的方法净化EVs但是需要的知识建立了电动汽车以及组织的特殊标记识别标记。被国际社会公认为细胞外囊泡(ISEV)曾为研究人员提供了最小的定义和评估实验要求的质量/纯度孤立EVs为了自信地报告生物货物或功能电动汽车( 38]。

检查参与组成分泌腺MSC-derived执行其血管生成调制许多生物活性分子之间通过一个复杂的协同活动由电动汽车,如微RNA (microRNA),转移核糖核酸(tRNA),长非编码RNA (lncRNA),生长因子,蛋白质和脂质 39]。

2.1。EV-Associated蛋白质组

越来越多的证据表明,MSC-derived EVs旁分泌促进血管生成中发挥重要作用。值得注意的是,msc可成为一种不同的血管生成可能根据他们的组织起源。据报道,检查参与组成分泌腺AT-MSC-derived显示更大的tubulogenic效率相比BM-MSCs由于更高的血管生成等因素表达胰岛素生长因子- 1 (IGF)、血管内皮生长因子D (VEGF),和白介素- 8 (IL) ( 40]。此外,比较蛋白质组学分析AT-MSC-derived EVs识别支持广泛的生物功能的蛋白质,包括血管生成。丰富的血管生成蛋白质中确定电动汽车包括VEGF、血管性血友病因子(vWF)和转化生长因子- (TGF) β1 ( 41, 42]。一些功能性研究调查的旁分泌作用AT-MSCs也电动汽车参与调节内皮细胞功能和血管生成。例如,已经表明,AT-MSC-derived电动汽车感应 在体外vessel-like结构形成由人类微血管内皮细胞(HMEC),血小板源生长因子(PDGF)刺激分泌EVs和进一步提高他们的血管生成潜力。事实上,如果细胞相比,PDGF-stimulated msc释放EVs携带血管生成c - kit,干细胞因子(SCF)和基质金属蛋白酶(MMPs) ( 43]。同样,在皮瓣缺血/再灌注损伤模型中,电动汽车被发现增加皮瓣恢复和毛细血管密度(增加管形成)机制涉及il - 6 ( 44]。同样,电动汽车,随着AT-MSCs,还可以防止大鼠肾脏急性缺血再灌注损伤通过诱导血管生成,反映增加的血管生成因素CD31、vWF、检验( 45]。

AT-MSCs相比,类似血管生成效果观察与其他msc BM或CB等的来源。例如,边和他的同事们曾报道,在缺氧刺激,BM-MSCs发布电动汽车,这样就可以快速实验通过HUVECs促进其增殖、迁移和管形成 在体外。类似的观察了 在活的有机体内使用一个急性心肌梗死大鼠模型,心肌内的注入MSC-EVs被发现显著增强心脏修复( 46]。同样,EVs从BM-MSCs被证明增加成纤维细胞的增殖和迁移来自正常的捐赠者和糖尿病慢性伤口患者以及管由内皮细胞形成。从力学上看,MSC-derived EVs被发现是富含转录干扰信号传感器和转录激活3 (STAT3),显示控制血管生成的许多方面的调节VEGF表达在转录水平 47, 48]。此外,分析proangiogenic因素从BM-MSC-derived电动汽车能够诱导内皮细胞迁移到细胞外signal-regulated激酶(ERK) / Akt信号显示的存在高水平的细胞外基质金属蛋白酶诱导物(EMMPRIN)这些囊泡( 49]。EVs源自BM-MSC也显示VEGF和激活内皮细胞中VEGF受体导致缺血性四肢(增强血管生成 50]。此外,wingless-related集成网站3 (Wnt3a)也被描述为一个族群的货物EVs (CD63 +)诱导血管生成的能力 在体外( 51]。

几项研究已经报道,缺氧强化MSC-derived电动汽车的血管生成能力,无论他们是来自,BM、CB。使用皮下脂肪移植的小鼠模型,从在缺氧MSC-EVs能够有效地促进移植物的生存和新血管形成(增加CD31-positive细胞) 52]。同样,人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)暴露在电动汽车等缺氧AT-MSCs显著调节angiogenesis-stimulating基因检验,(ANG) 1和VEGF受体2 ( 53]。此外,缺氧不仅在AT-MSCs诱导VEGF的表达及其电动汽车,但也增加了VEGF表达和蛋白激酶A (PKA)信号通路在HUVECs当暴露于低氧EVs [ 53]。

的确,EVs源自人类CB-derived msc刺激缺氧也表明促进血管生成 在体外和 在活的有机体内( 54- - - - - - 57]。从力学上看,Wnt4被确认在EVs源自人类CB-MSCs和诱导 β连环蛋白激活内皮细胞导致增强血管生成( 58]。最近,一个蛋白质组学分析确定显著浓缩的蛋白质比父母BM-MSCs BM-MSC-derived电动汽车。在这些蛋白质,neuropilin 1 (NRP1)有趣的是调节血管生成,趋化作用,迁移和入侵 59]。这样全面的蛋白质组学技术可用于最终解开MSC-derived EV内容和评估他们的血管生成潜力。

 2.2。EV-Associated核酸:microrna

大约98%的整个基因组非蛋白编码和曾称为“垃圾DNA。“非编码DNA (ncDNA)是重复的构成,转座的,点缀元素,以及非编码RNA (ncRNA)基因。ncRNAs包含大约98%的DNA记录。根据它们的大小,ncRNAs任意杰出成小(sncRNAs),如果由不到200核苷酸(nt)(例如,核糖体RNA,转移核糖核酸,microrna的,小干扰RNA (siRNA)和piwi-associated RNA (piRNA)),和长(lncRNAs)如果他们有超过200元( 60]。lncRNAs和microrna、piRNAs和内源性siRNAs参与DNA的表观遗传修饰和转录和转录后的调控方式的事件。

除了生长因子和蛋白质,MSC-derived EVs也报道microrna。由于microrna基因表达的强大监管机构,信号通过miRNA-EVs骨髓间充质调节是一个精通旁分泌机制使用的血管生成。无论组织的起源、浓缩的microrna MSC-EVs已经被证明可以促进血管生成 在体外和 在活的有机体内(总结表 1)。microrna可以作为基因表达的抑制绑定3 ′ 翻译(3 ′ utr)地区特定的信使rna抑制他们的翻译和/或促进降解[ 61年]。据报道,microrna目标和调整监管血管生成基因编码细胞因子的表达,基质金属蛋白酶,VEGF, PDGF,纤维母细胞生长因子(FGF)和表皮生长因子(EGF) [ 62年]。例如,mir - 181 b - 5 - p是调节脑卒中后血管重建。mir - 181 b - 5 - p进行AT-MSC-derived EVs和提高流动性和脑微血管内皮细胞的血管生成(BMECs) oxygen-glucose剥夺后针对瞬时受体电位melastatin 7 (TRPM7)表达式 63年]。其他几个microrna与血管生成等潜在的microrna - 494, mir - 125 a,或mir - 210在MSC-derived最近报告了电动汽车( 64年- - - - - - 66年]。

细胞外泡microrna的货物和MSC-mediated血管再生。

微 原产地MSC(组织) 函数 参考
miR148a、miR532-5p miR378 let-7f 猪脂肪组织 假定的诱导组织再生的几个细胞通路包括血管生成 ( 71年]
miR494 人类骨髓 肌肉再生提高肌细胞生成和血管生成 ( 64年]
miR-19a 鼠骨髓(GATA-4-overexpressing MSC) 心脏保护通过增加生存和血管生成 ( 72年, 73年]
mir - 125 a 人类脂肪组织 通过镇压DLL4的表达诱导血管生成 ( 65年]
mir - 210 小鼠骨髓 促进血管生成在小鼠心肌梗死模型通过镇压Efna3内皮细胞中表达 ( 66年, 74年]
miR-30b 不可用 促进血管生成 在体外和 在活的有机体内 ( 75年]
miR-21a-5p 小鼠骨髓 通过抑制心脏保护proapoptotic基因; 在网上在血管生成数据支持的作用 ( 76年]
mir - 210 - 3 - p 小鼠骨髓 加速恢复下肢缺血通过促进血管生成 ( 50]
miR-31 人类脂肪组织 促进血管生成在HUVECs针对反血管增生HIF-1基因 ( 77年]
mir - 181 b 大鼠脂肪组织 促进大脑微血管内皮细胞的迁移和血管生成(BMECs) oxygen-glucose剥夺(OGD)通过镇压TRPM7表达式 ( 63年]
miR-21-5p 人类子宫内膜 心脏保护和增强微血管密度在大鼠心肌梗死模型 ( 78年]

此外,MSC-EV交付microrna - 132,随着基质细胞衍生因子1 (SDF-1),导致增加管的形成和增强内皮细胞的血管生成活性的心肌梗死小鼠模型( 67年- - - - - - 69年]。

此外,弗格森和他的同事们最近的全面系统研究异形中包含的microrna EVs隔绝人类BM-derived msc和占主导地位的生物过程和途径调制取决于这些microrna。有趣的是,在23日microrna被确定为更丰富和发现目标基因与心血管和血管生成过程(超过90个基因与血管和管发展miR-23a-3p的目标,mir - 424 - 5 - p, mir - 144,和mir - 130 - 3 - p;9至85其他心血管疾病发展,血管生成,管形成基因剩下的microrna的目标)。功能测试这些电动汽车透露,MSC-EVs能够保护心肌细胞凋亡和血管生成增加HUVECs [ 70年]。

 2.3。其他EV-Associated核酸

与母细胞,MSC-derived-EVs班上是高纯度的图示(超过50%的总小rna AT-derived EVs和23 - 35% BM-derived EVs) ( 79年]。图示,连同piRNAs,有助于维持干细胞能力( 79年),促进细胞的存活和抑制细胞分化CB造血干细胞( 80年]。他们组织愈合和修复过程的监管一直是公认( 81年, 82年]。干细胞可以通过电动汽车提供ncRNAs受伤的组织,从而调节特定项目的组织再生( 83年]。作为一个例子,msc可以分化成内皮细胞和中胚层细胞条件下感应( 84年]。MSC-derived lncRNAs已被证明通过msc的内皮分化:支持血管生成心肌infarction-associated成绩单(MIAT)目标miR200a和VEGF [ 85年, 86年];母亲般地表达基因3 (MEG3)促进forkhead盒蛋白的泛素化和退化M1 (FOXM1)减少血管生成VEGF表达,促进内皮分化msc ( 87年]。

 2.4。脂质

脂质也EVs不可分割的一部分,几项研究已经描述了EV脂质成分。EVs富含胆固醇、磷脂(磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇)、鞘磷脂、鞘糖脂、甘油二酯,聚甘油,神经节苷脂GM3 [ 88年- - - - - - 90年]。特定的脂质丰富与父母相比,电动汽车电池。研究表明三倍的2 -细胞MVs的胆固醇,鞘糖脂和磷脂酰丝氨酸 91年- - - - - - 93年)和磷脂酰胆碱(减少 90年]。

作为囊泡膜的一部分,EV脂质提供在萌芽过程中所需的结构刚度和稳定性以及保护电动车的货物的能力,促进自分泌或旁分泌信号( 89年, 94年]。EV吸收也可以影响脂质成分,与脂质筏允许电动汽车保险丝为受体细胞( 89年]。由于电动汽车的脂质含量高,他们有一种内在的能力通过生物屏障和逃离网状内皮系统的吞噬作用,在生物相容性和免疫惰性 88年, 95年]。

EVs发布不同的细胞来源有不同的脂质含量 92年]。MSC-derived电动汽车在长脂质丰富物种和多不饱和酰链(超过60个碳和10个双键)( 92年];lysoderivatives大型电动汽车和一些磷脂丰富的心磷脂在小型电动汽车。这些特征被认为允许所需的曲率和结构安排( 92年),尽管任何生物功能在很大程度上是未知的。EVs已知许多生物活性脂质运输以及细胞间脂质代谢酶。可能的生物活性脂质中包含MSC-derived EVs包括白细胞三烯、花生四烯酸、磷脂酸,前列腺素,lysophosphatidylcholine,二十二碳六烯酸( 96年]。此外,电动汽车的命运取决于特定受体的相互作用与水泡磷脂酰丝氨酸和lysophosphatidylcholine 97年]。这些相互作用使细胞间通讯( 98年],chemoattraction [ 99年),和细胞凋亡 One hundred.]。EVs源自人类BM-MSCs显示的浓缩sphingosine-1-phosphate (S1P),这是一个信号鞘脂类调节细胞增殖、迁移、和屏障功能。当应用于软骨细胞,这些电动车诱导增殖,矩阵沉积,软骨缺损修复。阻塞S1P的疗效降低MSC-derived EVs [ 91年]。

检查参与组成分泌腺的属性MSC-derived细胞调节后也被研究过。人类BM-MSCs培养欧米茄6和欧米茄9脂肪酸的存在改变了MSC已知介质的表达和分泌的血管生成,也就是说,il - 6的分泌,VEGF和一氧化氮。这表明脂肪酸可能影响MSC移植受伤组织以及MSC分泌的细胞因子和生长因子调节局部细胞反应损伤( 101年]。它也被报道,msc失去multipotency并接受衰老期间延长 在体外文化( 102年),这在一定程度上可以归因于ω- 6脂肪酸减少从而降低膜流动性( 103年]。补充脂质在人类文化的胎膜msc被证明能增加细胞增殖率、血管生成分化和免疫调节属性( 104年]。此外,当暴露于这些msc EVs获得lipid-supplemented文化、细胞迁移率提高评估的愈合试验( 105年]。剥夺了msc的血清和氧气也改变其代谢和lipidomic进而影响发布的电动汽车的组成。在这种情况下,更高的比率lysophosphatidylcholine和磷脂酰乙醇胺以及神经酰胺。重要的是,这些脂质与脂质筏和参与受体介导细胞间信号,分别是( 106年]。综上所述,这些研究强调的核心作用,膜系统和生物活性脂质细胞生理学和血管生成。影响MSC-derived EVs施加于内皮细胞是描绘在图 2。

EV-mediated msc在血管生成的旁分泌作用。msc释放EVs丰富的血管生成因素如细胞因子、趋化因子、生长因子以及microrna和脂质。MSC-derived EV货物转移到收件人内皮细胞触发proangiogenic信号重要的组织修复。缺氧,msc释放EVs增加血管生成能力能够激活目标信号通路调节内皮细胞的血管生成因子的表达。

 3所示。可溶性蛋白的作用

msc在细胞外空间释放大量的血管生成因素包括基本成纤维细胞生长因子(bFGF), VEGF,将生长因子(TGF - β)、PDGF ANG-1,胎盘生长因子(PIGF)、il - 6、肝细胞生长因子(HGF)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),刺激血管生成 在体外和 在活的有机体内( 9, 107年]。VEGF和TGF - β1 CM的分泌促进血管生成和PI3K / Akt激活和MAPK通路( 9, 108年];展品胶质瘤血管生成属性的诱导VEGF的表达。

据报道在整个文学等条件接触肿瘤坏死因子(TNF), α,干扰素(IFN) γ或缺氧能检查参与组成分泌腺调节MSC-derived的组成,一个方法通常称为启动。缺氧和血清剥夺启动驱动因素对收购与msc源自BM proangiogenic表型,在和胎盘。他们增加VEGF的生产、bFGF HGF, IGF, TGF - β( 10, 30.)和诱导脂质和代谢分泌细胞和电动汽车内的修改,如上所述[ 106年]。而培养条件的影响和启动检查参与组成分泌腺MSC-derived报告,缺乏标准化和监管有关培养技术防止理想培养的定义设置生产检查参与组成分泌腺最有效,从源使用的msc,培养基和补充精华素使用的类型,使用3 d文化和脚手架 vs。更传统的2 d的文化。

血管生成蛋白质的组成和浓度不同MSC来源(WJ,和BM),因此影响功能响应。最近,WJ -的血管生成潜力和BM-derived msc被描述高于AT-MSCs [ 108年]。然而,msc来源于新生儿的旁分泌活动组织(CB和我),相比成人组织(在),不同来源的不相符。无偏稳定同位素标记的氨基酸——(SILAC)为基础的定量蛋白质组学方法在细胞培养中耦合质和验证检查参与组成分泌腺功能化验显示的msc与胎儿皮肤是优于成人皮肤( 109年]。当考虑不同来源,不同模式的出现:VEGF的分泌和TGF - β1是高和类似AM-MSCs和AT-MSCs CB-MSCs显示降低生产时,有一个关联的相反趋势HGF在CB-MSCs(高分泌 vs。AM-MSCs) [ 110年, 111年]。另一方面,金等人显示VEGF-A分泌的增加,HGF, bFGF, ANG-1 amniotic-derived msc AT-MSCs[相比 112年]。

此外,巨噬细胞集落刺激因子(csf)受体拮抗剂(IL-1ra)及SDF-1a分泌TNF -更高 α和干扰素 γ刺激围产期msc但低于BM-MSCs单核细胞趋化蛋白1在围产期msc (MCP-1)明显高于BM-MSCs刺激后没有变化( 111年]。

MSC来源的报告收益最有效的血管生成和tubulogenic效果有时是相互冲突的。萧et al。 40)报道,AT-MSCs优越的旁分泌细胞相比,真皮tissue-derived和BM-MSCs由于高水平的VEGF, igf - 1,和引发,以及MMP-3 MMP-9分泌。杜和他的同事们发现矛盾的CM的BM-MSCs和胎盘msc更比AT-MSCs proangiogenic和脐cord-derived msc ( 113年]。

bFGF不是一直检查参与组成分泌腺中发现不管MSC来源,即使与TNF -刺激 α和干扰素- γ( 111年]。此外,趋化因子与生长有关的癌基因(GRO)被发现在低水平不是BM-MSCs AT-MSCs或dermal-derived-MSCs [ 40]。同样,MCP,咆哮,自洽场和SDF-1显示厘米的msc的变化不同的起源,而高水平的il - 6通常不断检索( 40]。

在所有VEGF家族组件,VEGF-C和VEGF-D代表血管生成的主要因素和lymphangiogenic流程( 114年- - - - - - 116年]。VEGF-D表达水平上高于AT-MSCs比起其他msc ( 40),是由缺氧调节BM-MSCs [ 114年]。Nrf2 / Akt通路起着至关重要的作用在促进BM-MSCs angiogenic-related功能( 117年),证明在梗塞,msc overexpressing AKT1能够保持正常pH值在幸存的心肌 118年]。FGF-2调节血管生成与自分泌机制( 119年),连同VEGF,诱导血管生成有效的协同效应 在活的有机体内( 120年),并支持长期血管生成的功效AT-MSCs缺血小鼠组织中( 121年]。比较检查参与组成分泌腺MSC-derived概要文件提供了与血管生成相关的表 2。最后,可以显著抑制血管生成活动检查参与组成分泌腺的中和抗体的特定的细胞因子,如VEGF、MCP-1, il - 6 ( 9]。检查参与组成分泌腺MSC-derived治疗可能加速血管生成是广泛的审查,Bronckaers et al。 122年]。

从不同的来源检查参与组成分泌腺血管生成的msc。

血管生成因子 高 低 没有一个 裁判
血管生成的潜力 WJ-MSC、BM-MSC placenta-MSC AT-MSC,脐带 ( 108年]( 114年]
VEGF分泌 AM-MSC, AT-MSC CB-MSC, BM-MSC ( 112年][ 40]
TGF - β1分泌 AM-MSC AT-MSC ( 112年]
HGF, VEGF-A bFGF, ANG-1 AM-MSC AT-MSC ( 113年]
csf、IL-1ra SDF-1 α 影射围产期msc BM-MSCs ( 112年]
MCP-1 围产期msc BM-MSCs ( 112年]
igf - 1、引发MMP-3 MMP-9 AT-MSC BM-MSC, D-MSC ( 40]
GRO BM-MSCs AT-MSCs, D-MSCs ( 40]
il - 6 msc ( 9][ 108年]
VEGF-D AT-MSC, BM-MSCs ( 40, 113年]
FGF-2 AT-MSC ( 120年]

除了基于抗体的技术评估检查参与组成分泌腺已知血管生成因素出现在MSC,这个领域需要更详尽的蛋白质组学技术。的确,检查参与组成分泌腺MSC-derived的综合分析是一个重要的步骤来更好的理解msc治疗组成部分。迄今为止,质谱是一个强大的高通量技术使数以千计的蛋白质的识别和量化检查参与组成分泌腺MSC(中 108年, 123年, 124年]。利用这样的高通量蛋白质组学技术肯定会提高明智而审慎地检查参与组成分泌腺MSC的特征,有助于实现MSC-based在诊所治疗产品。

 4所示。有限的临床研究

检查参与组成分泌腺MSC代表一个有前途的血管生成治疗缺血性疾病的治疗选择(如冠状动脉血管疾病、脑梗死和肢体缺血),神经退化,伤口愈合,组织/器官纤维化等。 125年)(图 3提供示意图表示)。然而,到目前为止,只有研究和应用在实验模型中,虽然很多。

检查参与组成分泌腺的示意图表示对主要器官的影响 在活的有机体内。电动汽车、可溶性因子、蛋白质和microrna在检查参与组成分泌腺MSC的再生,再灌注,复苏的主要器官和组织创伤和缺血性损伤。

目前唯一临床试验注册 http://clinicaltrial.gov/是 NCT03384433使用同种异体的MSC-small EVs在急性缺血性中风患者,然而没有招募病人到目前为止。尽管如此,一个有限的临床报告已经发表在不同的临床(耐火移植物抗宿主病) 126年]。

挑战和约束clinical-grade检查参与组成分泌腺MSC的生产,选择MSC来源(可能是专门针对每个疾病设置),和预处理在特谢拉和萨尔加多(最近审阅的 127年]。

 5。结论

治疗性血管生成取决于有效的交付外源性血管生成因素刺激neovasculature形成。检查参与组成分泌腺MSC-derived似乎调解有益血管生成影响各种组织与伤害有关的疾病,因此支持脱细胞治疗产品的开发,系统MSC输液治疗起到类似的作用。有趣的是,检查参与组成分泌腺MSC-derived颗粒治疗绕过与干细胞治疗相关的风险,即免疫介导的排斥,积累的基因改变,senescence-induced遗传不稳定,和复杂的安全监管设置( 128年- - - - - - 131年]。

检查参与组成分泌腺的预期成功的临床应用MSC-derived需要全面了解其不同的组件, 在活的有机体内功能的蛋白质分泌,其特异性给定病理设置。当然,MSC-based治疗产品失败的主要原因是他们的功能和活动的完整描述。MSC-secreted因素的成功的临床应用需要更多的全面研究使用“组学”的方法,包括定量蛋白质组学的评估不同MSC人群的临床意义。尽管全面、定量信息的蛋白质通过质谱可以出现更具挑战性(基因表达或免疫抗体检测)相比,高通量蛋白质组学技术大大解密所需的蛋白质构成msc以及量化在生理或病理条件下的变化。新技术和生物信息学的发展质谱带这更接近现实 132年]。此外,标准化的发展过程对大规模clinical-grade secretome-based产品及其制造,这是未来临床试验所需高度,仍然是不够的。因此,我们认为,当前的资源致力于MSC-related再生疗法应该更好的利用公布的特性和功能检查参与组成分泌腺MSC和启用GMP-standardized ready-off-the-shelf的生产,良好的非细胞组成的产品。这项投资确实更容易偿还通过提供一个稳定的治疗策略,远比使用msc细胞产品的特点。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

作者承认艾哈迈德博士Makki(塑料Surgicentre,多哈)不断支持间充质基质细胞在锡德拉湾医学项目。这手稿是由一个国家重点研究项目(nprp12s - 0304 - 190225)卡塔尔国家研究基金(QNRF)。

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