间充质干细胞治疗过敏性鼻炎

文摘

变应性鼻炎(AR)是一种流行疾病,导致一个重要的,经常被低估的卫生负担为个人和社会。目前的药物治疗不能处理过敏反应的调节,同时可以缓解过敏症状。间充质干细胞(msc)有着不同的属性,如能够分化成不同的细胞谱系,分泌可溶性因子的关键细胞生存和增殖,迁移到损伤的确切地点,并调节免疫反应。临床研究已经广泛在msc的模型进行各种神经系统疾病等疾病。由于它们的免疫调节特性,msc已逐渐被认为成为一个有前途的治疗AR的策略虽然到目前为止,MSCs-mediated治疗AR仍处于动物实验阶段。完全理解的角色和msc免疫调节作用机制作为先决条件,将有利于MSCs-based基于“增大化现实”技术的应用临床治疗方法。综述的文章中,我们强调了最近的研究进展并给出一个简短的观点在未来MSCs-mediated治疗应用的研究基于“增大化现实”技术治疗。

1。介绍

特点是存在的一个或多个鼻症状,包括喷嚏、发痒、流鼻涕,鼻塞,过敏性鼻炎(AR)已被确认为一种非传染性的慢性炎症性疾病的鼻粘膜。病理上,基于“增大化现实”技术与免疫球蛋白E (IgE)介导的免疫反应对环境过敏原(1]。流行病学研究表明,AR的患病率逐渐增加更多的发达国家,目前影响10%全世界-40%的成年人和-25%的儿童2% (2- - - - - -5]。特异反应性的特征是有浓度过敏原特异性IgE的生产对环境过敏原。敏感特异反应性个人过敏原通过激活树突状细胞(dc)和T淋巴细胞(T细胞)。众所周知,DCs位于表面的鼻粘膜捕捉过敏原,可能现在过敏原肽在淋巴结T细胞导致辅助2 (Th2)类型的过敏反应。因此,Th2-related细胞因子的释放增强了IgE生产细胞(B细胞)和促进嗜酸性粒细胞在鼻组织的招聘。更具体地说,IgE分子释放到血液和绑定到表面的高亲和性受体组织肥大细胞和嗜碱粒细胞的循环。病理生理,过敏原绑定到有浓度过敏原特异性IgE肥大细胞表面,导致的快速释放的介质(如组胺),从而导致早期症状,如打喷嚏,鼻痒,rhinorrhoea。组胺和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),以及新生成的脂质介质白三烯C4和前列腺素等D2,都导致大量炎症细胞如嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,和CD4 + T细胞通过刺激内皮细胞粘附分子的表达,造成后期鼻塞等症状(6- - - - - -8]。目前,常规的药物治疗可以缓解过敏症状,但不能影响过敏反应。复发的症状和副作用的药物用于治疗带来严重耐药患者,严重影响患者的生活质量。另一方面,然而,这种情况下激励相关的医学科学家寻找更有效的基于“增大化现实”技术的治疗策略。

msc识别多能,nonhematopoietic,基质在成年前体细胞,和新生儿组织。最常见的来源骨髓msc,脂肪组织,和脐带9]。轴承自我更新和多向分化的潜能,msc被认为作为组织修复和越来越被认为是监管机构的免疫反应。鉴于其免疫抑制特性,组织修复能力,分泌各种生物因素,msc被视为充满希望地基于“增大化现实”技术治疗的潜在来源。临床研究已经进行了各种各样的疾病,包括心血管疾病、神经系统疾病、骨头和软骨疾病,肝、肺、肾损伤,器官移植、慢性炎症和自身免疫性疾病(10]。然而,漫长的路将走AR患者的临床研究。综述,msc在基于“增大化现实”技术治疗的现状是突出msc的免疫调节特性及其治疗潜在的基于“增大化现实”技术在动物模型。作为一个角度来看,我们将讨论未来的研究方向以及MSCs-based临床的挑战需要克服基于“增大化现实”技术治疗。

2。概述当前的治疗策略

一般来说,当前的基于“增大化现实”技术的治疗方法包括预防过敏原或刺激物接触,药物治疗,特定的免疫疗法,手术。然而,几乎所有这些策略是基于symptoms-alleviating被动的方法。是否由病人自己或规定的医务人员,药物治疗作为主要的基于“增大化现实”技术的方法来控制症状。有许多选择口服或系统使用,局部鼻内的应用程序,和替代疗法,可以考虑。药物治疗包括肥大细胞稳定剂,抗组胺药、糖皮质激素(方面),白三烯受体拮抗剂,鼻减充血剂(11]。基于“增大化现实”技术的药物治疗可以控制症状,无法扭转的免疫失衡状态。然而,并不是所有的病人都能受益于部分pharmacotherapy-based缓解症状。据报道,药物治疗可以提供部分或贫困救济三分之一的儿童和近三分之二的成年人AR患者(12]。尽管特定的免疫治疗可以降低病人和防止疾病进展,其压倒性的缺点限制了临床应用,如治疗周期长、病人的依从性差,缺乏大样本的长期观察疗效。此外,特定的免疫疗法是有浓度过敏原特异性过敏原多才多艺。手术是应用由于其争议较少。因此,治疗AR患者有效,从根本上说,新的治疗策略是不可或缺的。

3所示。基于“增大化现实”技术和msc

3.1。免疫调节msc的属性

众所周知,msc导致从Th2转向Th1反应基于“增大化现实”技术,可以调节的功能调节性T细胞亚群)(13,14]。虽然msc免疫调节的基本机制仍然是难以捉摸的,是合理的推测,msc可能由赋予的免疫调节可溶性因子和细胞间直接接触。的确,淋巴细胞的msc可以针对多个子集,包括CD4 +细胞,CD8 +细胞毒性淋巴细胞(ctl),自然杀伤(NK)细胞,NKT细胞,B细胞,DCs,亚15]。更重要的是,msc调节适应性和先天免疫系统的抑制T细胞和成熟的dc,减少B细胞的激活和增殖,抑制NK细胞的增殖和细胞毒性和促进亚群的生成可溶性因素或信息联系机制(16- - - - - -18]。

msc的能力,很大程度上改变免疫细胞的表型和功能属性可溶性的生产因素。msc产生和释放各种可溶性因子负责免疫抑制功能,包括前列腺素E2 (PGE2) [19- - - - - -21),吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO) [20.- - - - - -22转化生长因子-β(TGF -β)[21,23)、白介素(IL) -10 (22,24),一氧化氮(NO) (25(TSG-6) [6], TNF-stimulated基因26),il - 6 (27)、白血病抑制因子(生活)28),人类白细胞抗原(HLA) g5 [14)和白介素1受体拮抗剂(IL1RA) [29日)(表1)。msc可以通过分泌多种可溶性因子与免疫细胞发挥免疫抑制作用(图1)。

汉et al。30.)发现,msc抑制生存以及T细胞的扩散主要是contact-dependent机制和亚群的扩张。同样,福等人发现,msc源自人类诱导多能干细胞(万能)能够调节t细胞表型向Th2抑制通过诱导亚群扩张,与细胞接触和产生PGE2 [31日]。此外,Dorronsoro等人认为,人类通过TNF - msc调节t细胞反应α介导的激活核转录因子(NF -κBκB) (32]。

与抑制活动激活T细胞,msc促进了T细胞的增殖和激活处于静止状态。风扇等人报道,iPSC-MSCs平衡偏向Th1 / Th2细胞因子的水平通过促进静止淋巴细胞的增殖,激活CD4 +和CD8 + T细胞,移植亚没有任何额外的刺激。进一步的研究表明,细胞间接触机制可能参与免疫调节,而NF -κB是识别中发挥重要作用的免疫调节效应iPSC-MSCs静止T细胞(33]。

msc在激活T细胞免疫抑制效应但可以促进静止T细胞的反应,建议不同的免疫调节功能,根据疾病的阶段msc。

然而,德赛等人研究了msc在allergen-stimulated淋巴细胞的免疫效果的基于“增大化现实”技术的主题,发现与过敏性哮喘受试者相比,msc导致显著增加抗原的增殖淋巴细胞从基于“增大化现实”技术的学科的挑战。在他们看来,增加淋巴细胞增殖是由msc呈现过敏原的CD4 + T细胞,这是与增加生产T细胞的炎性细胞因子,并增加表达主要组织相容性复合体(MHC)——和CD86 msc (34]。这些矛盾的研究结果表明,进一步的研究需要阐明的免疫调节功能和机制在AR msc。

3.2。潜在的msc的基于“增大化现实”技术治疗

目前,新兴证据解决潜在的msc的免疫调节机制的动物模型AR(表2),表示不同的组织派生msc功能类似的免疫调节作用。

3.2.1之上。脂肪- msc

据报道,在小鼠模型的基于“增大化现实”技术,脂肪MSC可以迁移到鼻腔粘膜和抑制嗜酸性炎症部分通过转向的Th1 Th2免疫反应的过敏原(35]。易卜拉欣博士等人相比,脂肪细胞的免疫调节效应赋予msc与montelukast,白三烯受体拮抗剂,在卵白蛋白(OVA)全身的基于“增大化现实”技术的大鼠模型。发现montelukast和msc可以显著减少过敏症状和OVA-specific IgE, IgG1, IgG2a, PGE2和相应的组胺,而增加。此外,显著抑制观察鼻天生的细胞因子的诱导,如il - 4和TNF -α和趋化因子,如主题趋化因子配体11 (CCL11)和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)。然而,TGF -β感应是调节在msc和montelukast组MSCs-treated组更显著的影响。更有趣的是,脂肪tissue-derived MSCs-treated集团展示了更多的恢复对鼻粘膜的结构的影响(36]。

3.2.2。扁桃体- msc

msc源自人类扁桃体可以有效减少过敏症状,Th2细胞因子,和OVA-specific IgE分泌物B细胞在小鼠模型的基于“增大化现实”技术。此外,天生的细胞因子的水平(IL-25和IL-33)和eotaxin mRNA在鼻粘膜,减少暗示这种机制有助于减少过敏炎症(37]。

3.2.3。鼻Mucosa-Derived msc

杨等人报道,鼻腔mucosa-derived msc从老鼠可以迁移到鼻粘膜通过OVA-sensitized小鼠尾静脉注射。更重要的是,这些msc被证明是监管机构,平衡的Th1、Th2免疫反应移植IgG2a和干扰素(IFN)γ表达下调IgE, IgG1 il - 4、IL-5和il - 1038]。

3.2.4。来源于msc的骨头

赵等人表明,静脉注射骨骨髓来源msc在小鼠模型的基于“增大化现实”技术的显著减轻过敏症状,减少了嗜酸性粒细胞浸润,OVA-specific IgE, Th2细胞因子(il - 4、IL-5 IL-13),和监管细胞因子(il - 10)。因此,Th1 (IFN -水平γ)msc治疗后显著增加39]。类似的发现是在一个单独的研究。发现骨骨髓来源msc迁移到鼻腔和肺部组织后腹腔内交付和气道重塑,改善气道炎症的上半部分和下半部分都航空公司通过Th2免疫反应的抑制小鼠模型的基于“增大化现实”技术(40]。

3.2.5。脐Cord-Derived msc的

李等人发现,人类脐cord-derived msc改善急性AR在老鼠可能通过调控相关的细胞因子分泌的巨噬细胞在急性AR。生理证据包括MSCs-conferred减少il - 4, TNF -α血清的IgE水平,以及MSCs-mediated抑制组胺和鼻粘膜的招募巨噬细胞41]。

虽然到目前为止,MSCs-mediated影响的基于“增大化现实”技术治疗观察动物模型;它揭示未来发展前景的潜在的治疗应用MSCs-based基于“增大化现实”技术治疗。

4所示。视角

MSCs-based治疗AR动物模型上的研究可以提供另一种更有效的和非常有前途的战略实际上受益的基于“增大化现实”技术与传统治疗无法治愈的患者。但是,它仍有很长的路要走从当前的基于“增大化现实”技术的研究动物模型最终临床应用的基于“增大化现实”技术治疗安全、有效,经常由于一些我们面临如下详细的巨大挑战。

从技术上讲,目前的方法对msc一代缺乏效率和高质量。(1)目前尚不清楚如何开发优质clinical-grade msc产品。(2)质量控制的msc生成到目前为止是一个大问题,因为msc产生的不同组织和不同实验室是基于他们自己的协议。(3)重大变化准备、适应性和功能的msc由于组织来源,文化方法,传播水平(42)添加更多的不确定性的研究和临床应用。(4)尽管MSCs-based疗法可能带来重大AR症状的治疗效果在动物模型中,潜在的细胞变化可能发生在一代的msc,给临床治疗带来未知的影响。(5)到目前为止,在几乎所有的情况下,在msc在体外条件下生成和传播,而不是体内正常的生理条件,可能影响的生物属性生成的msc。更具体地说,一些潜在的风险在msc nonphysiological条件下生成和传播,如氧气水平、细胞密度、培养基成分和质量,数量的段落,增生性衰老。所有这些不确定性可能会大大改变msc的质量和属性(43]。

生物,有必要进一步研究机制的msc免疫调节免疫调节治疗AR症状。临床上,安全地实现翻译,伦理,和有效的,它是必不可少的积累的临床疗效和长期安全性数据。更具体地说,对于临床试验,msc剂量和应用方法上的信息作为先决条件将MSC-based治疗AR动物模型到诊所。

最近的研究表明,细胞外囊泡(EVs)源自msc (MSC-EVs)可能携带类似的免疫调节特性的msc (44,45]。电动汽车是双层膜结构携带各种生物分子,如rna和蛋白质。用全细胞疗法相比,MSC-EVs有明显的优势,如低免疫原性、高生物安全,方便存储。因此,MSC-EVs已经被确认为小说和颗粒治疗药剂的承诺。然而,很少有研究与MSC-EVs AR的治疗。方等人证明MSC-EVs能够防止过敏性气道炎症通过mir - 146 a的交货- 5 - p,这表明MSC-EVs可能是一个新颖的基于“增大化现实”技术的治疗策略(46]。各种各样的进一步的调查必须精确地阐明EVs-based疗法的有效性和潜在机制的基于“增大化现实”技术。

的利益冲突

所有作者声明没有与这篇文章相关的利益冲突。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81870701),吉林省级财政部门的项目(2018 scz042),吉林省卫生科技人才项目(2019 scz004)和吉林省科技发展计划优秀青年人才基金项目(20190103097 jh)。

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