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干细胞国际/2020年/文章
特殊的问题

干细胞牙科牙齿组织工程和再生方法

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体积 2020年 |文章的ID 1941629 | 24 页面 | https://doi.org/10.1155/2020/1941629

诱导多能干细胞在牙科和Nondental组织再生:回顾一个未开发的潜力

Israa Ahmed Radwan,1,2 蒂娜瑞迪,1,2 Marwa m . s .阿巴斯,1,2 莎拉El Moshy,1,2 Nermeen阿里,1,2 Christof e·多夫,3 和 卡里姆·m·Fawzy El-Sayed2,3,4

1口腔生物系、牙科学院、开罗大学,埃及开罗

2干细胞和组织工程研究小组,牙科学院,开罗大学,埃及开罗

3为保守的牙科诊所和牙周病学牙科医学院的,基督教阿尔布雷特大学,德国基尔

4口腔医学和牙周病学部门,牙科学院,开罗大学,埃及开罗

学术编辑器:此前Moshaverinia
收到了 2019年12月05
接受 2020年3月06
发表 2020年3月29日

文摘

细胞疗法目前代表国家的艺术组织再生治疗方法对各种疾病和紊乱。诱导多能干细胞(万能),从成年体细胞重编程,使用向量进行明确的转录因子,在再生医学体现一个突破,依靠他们多能自然和易于生成大量来自不同牙科和nondental组织。除了他们的潜在的应用在再生医学和牙科,则也可以用于个性化医学疾病模型和药物测试。当前审查讨论了各种技术的生产iPSC-derived成骨的牙原性的祖细胞,万能的治疗应用,他们的体内和体外再生潜力。通过目前的审查,我们旨在探索万能的潜在应用在牙科和nondental组织再生和强调不同的协议用于生成不同的组织和由万能干细胞细胞系。

1。介绍

胚胎干细胞(ES)细胞多能性细胞来源于囊胚的内细胞团。他们能增加组织来源于三个胚芽层和被视为可再生的再生细胞来源的所有身体组织(1- - - - - -4]。然而,ES用法在再生医学面临很多障碍隔离需要破坏人类胚胎的提出合理的伦理异议。ES也可以引起免疫反应在移植患者(5]。2006年,高桥et al。6]表明,分化成熟的细胞可以重新编程和肉瘤类胚胎细胞,与精原属性。成熟小鼠成纤维细胞系逆转到多能性通过逆转录病毒转导4转录因子,POU域类5转录因子1 (Oct3/4)决定性别的地区Y-box2 (Sox2) Kruppel-like因子4 (Klf4)和myelocytomatosis致癌基因(原癌基因),诱导多能干细胞(万能)。这四个转录因子(也称为OSKM因素)是假设负责维护ES固有的多能性。接下来几年,生成的细胞则通过各种成人组织(7- - - - - -9),类似于形态、ES增殖率、表面抗原表达基因,和体内畸胎瘤的形成6]。

2。iPSC源和一代(重组)方法

成功的细胞则来自不同的牙科和nondental组织(图1)包括成纤维细胞、角质细胞、黑素细胞血液细胞,骨髓细胞,脂肪细胞,tissue-resident祖细胞,牙龈和牙周韧带成纤维细胞(10- - - - - -13)通过转导Oct3/4、Sox2 Klf4 [14,15]。万能也成功地从牙髓干细胞生成(DPSCs) [16- - - - - -18),从人类脱落乳牙干细胞(棚)18,19),从顶端牙乳头细胞和干细胞18]。牙龈fibroblast-derived则被认为是优于真皮成纤维细胞(DF),因为他们可以很容易地获得在常规的牙科治疗和有效地重组成万能(14]。


图1
图总结iPSC来源,方法的基因转导和iPSC分化。牙髓干细胞(DPSCs),从脱落乳牙干细胞(棚),牙龈干细胞(gsc)干细胞从顶端牙乳头(SCAP),拟胚体(EB),间充质干细胞(msc),诱导多能干细胞(万能)。

正如上面提到的,一代的细胞则取决于特定转录因子的转导到为其重编程体细胞基因组通过向量(20.]。向量中使用的生成则可分为综合病毒载体,综合自由向量,病毒的向量(21]。最初,慢病毒(一种逆转录病毒),一个整合病毒载体,用于iPSC代重组高功效[6]。尽管提供高传导能力,整合病毒载体将其全基因组插入受体细胞并可能致癌基因或基因突变引入到宿主细胞(22)(图1)。

Nonintegrating病毒、仙台病毒、腺病毒等,随后被引入,试图克服这些缺点23]。田代et al。24]比较四种启动子(RSV、巨细胞病毒、巨细胞病毒增强剂/ b-actin (CA)和伸长factor-1a (EF-1a))使用腺病毒载体iPSC感应。一个包含EF-1a和CA的腺病毒载体启动子有效转导转基因老鼠万能,没有降低多能性和可行性。一个优化的腺病毒载体,是由作者增强脂肪细胞和成骨细胞分化,证实了重要基因的表达过氧物酶体proliferator-activated受体c和runt-related转录因子2 (RUNX2),分别由万能。

为了避免增加肿瘤的风险生成和染色体不稳定,病毒的向量为体细胞重编程的过程,随后介绍了包括蛋白质,质粒,piggyBac转座子,minicircle向量,microrna,信使rna (25- - - - - -30.]。CRISPR / Cas9基因编辑技术,锌指核酸酶之外,和转录activator-like效应核酸酶(取得)此外用于基因组编辑则引入某些疾病癌症研究建模和特征或改变他们的基因表达可能在再生医学领域的应用(31日]。

3所示。多能性的评估

后iPSC代,细胞必须通过多能性分析评估,包括形态学和组织学分析,和某些基因表达式,证明他们有能力分化成组织来源于三个胚芽层和畸胎瘤的形成32]。畸胎瘤化验包括注入实验动物免疫功能不全的,后续的细胞则形成组织分析以确保畸胎瘤的形成(33]。另外,体外胚状体的身体(EB)代可以用来确定多能性;EB大量细胞来源于三个胚芽层(32),在培养的细胞则产生适当的媒体(32,34,35]。EB代包括齐次方法液体悬浮法和异构法如悬滴文化。而异构法被认为是最简单的方法来生成EB,由此产生的细胞质量在很大程度上是异构的大小(36),是不能复制的37)和负面影响后续iPSC分化对特定细胞系(38]。均匀的方法,另一方面,造成细胞大量的更均匀,统一尺寸,随后提高细胞生存能力和促进其后续分化成特定细胞系(33,39]。为了避免肿瘤形成,植入前,则要么是分化为间充质干细胞(msc)或有针对性的组织细胞类型有或没有EB(图形成1)。

4所示。在牙科和万能Nondental组织再生(表1)
作者,年 细胞来源 研究模型 脚手架 结果
骨
田代et al ., 200924] 20 d17 38 c2, stm99-1鼠标EF 在体外
在活的有机体内		 - - - - - - CA发起人强有力地转导细胞则与增强成骨分化。
花王et al ., 2010112年] 从鼠鼠胚line-competent EF 在体外
在活的有机体内		 - - - - - - 白藜芦醇和增强成骨分化的细胞则有凋亡的影响。
李et al ., 201060] 鼠标tail-tip成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 - - - - - - 视黄酸和TGF -β万能的增强成骨分化。
Bilousova et al ., 201181年] 小鼠皮肤成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 3 d明胶支架 3 d明胶支架增强功能的万能干细胞成骨细胞的分化。
你们et al ., 2011104年] 鼠标tail-tip成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 丝类支架 SATB2促进iPSC对成骨细胞谱系分化细胞增强骨形成和矿化。
Hayashi et al ., 201243] iPS-MEF-Ng-20D-17 在体外
在活的有机体内		 PES支架 2灰色辐照之前移植抑制畸胎瘤的形成。
李维et al ., 2012One hundred.] 人类脂肪基质细胞 在活的有机体内 HA-coated, BMP-2-releasingPLA脚手架 HA-coated, BMP-2-releasing PLA支架促进骨生成。
李,Niyibizi 2012 (61年] 小鼠tail-tip成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 HA / TCP支架 TGF -β提升iPSC-derived EBs向成骨的血统。
Villa-Diaz et al ., 2012165年] 人类成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 聚(2 - (methacryloyloxy)乙基二甲基- (3-sulfopropyl)氢氧化铵]脚手架 hiPSCs xeno-free系统培养可以分化成msc,形成骨体内。
Ardeshirylajimi et al ., 201353] 人类iPSC线 在体外
在活的有机体内		 PES支架 Plasma-treated PES支架促进了万能的成骨分化。
Ardeshirylajimi et al ., 201348] 人类iPSC线 在体外 PES支架 PES脚手架增强则成osteoblast-like细胞的分化。
de Peppo et al ., 201386年] 11 c和1013年iPSC(真皮纤维母细胞),BC1-iPSC(骨髓) 在体外
在活的有机体内		 脱细胞骨支架 不同的重组方法可以影响成骨的万能的潜力。
金et al ., 2013106年] 猫SC101AiPSC 在体外
在活的有机体内		 Macrochanneled PCL支架 则表现出体外转录和翻译的osteogenesis-related分子和体内骨诱导。
刘et al ., 201366年] 人类B1细胞系 在体外 中国共产党与RGD (Arg-Gly-Asp)固定化 转导的细胞则与BMP-2显示增强成骨分化。
Nasu et al ., 201391年] 人类的bmsc和DFs 在体外 - - - - - - 没有注意到差异chondrogenic和成骨分化的细胞则从不同的起源。
登汉et al ., 201372年] 人类群体BC1细胞系 在体外 Biofunctionalized共产党 Biofunctionalized共产党增强成骨分化和矿化。
邹et al ., 201390年] 人类成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 PCL或PHT 高山活动增加和钙沉积在PHT支架在体外和体内异位骨形成PCL相比
Ardeshirylajim et al ., 201497年] 人类成纤维细胞iPSC行 在体外 - - - - - - 显示更高的成骨分化能力的细胞则AT-MSCs相比。
Dogaki et al ., 201493年] 小鼠胚胎成纤维细胞 在体外 - - - - - - 显示更高的成骨分化能力的细胞则BM-MSCs相比。
香港et al ., 201487年] 恒河猴的bmsc,皮肤成纤维细胞CD34 +细胞 在体外
在活的有机体内		 HA / TCP 则展示了强劲的骨形成。
海因斯et al ., 201488年] 牙龈成纤维细胞、牙周韧带细胞和人类的肺 在体外
在活的有机体内		 HA / TCP 源自PDL的细胞则表现出优越的能力形成成熟的骨骼。
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Kanke et al ., 2014114年] 人类新生儿皮肤成纤维细胞
小鼠成纤维细胞		 在体外 - - - - - - 制的一个有效的差异化战略,miPSCs, hiPSCs成骨细胞是用具。
Ko et al ., 201457] 人类iPSC线(SC802A-1) 在活的有机体内
在体外		 HA /磷酸b-tricalcium脚手架
纤维蛋白胶支架		 万能干细胞分化成成骨细胞功能,并演示了骨再生效果堪比人类BM-MSCs体内。
Osteoinduced hiPSCs显示相对较低和延迟表情的体外成骨的标志。
Ochiai-Shino et al ., 2014109年] 人类则从成人成纤维细胞(201 b7行) 在体外 - - - - - - hiPSC-derived EBs TNAP-positive细胞表达高水平的成骨的基因。
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在活的有机体内		 HA / TCP BM-MSCs培养HA / TCP促进骨形成。
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在活的有机体内		 CCHS Alox5影响万能干细胞的成骨和脂肪形成的能力。
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在活的有机体内		 nHA / CG支架 Sphere-nHA / CG hiPSC增加成骨分化和骨形成。
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王et al ., 201573年] 群体BC1细胞系 在体外
在活的有机体内		 中国共产党RGD-coated大孔 万能的增强成骨分化
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Hayashi et al ., 201656] 人类万能(201 b7行) 在活的有机体内
在体外		 多肽纳米纤维水凝胶支架 增加骨再生使用万能的纳米纤维支架。
全et al ., 201680年] 真皮成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 PLGA /丙交脂 3 d生物材料促进了万能的成骨分化。
霁et al ., 201649] 人牙龈成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 人类绒毛膜促性腺 成骨分化hiPSCs提高了HCG脚手架。
康et al ., 2016102年] IMR90p18-iPS细胞系 在体外
在活的有机体内		 大孔合成矩阵 腺苷诱导hiPSC分化成成骨细胞功能。
Sheyn et al ., 201668年] 真皮成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 - - - - - - 基因改造iPSCs-MSCs和EB的暂停时间可以有效地影响骨再生。
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在活的有机体内		 中国共产党海藻酸微 Osteoinduction或转导BMP-2促进成骨分化。
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在活的有机体内		 仿生纳米纤维HA /坳/ CTS 仿生纳米纤维HA /坳/ CTS upregulation成骨的基因。
Zhang et al ., 201685年] 人包皮成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 多孔βtcf Dimethyloxaloylglycine提升iPSC血管生成。
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在活的有机体内		 - - - - - - 膝盖则未能修复大鼠骨软骨缺陷虽然chondrogenic和体外成骨的能力是人类BM-MSCs媲美。
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在活的有机体内		 中国共产党 HUVECs促进了万能的矿化。
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在活的有机体内		 中国共产党 HUVECs和对促进了万能的矿化。
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在活的有机体内		 珊瑚脚手架 未分化hiPSC植入小鼠的骨突的形成结构的起源。
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在活的有机体内		 多肽纳米纤维支架 修复RUNX2 iPSCs-CCD促进骨生成的突变。
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在活的有机体内		 海藻酸注射微 3七国集团(g7)提升抗体介入骨质的再生。
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1231 a3:人类PBMC
317 - 12:人类成纤维细胞
OI # 1:皮肤成纤维细胞
OI # 2:皮肤成纤维细胞		 在体外
在活的有机体内		 - - - - - - 维甲酸诱导成骨分化和骨的细胞则形成。
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在活的有机体内		 与DPI-VTK矿化支架涂层 增强骨生成和血管生成
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在活的有机体内		 HA源自PLCL核心蚕丝蛋白肽H1 万能干细胞的增殖和成骨分化增加体内骨形成的速度一样快
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在活的有机体内		 - - - - - - 基因的ESC和iPSC-derived成骨细胞是相似的。
唾液腺
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在活的有机体内		 - - - - - - 万能唾腺加速发展和再生。
牙周组织
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在活的有机体内		 纤维蛋白原和凝血酶 iPSCs-MSCs增强牙周组织再生。
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在活的有机体内		 - - - - - - 则减少炎症和牙周组织的破坏。
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牙质纸浆复杂
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谢et al ., 2018142年] 牙髓干细胞 在体外
在活的有机体内		 与PLA支架牙质光盘 培养的细胞则在牙质光盘与PLA支架pulp-like组织形成管状牙本质的存在。
全牙再生
温家宝et al ., 2012145年] 小鼠胚胎成纤维细胞 在体外
在活的有机体内		 胶原蛋白半球 结合上皮和间充质细胞的细胞则形成骨骼和牙齿pulp-like结构。
Cai et al ., 2013143年] 人类尿液细胞 在体外
在活的有机体内		 - - - - - - 万能cocultured与老鼠牙间质形成tooth-like结构。
刘et al ., 2016144年] 鼠标iPSC线(C5细胞系) 在体外
在活的有机体内		 纤维蛋白凝胶 万能干细胞无血清培养系统在造釉细胞条件培养基补充BMP-4分化成造釉细胞——odontoblast-like细胞。
刘et al ., 2020146年] 鼠标iPSC线(C5细胞系) 在体外 - - - - - - 造釉细胞无血清厘米enamelin的基因和蛋白表达增加,ameloblastin, CK-14,以及磷酸化Smad1/5 p38 MAPK和ERK1/2 MAPK在miPSCs miPSCs相比,在上皮细胞培养基培养14天。
表1
研究调查万能的再生潜力。
4.1。万能和骨再生

尽管自体骨移植仍然是黄金标准是骨缺损的重建(40],它携带骨吸收和捐助的风险部位感染和移植可能并不总是可以在足够的数量41]。iPSC技术可以提供一个合适的替代自体移植,即病人的体细胞诱导为成骨细胞加载到一个适当的支架结合适当的生物活性分子为骨组织工程(42]。万能干细胞诱导成骨分化,提出了各种各样的代理在隔离或组合,包括成骨的媒体,抗坏血酸,b-glycerophosphate,地塞米松,骨形成蛋白(bmp)和维生素D3(43- - - - - -46]。成骨分化是紧随其后的是适当的特征生成的骨细胞通过osteogenesis-related基因的表达(RUNX2,骨桥蛋白(OPN) osterix (OSX)、骨钙素(OCN),和胶原蛋白I型(COL1A1)) (47- - - - - -50)除了评价的体外矿化和碱性磷酸酶(ALP)活性(51,52]。

成骨的潜在的人类则展示了在聚合物nanofibrous polyethersulfone (PES)支架调节成骨基因的表达和碱性磷酸酶活性在体外(48,53]。关键osteoblast-related基因的表达在未分化的细胞则是近30倍的未分化的胚胎干细胞。相反,相同的基因的表达在ES - iPSC-derived成骨细胞并没有明显不同,除了OPN和COL1A1 iPSC-derived更高的成骨细胞(51]。证据显示,ES细胞和细胞则产生转基因小鼠表达鼠2.3 kb I型胶原promoter-driven绿色荧光蛋白(Col2.3GFP)成功地分化成成骨细胞谱系的细胞表达Col2.3GFP体外(54]。基因表达谱证明了ES -和iPSC-derived成骨细胞与成骨细胞出现在头顶54]。

论述iPSC-derived骨细胞的性质及其功能在治疗骨缺损被植入到体内进一步评估严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠模型。4周后植入证实了骨形成的软x射线图像(43),x射线microcomputed断层扫描(μCT) (55),锥形束计算机断层扫描成像(49),和组织学组织标本(43,47- - - - - -52]。在cleidocranial dysostosis模型,RUNX2的突变基因修复则来自粘膜组织中受影响的病人。恢复细胞培养后显示,成骨细胞分化标记upregulation OM九天。加载分化成骨细胞来自万能和纠正突变肽纳米纤维支架和SCID鼠植入他们的颅顶的骨缺陷显示reossification移植后4周显著增加骨体积和骨矿物质含量(52]。同样,从海尔哥哥来自成骨细胞分化细胞则显示积极的结果在骨再生和愈合后植入老鼠的批评-大小的颅顶的缺陷(53,56,57)和长节段性骨缺损的老鼠模型(57]聚合物nanofibrous PES脚手架上被加载之后[53),纤维蛋白胶支架(57),羟磷灰石(HA) /磷酸b-tricalcium支架(57),或自组装多肽纳米纤维水凝胶支架(56]。此外,万能干细胞分化成成骨细胞功能,并演示了一个骨再生效果堪比人类骨髓(BM) msc体内(57]。

以下4.4.1。成骨的潜力iPSCs-MSCs通过EB的形成

这种方法需要从EB-derived msc万能干细胞的分化。建议拥有显著的优势直接分化成成骨细胞的细胞则,导致成骨细胞展示的一个重要upregulation osteoblast-related基因包括高山,RUNX2, COL1A1, OCN [58,59]。几个因素被证明影响iPSC-derived msc的成骨的潜力,包括视黄酸的合并,转化生长因子(TGF -β)[60,61年),或二甲双胍进入文化传媒(62年与其他细胞类型[]以及coseeding63年- - - - - -65年]。EB的暂停时间和基因改造iPSCs-MSCs也被证明是影响其成骨的能力(66年- - - - - -68年]。培养EB真皮成纤维细胞产生细胞则在媒体补充TGF -β诱导MSC分化。两个种群的msc是公认的,早期的msc,从EB msc晚间在2 - 5天,爬在EB天5 - 8。两个iPSC-derived MSC人口和BM-MSCs转导BMP-6质粒。导致细胞悬浮在纤维蛋白凝胶和注入大腿肌肉的SCID鼠或加载到胶原蛋白支架植入一个非工会径向断裂SCID鼠模型。没有或有限的对异位骨形成收购注入BMP-6-late msc、而在注入BMP-6-early msc相反的结果。得出iPSCs-MSCs获得早期EB悬挂时候具有更明显的干细胞表型和异位骨形成的能力,而这些细胞获得后获得了更多的分化成骨细胞表型和重要的体内骨形成的能力68年]。

同样,基因改造的人类iPSCs-MSCs BMP-2或NELL1过度,紧随其后的是播种的修改细胞磷酸钙水泥(CPC)支架固定RGD (Arg-Gly-Asp),显示RUNX2的显著高表达,OCN, COL1A1 [66年,67年]。此外,人类iPSCs-MSCs osteoinduced或转导与BMP-2证明osteoblast-related基因的高表达水平(69年]。将视黄酸结合TGF -β1或TGF -β1成鼠iPSC-derived EB文化媒体增强矿化和成骨分化60,61年]。此外,人类iPSCs-MSCs培养在二甲双胍和播种共产党支架显示调节osteoblast-related基因的表达和蛋白质以及矿化增加。诱导磷酸腺苷(AMP)激活蛋白激酶磷酸化伴随增加RUNX2表达也明显(62年]。此外,人类iPSCs-MSCs coseeding与人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)共产党支架(63年,64年)或coseeding周(65年)增强骨生成和血管化在体外和体内upregulation表达成骨的(OCN,高山和COL1A1)和血管生成基因(血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮钙粘蛋白)。

抗体介入骨质的再生是最近描述影响体内骨再生。人类iPSCs-MSCs结合3 g7, anti-BMP-2抗体,并假设促进参与BMP-2 iPSCs-MSCs受体。3七国集团(g7)和iPSCs-MSCs随后被加载到生物相容性,生物降解海藻酸微注射在大鼠皮下注射。增强体内骨形成,矿化和血管化与体外增强成骨分化通过激活介导BMP-2 / Smad1 RUNX2通路(70年]。

Biofunctionalization脚手架的进一步建议促进人类iPSCs-MSCs成骨分化和血管化,人类iPSCs-MSCs播种在共产党,支架治疗摘要代理和生物活性肽(71年- - - - - -73年)以及小鼠iPSCs-MSCs播种仿生纳米纤维上的羟基磷灰石/胶原/壳聚糖(HA /坳/ CTS),显示upregulation RUNX2的OSX,高山,COL1A1基因表达水平74年]。此外,提前从老鼠细胞培养的细胞则在不同的聚苯乙烯基质地形显示upregulation COL1A1和RUNX2 [75年]。人类iPSCs-MSCs播种在微孔共产党支架使用聚乙二醇(PEG)的粒子显示upregulation RUNX2的COL1A1,高山,OPN和血小板源生长因子receptor-beta (PDGF-R -β)[76年]。同样,人类iPSCs-MSCs播种在共产党62年,77年- - - - - -79年]或聚lactic-co-glycolic酸/聚L-lactic酸(PLGA /丙交脂)支架结合巨噬细胞(80年)或快速降解海藻酸微(69年]显示osteoblast-related基因的高表达。此外,小鼠iPSC-derived msc播种到三维凝胶支架透露upregulation几个osteoblast-related基因在体外和体内,在大鼠皮下植入后(81年]。演示osteoprotegerin /受体激活的关键作用的核因子κB配体(功能/ RANKL)在骨重塑编排成骨细胞和监测行动,人类iPSCs-MSCs cocultured iPSCs-macrophages致力于osteoblastogenesis和osteoclastogenesis分别HA-based PLGA /丙交脂3 d支架。增强骨基因的表达在单作人类iPSCs-MSCs HA-5 PLGA /丙交脂证明相比HA-0 PLGA /丙交脂。Coculturing诱导调节表达成骨的标记(OPN和OCN)和后期表达下调表达的早期成骨的标记(COL1A1、高山和RUNX2)。也获得类似的结果通过植入体内HA-PLGA /丙交脂支架装载人类iPSCs-MSCs iPSCs-macrophages皮下注射在啮齿动物80年]。

4.1.2。成骨的潜力iPSCs-MSCs获得没有EB的形成

另一个方法来获取iPSCs-MSCs依赖的离解iPSC殖民地,事先EB的形成,到单个细胞悬液。结果细胞特征,msc,通过流式细胞仪或细胞使协议,其次是成骨分化(82年- - - - - -84年]。Dimethyloxaloylglycine (DMOG)提升iPSCs-MSCs源自人类包皮成纤维细胞血管生成在批评-大小的颅顶的老鼠缺陷(85年]。DMOG增强血管生成因子的表达(低氧诱导因子1 -α(HIF-1α)和细胞内VEGF)通过PI3K / Akt途径激活,改善骨形成。

iPSCs-MSCs的成骨的潜力结合不同的支架进行几项研究[55,86年- - - - - -90年]。的皮下植入osteoinduced episomal-iPSCs(使用一个游离向量生成)来源于BM基质细胞和retro-iPSCs(使用逆转录病毒向量生成)源自DF脱细胞骨支架上培养SCID小鼠12周透露矿物含量高的episomal-iPSCs相比retro-iPSCs [86年]。另一方面,retro-iPSCs显示统一的骨突的形成矩阵嵌入的细胞,而episomal-iPSCs展出瘠薄钙化的领域(86年]。人类fibroblast-derived万能干细胞的成骨的潜力评估体外和体内合成聚合物聚已酸内酯(PCL)脚手架或PCL支架携带天然高分子透明质酸和磷酸三钙陶瓷陶瓷保利(3-hexylthiophene (TCP-PHT)) (90年]。osteoinduced万能干细胞显示显著增加高山活动和钙沉积在PHT支架体外和体内异位骨形成PCL相比。此外,人类fibroblast-derived万能干细胞PCL纳米纤维单独或结合nano-HA显示成骨基因的表达增加(COL1A1 RUNX2,高山,OCN)在两个支架,尽管他们表示在不同的时间间隔,OCN高度表达PCL-nano-HA相比PCL支架(89年]。同样,将短亲水性肽H1来源于结缔组织生长因子在核心蚕丝蛋白(SF)结合哈来自聚L-lactic acid-co -ε己内酯)(PLCL)导致iPSCs-MSCs增殖和成骨分化的增加来自人类成纤维细胞(55]。

HA / TCP陶瓷颗粒之间的相互作用和体内iPSCs-MSCs随后调查87年,88年]。恒河猴的iPSC-derived中层stromal-like细胞与HA / TCP混合了健壮的骨形成在皮下植入8周(87年]。此外,iPSCs-MSCs从牙龈成纤维细胞的成骨的潜力,牙周韧带细胞,和人类肺结合HA / TCP相比在SCID小鼠皮下植入后(88年]。尽管三种类型的iPSCs-MSCs能够形成矿化组织,iPSCs-MSCs源自牙周韧带细胞显示优越的能力形成成熟的骨骼和结缔组织,导致一个有争议的假设即使感应,则可能保留表观遗传的记忆他们的起源91年]。HA的组合来自与论述肽H1 PLCL核心科幻和iPSCs-MSCs源自人类成纤维细胞导致更快的体内骨形成与科幻/ PLCL 8周后植入的颅顶的鼠标缺陷(55]。

然而,尽管大多数上述研究强调iPSCs-MSCs成骨潜能的骨再生,Chijimatsu等人报道,msc源自iPSCs-neural嵴细胞未能修复大鼠体内骨软骨膝盖缺陷尽管他们证明chondrogenic和成骨的能力与人类BM-MSCs体外(92年]。

4.1.3。成骨分化能力的细胞则相对于其他类型的细胞

iPSCs-MSCs的成骨分化能力相比,msc在各种各样的检查研究[86年,93年- - - - - -95年]。的研究则显示延迟表达成骨的标记,如COL1A1和骨涎蛋白(BSP)以及较弱的成骨细胞的分化和矿物质的沉积,而人类BM-MSCs体外(57]。人类fibroblast-derived重新编程的细胞则通过信使rna (mRNA-iPSCs)或多顺反子慢病毒载体(lenti-iPSCs)相比BM-MSCs [95年]。这两种方法产生的转导细胞相似的形态和表面抗原BM-MSCs。lenti-iPSCs透露更快和更均匀的钙比mRNA-iPSCs染色。尽管RUNX2的表达、高山和OCN强在BM-MSCs iPSCs-MSCs相比,相反的是证明COL1A1表达式。都比得上BM-MSCs iPSCs-MSCs显示成骨的效果。同样,osteoinduced鼠标iPSCs-MSCs显示相同的表面抗原概要和更高的成骨分化BM-MSCs [93年]。高山,OSX, RUNX2 OCN高度调节在osteoinduced iPSCs-MSCs除了一个矿化矩阵的形成成骨诱导的第14天。retro-iPSCs和高山基因表达episomal-iPSCs表现出高于人类胚胎干细胞(86年]。此外,iPSCs-MSCs的成骨潜能来源于人类的乳牙或人类DF高于osteoinduced流(94年]。iPSCs-MSCs来源于马纤维母细胞则比较msc来自刚出生的小马驹的脐血(CB-MSCs) [96年]。冯Kossa iPSCs-MSCs和茜素红染色显示早期矿化显示早期骨从CB-MSCs与获得的结果一致。

同样,Ardeshirylajimi et al。97年)的生物学行为和成骨分化潜力相比人类万能干细胞和脂肪组织(AT-MSCs)。万能证实成骨分化潜力和优越的高山活动和矿化水平。值得注意的是,更高层次的RUNX2 AT-MSCs表达,而表达的细胞则更高水平的OCN和骨粘连蛋白在分化可能是由于增加增殖率相比AT-MSCs [97年]。体内脂肪中提取干细胞的成骨潜力进行比较,(对asc)和ASC-iPSCs加载nano-HA明胶cryogel支架显示优越的成骨分化,增强成骨的标记的表达COL1A1和RUNX2 ASC-iPSCs集团提出ASC-iPSCs作为替代在骨组织工程细胞来源与良好的分化能力(98年]。

另一方面,万能干细胞的成骨潜能来源于人类皮肤成纤维细胞与细胞则来源于BM-MSCs培养HA / TCP在裸小鼠皮下植入(99年]。万能之间没有发现骨形成的差异不同的起源。此外,脂肪基质细胞的骨再生能力,(-)则与人类胚胎干细胞培养HA-coated PLGA支架有或没有释放BMP-2颅顶的鼠标缺陷(One hundred.]。更大的骨再生以及upregulation成骨的标记被发现在AS-iPSCs和ES细胞加载HA-PLGA释放BMP-2相比nonreleasing BMP-2 [One hundred.]。

4.1.4。因素来提高万能干细胞的成骨的潜力(图2)

图2
图总结因素可能影响成骨的万能的潜力。

在牙科和探索的治疗潜力iPSCs-MSCs nondental组织再生需要优化的因素,提高其成骨的潜在未来的临床应用。基因、同功酶、激光应用,悬挂EBs,转导方法,天然抗氧化和抗癌产品,支架材料的成分因素可能会增强或影响万能干细胞的成骨的潜力。为了达到iPSC成骨的承诺,各种感性因素是应用包括化学诱导物,生物分子(101年- - - - - -103年),生长因子(One hundred.,基因改造104年),二维文化环境(105年三维支架[],和修改One hundred.,101年,106年- - - - - -108年]。Tissue-nonspecific碱性磷酸酶(TNAP)影响万能干细胞的成骨分化潜能,TNAP-positive细胞从人类EBs来自万能和分离培养成骨的媒体表达高水平的OSX, RUNX2, COL1A1, BSP, OCN以及生成的矿化结节和揭示了一个重要的骨细胞标记基因的表达,包括sclerostin、神经肽Y, reelin [109年]。同样,极低频电磁场(ELF-EMF)(50赫兹和1.5吨)也显著提高万能干细胞的成骨的潜力(110年]。白藜芦醇主要红葡萄所含的一种天然多酚,坚果,石榴,红酒111年]还发现促进万能干细胞的成骨分化,增加成骨的基因表达和矿化内容(112年]。生长因子如重组体人——(rh) BMP-2已被证明积极调节成骨的万能的变换。添加rh-BMP-2成骨的媒体提高万能干细胞的成骨潜能来源于人类成骨的标记RUNX2的重要upregulation和OCN [One hundred.]。体外结果表明3 wt /卷% nano-HA壳聚糖/明胶(CG)和microrna的表达增加osteogenic-related基因(49,50),形成体内骨突组织(49,调节OCN和OPN蛋白表达后21天培养(50]。

即使生长因子可以支持万能干细胞的成骨分化,其影响是有限的由于其半衰期短,不受控制的退化。相比之下,基因修改iPSC-derived细胞可以通过保持一个相对稳定的达到长期影响当地的这些因素的浓度(113年]。某些基因,如核基质蛋白SATB2转导到细胞则促进osteodifferentiation [104年]。用于区分人类的有效策略为成骨细胞的细胞则涉及到使用四个小分子包括CHIR99021 (CHIR),环巴胺(本体),平和受体激动剂(凹陷),和helioxanthin-derivative 4 - (4-methoxyphenyl) pyrido [4 ,3 :4、5]thieno [2, 3 b] pyridine-2-carboxamide (TH)化学定义良好的条件下114年]。SATB2-modified万能干细胞的体外基因治疗,增加了水平的钙结节形成,高山活动和体外成骨的基因。后续的转导细胞植入丝绸脚手架鼓励骨再生在批评-大小的颅顶的缺陷104年]。相反,则源自tail-tip成纤维细胞的差别Alox5敲除小鼠表现出明显的对这些早期和晚期成骨基因水平显著upregulation脂肪形成的标记。不过,加载Alox5-KO-iPSCs胶原/壳聚糖/羟基磷灰石支架诱导新骨形成大大减少鼠颅批评-大小的缺点相比wild-iPSCs [115年]。

有趣的是,iPSC原产地证明不影响iPSC成骨的潜力。人类万能干细胞的成骨分化特性来源于BM-MSCs和DFs证明无显著的差异基因表达谱和甲基化概要文件。此外,万能的chondrogenic和成骨分化性质不同的细胞的起源没有显著差异,尽管一个更高的趋势在DF-derived万能(91年]。然而,不同的重组方法可能影响万能干细胞的成骨分化86年]。来自DF重新编程的细胞则通过逆转录病毒载体(retro-iPSCs)或仙台病毒(Sendai-iPSCs)培养灌注生物反应器脱细胞骨支架上展示了一个新的骨突与Sendai-iPSCs最高的细胞密度矩阵,而retro-iPSCs显示成骨分化差(86年]。

人类来自人类胚胎的细胞则kidney-EB被用来比较的论述性质3 d nanofibrous脚手架的聚偏二氟乙烯(PVDF)与2 d支架(116年),以及评估实际上电纺聚(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV)纳米纤维支架117年]。则显示相当高的高山活动、钙含量和osteogenic-related基因在3 d PVDF(播种后116年和PHBV支架117年]。此外,OCN和OPN蛋白表达升高细胞播种后21天(116年,117年]。利用不同的比率从nano-HA49)或不同的microrna (miR-22和mir - 126) [50在壳聚糖/明胶(CG)脚手架或实际上电纺PCL纳米纤维支架,分别也报道人类万能干细胞成骨分化的影响。此外,基本成纤维细胞生长因子(bFGF) PCL-PVDF支架(47]或多磷酸盐(poly-P)在PCL /丙交脂实际上电纺支架(118年]或石墨烯氧化物(去)PVDF纳米纤维(119年]或富含血小板血浆PVDF /胶原nanofibrous支架(120年)显著增加万能干细胞的存活率和调节高山活动,矿化内容,和preosteoblast——osteoblast-related基因的表达在万能加载PCL-PVDF bFGF, PCL-PLLA (poly-P) PVDF-GO或PVDF /坳PRP支架(47,118年- - - - - -120年]。一个xeno-free纳米纤维支架与vitronectin肽共轭维持多能性和人类万能种子扩散。有趣的是,这种成骨的文化系统提升人类万能的直接osteodifferentiation,证实了细胞形态学、高山试验和rt - pcr分析结合免疫荧光结果(101年]。最近的一份报告证实人类万能干细胞的成骨分化与增强osteoblast-like细胞钙化结节形成的影响下视黄酸体外和膜骨组织形成体内没有支架(103年]。PCL支架上培养的成骨的条件下,人类则证实骨生成的OPN使用定量聚合酶链反应和免疫印迹检测。进一步皮下植入小鼠显示钙沉积和积极OCN疣状,没有形成畸胎瘤的迹象,人类万能干细胞成骨诱导后(106年]。人类iPSC-derived成骨的潜在的中胚层祖细胞(hiPSC-MP)脱细胞组织基质支架材料和人工骨支架在动态条件下成骨的介质在灌注生物反应器相比。两个支架同样促进了细胞生存能力和矿化组织的形成108年]。通过polydopamine Peptide-decorated 2 d文化开发的微环境(pDA)化学与随后的羧甲基壳聚糖成功提升人类万能干细胞体外成骨分化(105年]。这些结果支持增强的高山活动,相应基因表达和蛋白表达以及钙沉积的量(105年]。人类从临床分离的细胞则丢弃牙龈组织被播种在两个球形的或杆状nano-HA / CG支架。值得注意的是,球形的nano-HA HA / CG支架相比大大提高了人类万能干细胞成骨分化的杆状。因此,人类则和球形的nano-HA / CG复合材料体内产生大量的骨(121年]。

腺苷导致分化的人类万能(Ad-iPSCs)加载聚(乙二醇)diacrylate-co-acryloyl 6-aminocaproic酸(PEGDA-co-A6ACA)大孔水凝胶为成骨细胞功能,在成长中没有任何其他论述因素,揭示了进步的密集骨组织的形成。此外,Ad-iPSCs植入批评-大小的颅骨骨缺陷小鼠显示统一在颅硬组织形成缺陷,结合相邻骨没有形成畸胎瘤(102年]。此外,来自体内的二维和三维文化和矿化明胶丙烯酸甲酯- (GelMA)成骨分化的基础矩阵包含帽矿物支持人类在论述因素自由生长培养基的细胞则通过Ca的离解2 +和阿宝43 -离子在宽松的环境中通过各种信号通路(107年]。同样,ectopically植入人类播种珊瑚支架上的细胞则在老鼠身上证实通过释放骨突的表达结构的论述因素包括bmp (122年]。自相矛盾的是,迅速消失,人类由于早期细胞死亡的细胞则是与增加成骨相关基因。解决这些矛盾的趋势,作者调查的旁分泌作用生物活性厘米从人类万能。有趣的是,人类iPSC厘米提升人类MSC的成骨分化成骨分化以及调节BMP-2的表达,BMP-4, BMP-6基因和增强细胞外基质矿化(122年]。

4.2。万能和唾腺再生

iPSC治疗和再生潜力被利用唾液腺的疾病的治疗。在体内研究中,则被用于治疗唾液腺癌诱导小鼠。虽然改进的唾腺功能的细胞则检测到的基因表达显著增加α淀粉酶,腺体保留一些恶性架构包括小腺泡的,导管,和血管退行性变化123年]。

为了揭开万能的旁分泌作用在唾液腺再生,胚胎颌下腺(SG)细胞和老鼠绿色荧光蛋白细胞则cocultured(研究小组)。在更发达的上皮结构明显比单作coculturing胚胎SG的细胞。在再生组织的形态分析,研究小组有更多的小acinar-like结构比SG细胞。此外,分析群体之间的分化标记显示低Sox2,原癌基因,Nanog基因表达和更高的Klf4基因表达和Aqp5在研究小组非凡的再生能力(124年]。

4.3。万能和牙周组织再生

iPSC分化成牙周再生细胞是受多种因素影响包括细胞来源(125年),培养媒体(126年搪瓷等],coculturing诱导因素矩阵导数(EMD) [127年,128年),重组生长/分化把5 (GDF-5) [128年,129年]或BMP-6 [130年),细胞通道的数量(131年),而使用的脚手架类型(130年]。EBs来自人类牙龈成纤维细胞和人类新生儿皮肤fibroblast-derived万能干细胞诱导成牙周祖细胞,然后在水凝胶支架植入在SCID鼠皮下注射。由于细胞的固有的表观遗传记忆,来自牙龈成纤维细胞的细胞则表现出更高的牙周细胞标记物在体外表达,包括BSP、牙骨质蛋白1和periostin,形成的矿化结构体内,没有形成畸胎瘤的观察与细胞类型(125年]。神经嵴细胞来源于人类皮肤成纤维细胞培养的细胞则结合PDL细胞的细胞外基质表现出更高的增殖率和更强的牙周细胞标记物的表达,包括COL1A1 fibrillin-1,功能,和periostin相比细胞培养与纤连蛋白、层粘连蛋白、或真皮成纤维细胞细胞外基质(126年]。

培养EB源自人类包皮细胞则结合EMD凝胶促进RUNX2的表达,早期成骨的标记,但抑制OCN的表达,后期成骨的标记和体外矿化。评估的效果和EMD成骨分化和牙周再生的细胞则体内,EBs来自老鼠则被播种与EMD apatite-coated丝素蛋白支架在植入前牙周开窗法缺陷的老鼠模型。iPSCs-EMD体内移植后,OCN RUNX2, OSX表达高于对照组是归因于能力的EMD招募大量成骨细胞。此外,iPSCs-EMD能够诱导新骨的形成几乎填满牙周缺损,促进了新牙骨质的形成覆盖表面的根,并刺激牙周纤维的形成垂直于根表面证明iPSCs-EMD可以进一步在牙周再生是一个有效的工具(127年]。

万能的牙周分化潜能来源于人类牙龈成纤维细胞和治疗生长分化因子- (GDF) 5研究在不同的段落(5,10,15,20.]。所有iPSCs-GDF-5-treated段落显示高纤维母细胞形态、增殖能力和获得的重要生产钙化结节,并调节骨基因的表达(OCN和BSP)、牙周ligament-related基因(periostin和波形蛋白),和cementum-related基因(牙骨质附着蛋白和牙骨质蛋白1)比他们的未经处理的控制131年]。但iPSC-derived msc的牙周分化能力,获得从人类牙龈组织或从外周血单核细胞,治疗后显著增加了重组人类GDF-5 (rhGDF-5) [128年,129年]。这证实了明显牙周约基因的表达(OCN periostin,和牙骨质附着蛋白)。相反,BM-MSCs对待rhGDF-5 periostin演示了一个无关紧要的表达式和帽子,尽管OCN的高表达。也获得类似的结果在加载PKH67-labeled iPSCs-MSCs-rhGDF-5透明质酸和随后的植入到6-8-week-old男性的背表面无胸腺的裸体小鼠。此外,经过4周的文化与rhGDF-5 bmsc和iPSCs-MSCs显示明显的矿化结节形成(129年]。壳聚糖/明胶/磷酸甘油水凝胶三维支架播种osteogenic-induced鼠fibroblast-derived万能干细胞和BMP-6应用于牙周缺损的根表面上创建上颌第一磨牙大鼠显著下调炎性细胞因子白介素8(引发)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α),il - 1β促进骨骼和牙周组织再生(130年]。此外,人类包皮iPSC-derived msc、有纤维蛋白原和凝血酶凝结的植入在SCID鼠牙周开窗法的缺陷,同时显示面积百分比显著增加新形成的矿化组织(132年]。

间充质基质细胞来源于tail-tip纤维母细胞(iPSCs-MCs)透露的免疫调节功能的细胞则牙周炎症破坏,这可能为牙周疾病提供一个潜在的治疗方法。在这种背景下,一个bacterial-induced牙周炎小鼠模型建立了通过本地应用程序Porphyromonas gingivalis口腔和系统性的管理,而急性炎症模型是通过皮下植入heat-killed创建的Porphyromonas gingivalis浸渍海绵的老鼠。老鼠被系统性的iPSCs-MCs到尾静脉注射后七天牙周炎建立或由当地iPSCs-MCs管理到植入网站。iPSCs-MCs显示显著减少炎症和牙槽骨丢失在牙周炎大鼠模型。此外,局部或全身性iPSC治疗急性炎症模型中显示减少促炎细胞因子处于受控的表达式,而当地iPSCs-MCs管理导致显著减少炎症评分(133年]。同样,牙周炎是诱导在上颌第一磨牙双边雌性大鼠结扎和随后的感染Porphyromonas gingivalis。大鼠静脉注射和局部治疗大鼠iPSCs-MSCs重组从鼠胚胎成纤维细胞和转导肿瘤坏死因子alpha-stimulated gene-6 (TSG-6) (iPSCs-MSCs / TSG-6)。大幅下调的牙槽骨损失,几号TRAP-positive破骨细胞,血清白介素1β(il - 1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)被证明比未经处理的大鼠(134年]。

4.4。万能和搪瓷再生

釉质形成所需造釉细胞是至关重要的细胞群。老鼠的能力(miPSCs)的细胞则分化成造釉细胞研究[135年),miPSCs cocultured与口腔上皮细胞分化成造釉细胞,表现出上皮细胞样的形态除了表达成釉细胞的标记(ameloblastin和enamelin)和上皮标记(p63和细胞角蛋白(CK) 14),建议在牙齿发育一个epithelial-mesenchymal交互作用。同样,miPSCs分化成ameloblast-like细胞feeder-free条件下,使用动物上皮休息Malassez (ERM)细胞厘米和gelatin-coated菜(136年]。细胞分化ameloblast-like CK-14的表达增加,amelogenin, ameloblastin相比miPSCs cocultured ERM细胞。的水平amelogenin ameloblast-like细胞中表达明显高于miPSCs cocultured ERM细胞在整个实验中,虽然ameloblastin显著增加14天。此外,添加neurotrophin-4 miPSCs EB期间血清培养条件下形成导致的分化与upregulation牙科epithelial-like细胞上皮和成釉细胞的标记137年]。这些研究强调了潜在的分化能力的细胞则为造釉细胞确认则可能是搪瓷再生新的细胞来源。

4.5。万能和牙质纸浆复杂的再生

成牙质细胞细胞的生成则可以打开新的机会治疗牙本质和牙髓的损伤。区分成则成所需Epithelial-mesenchymal交互。,这项研究描述了“挂掉”技术区分miPSCs odontoblast-like细胞利用这样一个互动。万能干细胞分化成EBs,胶原支架上培养(CS)结合BMP-4 (CS / BMP-4)。生成的细胞表达强烈的成熟成牙质细胞标记,牙本质涎蛋白(DSP)和牙本质基质蛋白1 (DMP-1)和生理以及功能特性提出的成138年]。此外,在一个体外模型,基质金属蛋白酶- 3 (MMP)小干扰RNA转染到odontoblast-like细胞来自万能。引人注目的是,用无机多磷酸盐治疗诱导MMP-3,生理上加速odontoblast-like细胞增殖和分化,从而假设提供了一些保护细胞对抗炎症和盖髓材料的不利影响。此外,DSPP DMP-1 mRNA表达和调节(139年]。

修改下文化协议,miPSCs分化成神经细胞crest-like (NCLCs)可能进一步分化成iPSC-derived牙间充质细胞(DMC)包括成牙质细胞祖细胞。结果表明iPSC-derived NCLC表示数控标记通过免疫细胞化学、流式细胞术和rt - pcr。此外,NCLC MSC标记表示,除了Pax9和DSP,证明自己能力分化成牙间质,与口腔上皮细胞培养时(140年]。有趣的是,基因转染Pax9和BMP-4 iPSC-derived NCLCs促进其分化成odontoblast-like细胞,从而促使信号调制DMP-1 DSPP表达式,与miPSCs [odontoblastic分化有关141年]。在另一项研究中,牙髓干细胞(DPSCs)被重组成万能;然后,细胞被播种在牙质光盘丙交脂支架和植入小鼠皮下注射。令人惊讶的是,生成的细胞则pulp-like组织有管状牙本质,在体外,保持长期扩张后牙原性的和矿化潜力的细胞则相反DPSCs (142年]。

4.6。万能和全牙再生

除了成釉细胞的和odontoblastic分化潜力的万能,万能的能力在整个牙齿再生研究[143年- - - - - -145年]。miPSCs清晰表达牙原性的和成骨基因诱导后植入结合上皮和间充质细胞牙胚模型和移植到subrenal鼠标胶囊(145年]。植入4周后,骨的形成,牙科pulp-like,不规则tooth-like结构了。此外,OPN表达tooth-like顶端区域的结构。值得注意的是,植入仅miPSCs未能形成牙齿或骨突结构相比与上皮和间充质细胞的联合植入。

来自尿液细胞,人类则分化为上皮床单和cocultured老鼠牙间质,展示形式的能力tooth-like结构如搪瓷器官、搪瓷空间,牙本质,牙和牙髓与理化性质类似于人的牙齿143年]。进一步,通过特定的人工抗原表达,据透露,iPSC上皮床单分化成造釉细胞,而牙间充质细胞的其他牙齿形成组织。有趣的是,老鼠的牙间充质细胞单独形成骨突组织而不是tooth-like结构。此外,miPSCs无血清培养系统在造釉细胞厘米补充BMP-4形成造釉细胞的能力,显示odontoblast-like细胞(144年]。此外,造釉细胞无血清厘米enamelin的基因和蛋白表达增加,ameloblastin, CK-14,以及磷酸化Smad1/5 p38 MAPK和ERK1/2 MAPK在miPSCs miPSCs相比,在上皮细胞培养基培养14天。Smad1/5 miPSCs诱导的信号转导调节成釉细胞的分化造釉细胞无血清厘米Smad1/5磷酸化的抑制作用显著逆转增加了前面提到的表达谱(146年]。这些结果提高万能的可能性的使用在整个牙齿工程打开一个新的网关生物牙齿替换。

5。万能的人类临床应用面临的挑战

的一个主要缺点,可能会阻碍万能干细胞临床应用是他们报道的染色体不稳定和潜在的肿瘤形成的风险,构成一个巨大的健康危害12,147年]。未分化的万能的多能性和分化成组织的能力来源于三个胚芽层畸胎瘤的形成,这是作为一个试验来测试他们的多能性33,148年]。此外,万能表达几个致癌基因(149年]。由于万能的独特属性,生成的肿瘤性质和起源是高度不可预知和随移植细胞数量以及利用细胞系(150年]。除了他们天生倾向于形成畸胎瘤,基因转导的方法还可以增加肿瘤发生的风险尤其是由于使用病毒基因组整合到重新编程细胞,正如前面所讨论的那样。目前,几次进行克服这种通过使用病毒的向量(25,26),但却阻碍了他们的转染效率较低,尤其是在iPSC使。

幸运的是,利用终末分化细胞则植入前除了使用病毒载体可以帮助减少肿瘤形成的风险(151年]。此外,可以通过Oct3/4重新编程的细胞则Sox2和Klf4,而省略原癌基因,这是一个强有力的致癌基因(14,15,152年]。然而,即使在iPSC终端分化,一些细胞可能逃脱分化。剩余未分化或部分分化细胞移植的细胞则可能导致畸胎瘤形成于植入受体组织(153年,154年]。此外,则可以保留表观遗传记忆,这可能影响他们的后续分化和直接成父母血统相关细胞(155年,156年]。

另一个限制与最新干细胞/祖细胞隔离和扩张协议在于利用xenogeneic-derived产品在iPSC协议。则通常是异种的馈线上培养的细胞保持未分化状态的细胞而不影响其多能性(157年),以及代表一个重要的胎牛血清培养基成分(151年,158年]。在临床试验中使用异种的产品可能引起免疫反应,携带疾病传播的风险(151年,158年),影响再现性,牛血清千差万别的确切组成(159年]。创建一个额外的问题障碍的临床应用则是减少一代功效[23),iPSC代效率用成纤维细胞是极低的。尽管生成效率4到10倍比成纤维细胞用牙髓干细胞,它仍然是相对较低的应用在再生医学(151年]。

6。短期和长期iPSC-Mediated组织再生的观点

尽管万能干细胞在再生医学取得了可喜的成果,许多问题尚未解决,让他们翻译成临床应用同时最小化潜在的副作用。Coculturing细胞和生长因子的细胞则能提供一个有前途的解决方案来克服通过模拟体内组织工程挑战条件优化组织再生的结果。在coculturing iPSCs-MSCs iPSCs-macrophages致力于osteoblastogenesis和osteoclastogenesis功能/ RANKL环境可以提供(80年]。同样,coculturing口腔上皮和间充质细胞的细胞则能够重现epithelial-mesenchymal交互信号编排牙齿发育的过程。到目前为止,获得一个epithelial-mesenchymal交互代表在整个牙齿再生的一个重大障碍135年,143年]。Epithelial-mesenchymal交互信号从而保持的关键对诱导分化成造釉细胞的细胞则和其他牙齿细胞,这是第一步在整个牙齿再生。此外,定义万能的最佳组合,信号分子如生长因子、生物材料及确定脚手架,脚手架的理想建筑设计2 d或3 d球体或杆状,对各种应用程序仍然是至关重要的细胞则在牙科和paradental组织再生。

转导的修复、编辑和/或修改基因在细胞则可能是一种有益的工具用于治疗各种疾病。在这种背景下,修复RUNX2基因突变的细胞则来源于cleidocranial dysostosis患者(52)以及核基质蛋白转导SATB2 [104年],Alox5基因到细胞则提升osteodifferentiation [115年]。此外,Pax9和BMP-4基因转染到iPSC-derived NCLCs提升odontoblast-like细胞分化[141年),获得这些因素的长期影响,而不是短期效应获得本地应用程序后(113年]。

万能的细胞外囊泡,含有蛋白质,信使rna, microrna的,可以进一步用于再生医学,抓住万能的旁分泌作用,同时避免与iPSC-based疗法相关的可能的肿瘤发生的风险(160年]。万能的旁分泌作用在唾液腺再生已被证明在coculturing胚胎颌下腺细胞和老鼠万能124年]。除此之外,人类提升人类msc的成骨分化(iPSC厘米122年]。使用检查参与组成分泌腺iPSC-derived等组织再生的优点进一步研究确定由万能干细胞在CM中活跃的基因和生长因子表达。

定义最优和最容易达到万能细胞来源应该调查在未来最大化他们的分化潜能以及代功效。则证明保留其表观遗传记忆,这可能影响他们的后续分化(155年,156年]。例如,来自牙龈成纤维细胞的细胞则表现出更高的牙周细胞体外标记表达式(125年]。这可能是有益的在使用特定的细胞源对特定组织再生,但它阻碍了广泛的细胞可能来源于万能。尽管牙龈成纤维细胞和尿液细胞可以被视为一个简单的源,实现万能,则用成纤维细胞的生成效率极低(151年]。

更好地控制万能干细胞的分化潜能可以通过定义EB的暂停时间,因为在早期获得iPSCs-MSCs EB暂停时间具有更多的干细胞表型而获得的细胞后获得了更多的分化表型(68年),并通过控制和优化重组方法Sendai-iPSCs细胞密度达到最高,而retro-iPSCs显示成骨分化差(86年]。

最后,下一代测序可以或者用来评估多能性的潜力,在iPSC生成而不是复杂的当前技术包括畸胎瘤形成和体外胚状体的身体(EB)代32]。

7所示。结论

则代表一个自体的细胞来源,来自病人自己的组织,免疫反应的任何风险(161年- - - - - -163年]。他们有更高的增殖率比成人干细胞,可以通过非侵入性方法获得161年),所有属性在再生医学是非常理想的。尽管挑战与万能的临床使用,他们的潜在影响在医疗应用程序仍然需要进一步研究。人类携带的应用为组织再生的细胞则需要严格遵守良好生产规范(GMP)的行为,以及正确选择细胞来源,培养媒体和向量的基因转导和不含任何xenogeneic-derived产品iPSC代协议。最近,则已经成功地使用协议生成符合GMP从外周血造血干细胞(164年]。此外,成功保持未分化的细胞则在xenogeneic-free培养基和随后被分化成msc和成骨细胞。积极成果也获得植入后老鼠的颅顶的缺陷(165年),为携带万能进入临床试验铺平了道路。最初的报道证明,畸胎瘤的形成与iPSC移植有关的风险与白藜芦醇可以抑制预处理[112年)或辐照2灰色(Gy)移植前43]。最后,万能的细胞外囊泡和secretomes,含有蛋白质,信使rna, microrna的,或者可以使用,利用万能的旁分泌作用,同时避免与iPSC-based疗法(相关肿瘤发生的风险160年]。

因此可以得出的结论是,即使万能举行巨大的未知的潜在的再生医学领域的,骨头和牙齿组织工程,在骨骼疾病,治疗应用基因治疗,和个性化的医学,许多障碍必须缓解实现其临床应用。则仍值得进一步的研究专注于实现一个安全、高效的重编程和实现显著的扩张而逃避postimplantation肿瘤风险。释放细胞则持有的全部功能的承诺提供补救措施几个遗传病除了他们的潜能在骨骼和牙齿组织再生中的应用。

缩写

高山: 碱性磷酸酶
ASC-iPSCs: 脂肪细胞诱导多能干细胞
AT-MSCs: 人类脂肪组织
bFGF: 碱性纤维母细胞生长因子
BM-MSCs: 骨髓间充质干细胞
骨形态发生蛋白: 骨形成蛋白
伴着: 骨髓基质细胞
CA: 巨细胞病毒增强器/ b-actin
CCD: Cleidocranial dysostosis
CCHS: 胶原/壳聚糖/羟基磷灰石支架
CM: 的媒体
CMC: 羧甲基壳聚糖
Col2.3GFP: 2.3 kb I型胶原promoter-driven绿色荧光蛋白
中国共产党: 磷酸钙水泥
DFs: 真皮成纤维细胞
DPI-VTK: Dpiyalswsgma-Vtkhlnqisqsy
EBs: 拟胚体
英孚: 胚胎成纤维细胞
ELF-EMF: 极低频电磁场
EMD: 釉质基质衍生品
ES: 胚胎干细胞
G / C /全科医生: 壳聚糖/明胶/磷酸甘油
GDF-5: 生长和分化把5
走: 石墨烯氧化物
哈哈/ / CTS上校: 羟基磷灰石/胶原/壳聚糖
HA / TCP: 羟基磷灰石/磷酸三钙
哈: 羟磷灰石
促: Nanohydroxyapatite /壳聚糖/明胶
HEK: 人类胚胎肾
hiPSCs: 人类诱导多能干细胞
HUVECs: 人类脐静脉内皮细胞
则: 诱导多能干细胞
iPS-NC-PDL细胞: 万能干细胞诱导为神经嵴,像细胞(NC)
iPS-NC细胞: 我神经营养受体阳性细胞培养的细胞外基质(ECM)由人类自由人民党
msc: 间充质干细胞
NCLCs: 神经crest-like细胞
nHA / CG支架: Nanohydroxyapatite /壳聚糖/明胶支架
nHA: Nanohydroxyapatite
OM: 成骨的媒体
PCL: 聚已酸内酯
PCL-PLLA: Polycaprolactone-poly-L-lactic酸
PCL-PVDF: Polycaprolactone-polyvinylidene氟化
pDA: Polydopamine
PBMC: 外周血单核细胞
PDL: 牙周韧带
挂钩: 聚乙二醇
PES: Polyethersulfone
PHT: 高分子透明质酸和磷酸三钙陶瓷陶瓷颗粒
计划: Poly-L-lactic酸
PLCL: 保利(L-lactic acid-co -ε己内酯)
PLGA /丙交脂: 保利lactic-co-glycolic酸/聚L-lactic酸
Poly-P: 多聚磷酸盐
PVDF: 聚偏二氟乙烯
PVDF /坳/ PRP: 聚偏二氟乙烯/胶原/富含血小板血浆
RGD: Arg-Gly-Asp
RUNX2: Runt-related转录因子2
流: 人类脱落乳牙
TGF -β: 转化生长因子
TNAP: Tissue-nonspecific碱性磷酸酶
TSG-6: 肿瘤坏死因子alpha-stimulated gene-6。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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