使用诱导性多功能干细胞建模帕金森病

文摘

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病。PD在细胞水平上的分子机制涉及氧化应激、线粒体功能障碍,自噬,轴突运输,存在炎症。诱导多能干细胞(万能)与特定的遗传背景能够定向分化为多巴胺能神经元。基于万能细胞模型研究帕金森病的分子机制的有力工具。则用于PD的研究主要从患者携带突变-核蛋白α(SNCA),富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2),PTEN-induced假定的激酶1 (PINK1),帕金RBR E3泛素蛋白连接酶(PARK235),细胞质蛋白质排序(VPS35在β葡糖苷酶酸()和变异GBA)。在这次审查中,我们总结了帕金森病的分子机制的进步使用iPSC模型。

1。介绍

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病,它的特征是静态的震动,刚性,动作迟缓,姿势不稳定。广泛的神经元损失发生在PD患者的大脑,特别是进步在黑质致密部多巴胺能神经元的变性(1]。幸存的神经元存在包涵体(刘易斯的身体)包含α-核蛋白在中央和周边神经系统(2]。遗传因素显著PD的发病机制复杂(3]。10%遗传PD患者携带致病突变,而大多数零星的PD患者可能携带单核苷酸多态性(4]。常见的透析相关变异基因包括α-核蛋白(SNCA),富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2),PTEN-induced假定的激酶1 (PINK1),帕金RBR E3泛素蛋白连接酶(PARK2)和胞质蛋白分拣35 (VPS35)。其中,SNCA,LRRK2,VPS35在常染色体显性形式与PD,PINK1和PARK2以常染色体隐性形式与帕金森病有关。此外,全基因组关联研究已经发现大量的变异β葡糖苷酶酸(GBA)风险因素PD (5]。

在细胞水平上,PD的分子机制涉及氧化应激、线粒体功能障碍,自噬,轴突运输,存在5]。氧化应激增加产品会破坏大分子,导致线粒体功能障碍,而随后触发线粒体自噬。这些途径收敛积累和聚合的α-突触核蛋白,PD的标志。与透析相关突变基因可能在这些途径扮演多个角色,这是复杂和难以捉摸。

诱导多能干细胞的出现(万能)极大地促进了PD的研究过程的分子机制。由转移细胞类似于胚胎干细胞的细胞则OCT4、Sox2, Klf4,原癌基因(山中因素)逆转录病毒体细胞(6,7]。重新编程细胞则有多种分化潜能和自我更新的能力,类似于胚胎干细胞。更重要的是,则有一个病人的完整基因组背景,提供了一个平台,更直接研究基因突变在疾病发生的影响。公园等人第一次成功建立iPSC模型从PD患者8]。,Soldner等人则分化成神经元多巴胺(DA)(第一次9]。随后,越来越多的iPSC模型建立和分化成神经元模拟PD的表型(10]。CRISPR / Cas9系统,RNA-based核酸内切酶,可以添加/删除或修改在活细胞的基因组。根据CRISPR-Cas9 iPSC模型,系统有效地用于多种目的,如allele-specific genome-targeted淘汰赛(11和敲入12),调节内源性基因表达(13,14),和同基因的iPSC线纠正15]。建立iPSC模型,CRISPR / Cas9系统,和定向分化成神经元共同控制致病基因作为单一变量和消除表型差异引起的个人遗产,提供一个更直接的了解特定基因和帕金森病之间的关系。

在这次审查中,我们总结了当前的工作在iPSC与突变模型SNCA,LRRK2,PINK1 / Park2,VPS35,GBA。我们描述的潜力和挑战iPSC模型及其未来的发展前景。

2。-核蛋白α(SNCA)

SNCA是第一个基因家族中发现PD,编码吗α-核蛋白(PD)的核心病理标记16]。致病性SNCA报告主要包括点突变(p。A53T, p。A30P, p。E64K, p。H50Q, p。G51D和p.A53E)、重复和三倍(17,18]。突变或复制的SNCA使α-核蛋白构象变化或剂量增加,从而导致PD的发生。一式三份的SNCA在2003年首次被发现在一个美国家庭与PD (19]。迪瓦恩等人首先建立万能携带SNCA三重复制和分化细胞则在中脑多巴胺能神经元(mDA)。这些iPSC-derived多巴胺神经元成功模仿的PD表型α-核蛋白积累,没有检测到的PD患者的皮肤成纤维细胞(20.]。SNCA有关的iPSC模型主要来源于病人携带SNCA三重复制,这种模型模拟了PD的典型表现。的作用α-核蛋白在DA神经元来自SNCA三倍则是描绘在图1。

2.1。氧化应激

一式三份的SNCAiPSC-derived DA神经元增加了2倍α-核蛋白蛋白质含量(20.信使rna水平[]和6倍增长21]。观察到的PD特性SNCA三倍iPSC-derived mDA神经元不仅包括的积累α-核蛋白的内在过度氧化应激标记和peroxide-induced氧化(22]。在环境毒素或氧化应激条件下,SNCA三倍iPSC-derived神经干细胞具有较高的脆弱性和氧化应激的敏感性增加。重要的是,这种表型可以逆转敲门内生α-核蛋白(23]。其他的研究已经发现,即使是小剂量的α-核蛋白足以诱发大量的活性氧。由此产生的ROS,自由金属离子依赖性,是诱导的低聚物α-核蛋白而不是纤维(17]。增加氧化应激导致神经元(microrna的不平衡18),这是有害的神经系统(24]。此外,不同的氧化应激信号分子产生不同影响SNCA三重iPSC-derived DA神经元。锰的浓度和时间增加细胞内ROS /氮物种,而鱼藤酮引起的增加细胞内脂质过氧化(isoprostane) [25]。值得注意的是,在SNCA三倍iPSC-derived皮质神经元,α发现-核蛋白诱导内质网应激通过激活的蛋白质反应IRE1 (UPR)α/ XBP1轴[26]。

2.2。核的毒性

在生理情况下,少量的α-核蛋白是局部核的神经细胞(27]。当受到氧化应激,核外α-核蛋白是由水解酶裂解。大片段留在细胞质中增加压力诱导细胞死亡,和小片段c端地区把从细胞质细胞核(28,29日]。在体外和在活的有机体内实验表明,α-核蛋白可以绑定到染色质(28)和激活DNA损伤反应(30.]。另一个最近的研究表明,错误折叠α-核蛋白打破了基因组DNA链通过打开一个DNA尼克。这个DNA损伤可以与铁离子协同,促进的死亡SNCA三倍iPSC-derived神经祖细胞(31日]。此外,α-核蛋白可能诱发神经毒性通过加速细胞周期(32]。一项研究使用了一个“半自然的”方法,延长培养时间诱导衰老。从患者神经元SNCA三倍较早开发的万能和更快的核衰老表型,包括核折叠以及核标记hp1增加γ和h3k9me331日]。因此,α-核蛋白可能调解核毒性损害基因组完整性和加速衰老SNCA三倍iPSC-derived神经元细胞核。

2.3。线粒体毒性

高通量分析显示SNCA三倍iPSC-induced DA神经元存在线粒体形态变化和线粒体膜电位下降33]。的转录组分析提纯SNCA三倍iPSC-derived DA神经元微扰与线粒体功能相关的基因表达。这是符合观察线粒体损伤表型(34]。动物和在体外实验表明,致病性β-sheet-richα-核蛋白寡聚物是优先本地化比野生型线粒体α-核蛋白,积累α-核蛋白存款调节线粒体功能障碍(35]。在SNCA三倍iPSC-derived DA神经元,α-核蛋白(1)诱发ATP合酶β子单元和线粒体脂质结合,打开毛孔渗透转换(36];(2)结合内质的reticulum-mitochondrial结合蛋白VAPB,扰乱VAPB-PTPIP51链放宽内质的reticulum-mitochondrial协会,Ca^{2 +}体内平衡和线粒体ATP生产(37];和(3)与线粒体外膜上的暴露心磷脂结合,增加心磷脂的曝光时间。长期暴露的心磷脂促进重折叠的α合成纤维和启动招聘LC3的线粒体和线粒体自噬38]。超表达ATP-dependent CLP蛋白酶可以减少α-synuclein-induced线粒体氧化应激,抑制α-核蛋白s129磷酸化积累,促进神经元形态学通过增加恢复超氧化物dismutase-2水平(39]。

2.4。溶酶体功能障碍

聚合α-核蛋白增强自噬活动来满足它的需要降解[40),而过度α-核蛋白可以调节溶酶体的病理表现41]。葡糖脑苷脂酶和α-核蛋白组成一个双向致病性循环synucleinopathy [42]。一项研究表明SNCA三倍iPSC-derived mDA神经元,积累α-核蛋白扰乱RAB1a-mediated水解酶通过异常交通和减少溶酶体功能与GM130 cis-Golgi-binding因素。超表达RAB1a恢复高尔基体的结构,提高水解酶交通和活动,并减少病态α-核蛋白在患者神经元43]。与这些研究结果一致,另一项研究表明,SNCA三倍iPSC-derived DA神经元,α-核蛋白是减少noninhibitory小分子β葡糖脑苷脂酶(GCase)足以扭转下游细胞病,包括水解酶的成熟和扰动的溶酶体功能障碍(44]。此外,SNCA三倍导致过剩α-核蛋白损害iPSC-derived巨噬细胞的吞噬作用。和iPSC-derived巨噬细胞退化α-核蛋白通过阻断溶酶体和蛋白酶体路径(45]。

2.5。轴突功能障碍

轴突运输依赖于微管和运动蛋白(驱动蛋白和动力蛋白),这是维持神经细胞内稳态的基础(46]。动物研究表明,synucleinopathy始于突触终端(47- - - - - -49]。轻微的超表达的变异α-核蛋白寡聚物大大降低微管稳定和削弱神经突网络形态(50]。进一步研究证实,有毒的酸性c端地区α-核蛋白原纤维的基本中部地区与τ,干扰Tau-promoted微管装配(51,52]。在SNCA三倍的万能,寡聚物的α-核蛋白搬迁使用运输监管蛋白质Miro1 KLC1,τ,影响线粒体顺行轴突运输。此外,高水平的的存在α-核蛋白导致轴突密度减少和结构iPSC-derived神经元的突触退化(53]。

3所示。体内基因LRRK2富亮氨酸重复激酶2 ()

LRRK2是一种蛋白质与双酶功能(GTPase和丝氨酸苏氨酸激酶),存在于二聚作用的形式和结合各种细胞器膜调节细胞骨架(54]。LRRK2参与自噬、免疫和其他生理功能。的LRRK2G2019S突变体内基因LRRK2增强激酶活性的影响,和第一LRRK2则是成立于2012年55]。从今以后,LRRK2iPSC模型携带突变G2385R [56],R1628P [57],N551K [58],S1647T [59)也成立。iPSC-derived神经元的体内基因LRRK2的角色是描绘在图2。

3.1。蛋白质内稳态

LRRK2与α-核蛋白。增加α-核蛋白中被发现LRRK2G2019S iPSC-derived神经元(60]。体内基因LRRK2的一项研究显示,能够修改α-核蛋白病理学,的存在LRRK2G2019S增强内生的积累α-核蛋白时间的方式,加快神经元变性,LRRK2删除降低聚合(61年]。在人类神经元来自LRRK2G2019S万能,LRRK2人类preformed-fibril G2019S内化迅速重组,触发的积累内生表示α-核蛋白。体内基因LRRK2这表明G2019S增加的形成α-核蛋白聚集在患者神经元来自万能(61年]。此外,体内基因LRRK2哒表明抑制剂可以减少神经退化与异常有关α-核蛋白积累(62年]。

3.2。神经元分化

LRRK2突变影响神经元分化的能力。刘等人发现iPSC-derived神经干细胞LRRK2G2019S显示,克隆扩张和神经元分化passage-dependent缺陷(55]。在另一项研究由Bahnassawy et al .,LRRK2R1441C神经干细胞被发现受损神经元分化表型,和LRRK2R1441C-deficient神经干细胞分化的速度比野生型细胞(63年]。犹太裔等人也证明了LRRK2G2019S万能干细胞分化成DA神经元的过程中效率不高(64年]。进一步的研究在体内基因LRRK2特定角色在神经元分化是必要的。

3.3。神经元的生长和发育

在神经突伸长和dendritization LRRK2扮演的角色。的iPSC-derived感觉神经元LRRK2G2019S显示神经突缩短,减少神经突产物,microtubule-rich突聚合和钙动力学改变。体内基因LRRK2治疗激酶抑制剂可以拯救这个表型(65年]。犹太裔等人报道重要分支缺陷LRRK2G2019S iPSC-derived DA神经元(64年]。清等人发现的LRRK2G2019S iPSC-derived mDA神经元,TH-positive神经元的百分比总轴突长度大于2000μm DA神经元减少的显著降低,平均分支(12]。此外,Korecka等人最近证实,LRRK2G2019S可以导致神经元calcium-dependent表型发育不良。的LRRK2G2019S iPSC-derived mDA神经元基线ER-Ca较低^{2 +}水平,而Ca^{2 +}大量增加,这^{2 +}膜去极化后缓冲能力下降。抑制ER-Ca的行动之后^{2 +}atp酶,LRRK2G2019S iPSC-derived神经元表现出神经突崩溃表型(66年]。

3.4。线粒体功能障碍

体内基因LRRK2大约10%的化学活性蛋白质是本地化的线粒体和线粒体膜上的物质相互作用。突变LRRK2G2019S可引起线粒体形态和功能的畸变,增加线粒体数量和线粒体碎片,线粒体膜电位下降。这线粒体缺陷被发现的LRRK2沃尔特G2019S iPSC-derived神经上皮干细胞的研究(67年]。体内基因LRRK2致病性突变可以引起线粒体基因组损伤和线粒体运输相关PD发病机理(68年]。在桑德斯等人的研究中,iPSC-derived DA神经元携带LRRK2G2019S或R1441C突变显示高万能神经元的线粒体DNA (mtDNA)水平相比正常iPSC-derived神经元。然而,没有发现mtDNA损害iPSC-derived DA神经元,修复的锌指核酸酶(68年]。随后,另一项研究证实,体内基因LRRK2突变削弱mtDNA kinase-dependent的方式。体内基因LRRK2的抑制激酶活性可以阻止或逆转mtDNA损伤(69年]。体内基因LRRK2值得注意的是,影响线粒体运输和损害线粒体间隙。体内基因LRRK2在正常生理条件下,形成了一个复杂的外部线粒体膜蛋白米罗。它促进米罗切除和链接PINK1帕金米罗。致病性LRRK2G2019S扰乱了这个途径,逮捕受损的线粒体在细胞骨架的运动和延迟线粒体自噬70年]。另一项研究也证实了线粒体分布和体内基因LRRK2贩卖异常突变体神经元,伴随着显著低内生NAD +水平和减少蛋白质赖氨酸脱乙酰酶活动,导致生物能源缺陷(71年]。

3.5。突触囊泡运输

体内基因LRRK2的丝氨酸/苏氨酸激酶活性在突触囊泡的内吞作用是很重要的。LRRK2G2019S选择性地削弱突触囊泡的内吞作用iPSC-derived腹侧中脑神经元(包括DA神经元)。体内基因LRRK2的抑制激酶活性可以救援缓慢的内吞作用。通过转录组和蛋白质组学分析,Connor-Robson等人发现LRRK2G2019S iPSC-derived DA神经元的高度失调的内在循环通路(72年]。结果显示,各种关键的内吞作用的蛋白质在文化表达下调LRRK2R1441C iPSC-derived DA神经元细胞,如内皮细胞因子》,dynamin-1和各种Rab蛋白质。他们的研究证实,clathrin-mediated内吞作用是破坏73年]。最近,阮和体内基因LRRK2 Krainc报道,与auxilin互动,共同损害clathrin-mediated突触囊泡的内吞作用。他们发现生长素、体内基因LRRK2磷酸化的干扰网格蛋白,导致突触囊泡内吞作用的破坏和减少突触囊泡密度LRRK2iPSC-derived DA神经元(74年]。LRRK2-mediated受损突触囊泡内吞作用导致氧化多巴胺的积累,在iPSC-derived DA神经元产生介导的毒性作用,如减少葡糖脑苷脂酶的活动。

3.6。自噬

体内基因LRRK2通常由蛋白酶体和溶酶体降解途径。即使伴娘自噬(CMA)途径促进体内基因LRRK2的溶酶体降解。LRRK2G2019S被发现参与积累和释放的增加α-核蛋白(75年]。LRRK2G2019S iPSC-derived mDA神经元表现出更高水平的LC3 II比正常控制细胞系,这代表了基底的自噬水平。这可能是由于不正常的自噬小体间隙。令人惊讶的是,吞噬的表型异常,神经损伤LRRK2G2019S iPSC-derived DA神经元可以获救的裂变dynamin-related蛋白1 (DRP1)肽抑制剂p110 [76年]。这表明线粒体hypermutation参与autophagy-associated PD机制。此外,leucine-tRNA合成酶(LRS)结扎亮氨酸tRNA亮氨酸和激活雷帕霉素复杂1 (mTORC1)。何鸿燊的差别等人表明对这些LRS能增强自我吞噬。LRRK2磷酸化LRS DA神经元的水平LRRK2G2019S和LRS磷酸化受损自噬通过蛋白质折叠错误和内质网应激介导LRS编辑缺陷(77年]。

3.7。神经免疫炎症

体内基因LRRK2近年来,被发现参与的免疫途径PD在中央和边缘系统,包括先天免疫和后天免疫(78年]。LRRK2是高度表达的免疫细胞如巨噬细胞和小胶质细胞。洛佩兹de Maturana等人发现LRRK2突变的影响α-核蛋白法规的规定,损害NF -κ经典的信号。LRRK2沉默了α突变的神经元和NF - -核蛋白的水平κB失调突变体神经元。此外,NF -κB失调在突变被发现神经元(79年]。此外,布斯等人发现,基质金属蛋白酶2 (mmp2)和转化生长因子β1 (TGFβ1)在细胞质中表达下调LRRK2G2019S iPSC-derived星形胶质细胞,这表明LRRK2G2019S突变可能会干扰星形胶质细胞(80年]。此外,LRRK2突变导致加速生产LRRK2iPSC-derived单核细胞,在经典之中CD14减少⁺CD16⁺单核细胞的子集。这些发现单核细胞的迁移能力受损。体内基因LRRK2这些结果表明,在造血作用中起着关键作用,支持PD(免疫力的致病作用81年]。

4所示。PTEN-Induced激酶1 (PINK1)和帕金RBR E3泛素蛋白连接酶(PARK2)

PTEN-induced激酶1 (PINK1)是一种线粒体丝氨酸/ threonine-protein激酶编码的PINK1基因。它是参与调节线粒体退化和保护细胞免受压力。帕金,产生的PARK2基因,参与维护线粒体功能和完整性。PINK1和帕金在iPSC-derived神经元的作用是描绘在图3。

4.1。氧化应激

初步研究表明,PINK1不足引起的胚胎干细胞多巴胺神经元表现出明显的氧化应激的特点,这些神经元死亡通过线粒体凋亡通路(82年]。这个观察表型PINK1iPSC-derived神经细胞群。Imaizumi等人进行了一项研究PARK2iPSC-derived神经元,观察与氧化应激水平增加类似的表型。此外,Nrf2通路被激活PARK2iPSC-derived神经元(83年]。另一项研究显示高易感性rotenone-induced线粒体的压力PARK2iPSC-derived DA神经元。这种表型可以防止衣架抑制钙通道拮抗剂。这些研究表明氧化应激诱导的神经元通过PINK1和帕金84年]。

4.2。线粒体功能障碍

IPSC-derived mDA神经元携带PINK1和PARK2突变表明PD病理线粒体功能障碍(85年]。库珀等人观察ROS升高,降低线粒体呼吸、质子漏,受损的线粒体运动PINK1iPSC-derived神经元(86年]。由等人发现,在突变体的存在PINK1,mtDNA拷贝数增加和PGC-1 upregulationα在iPSC-derived DA神经元发生,这意味着PINK1线粒体功能受损由于损失函数(87年]。在Vos et al。”年代研究中,脂肪酸合成酶(Fasn)的活动PINK1iPSC-derived DA神经元减少,导致棕榈酸酯的水平降低,增加心磷脂(CL)的水平。重要的是,心磷脂的增加可以促进泛醌之间的电子转移和复杂我拯救PINK1不足(88年]。

帕金在线粒体也起着重要的作用。PARK2iPSC-derived mDA神经元线粒体功能障碍,也表现出了异常的线粒体形态、线粒体体积分数下降,受损的线粒体内稳态。但这些表型真皮成纤维细胞和细胞则没有观察到89年]。这种特异性神经元mitochondrial-damaged表型是与先前的研究一致83年]。最近的研究表明,帕金与Stomatin-like蛋白2 (SLP-2),它结合线粒体呼吸链的装配和功能的蛋白质。帕金损失导致复杂的我活动降低,增加线粒体分裂,而过度的SLP-2可以挽救这些表型(90年,91年]。值得注意的是,PARK2突变被发现影响细胞的能量代谢节律。最近的一项研究由Pacelli等人表明万能携带PARK2突变及其分化神经干细胞被观察到严重的生物能源振荡模式的阻尼(92年]。

4.3。线粒体自噬

PINK1发起ubiquitin-mediated线粒体自噬通过帕金(93年]。线粒体膜电位时丢失,PINK1被蛋白酶体降解和积累受损的线粒体而帕金PINK1-dependent的方式运送到线粒体,ubiquitinating线粒体外膜蛋白(更多的大分子量的蛋白质)94年,95年]。受损的线粒体是贴上polyubiquitin磷酸化和通过线粒体自噬保护神经元。一项研究表明PINK1万能,内生帕金和overexpressing帕金不足以诱导线粒体自噬后线粒体膜电位的损失(94年]。另一项研究发现,在PINK1iPSC-derived DA神经元线粒体招聘压力条件下受损,甚至overexpressing帕金。但是野生型PINK1的表达可以拯救parkin-localized受损的线粒体功能障碍(87年]。这两个研究显示PINK1在线粒体自噬的重要作用。此外,哦等人发现S-nitrosylation PINK1 Cys568网站的会使其激酶活性,和S-nitrosylated PINK1降低线粒体膜帕金易位,扰乱iPSC-derived神经元线粒体自噬(96年]。此外,还观察到线粒体自噬是iPSC-derived DA神经元的受损PARK2突变(97年]。这意味着PINK1的重要性和帕金在线粒体自噬通路。

4.4。多巴胺的监管

帕金的另一个重要的功能是调节多巴胺的神经元。细胞质中的高水平的多巴胺会导致增加神经元毒性代谢产物,如6-hydroxydopamine [78年]。PARK2iPSC-derived DA神经元显示减少多巴胺吸收和自发的多巴胺释放增加。所以,帕金认为控制多巴胺的利用率在人类mDA神经元通过增加多巴胺神经传递的准确性和抑制多巴胺氧化98年]。最近的一项研究发现,多巴胺D1受体的激活PARK2iPSC-derived中脑神经元引起大节奏暴发的自发兴奋性突触后电流(EPSCs) [99年]。重要的是,钟山等人发现,帕金过度,但不是PD-causing突变,废除了振荡活动的病人的神经元。这些结果表明,PARK2突变显著提高异常的调节多巴胺的监管在中脑神经元突触前谷氨酸传播(99年]。

4.5。微管系统

微管运输所需的细胞器在正常生理条件下产物。先前的研究已经表明,帕金债券与高亲和力[微管One hundred.,101年)和稳定微管的毒性(102年]。任正非等人发现PARK2iPSC DA神经元显著减少复杂性(103年]。他们使用了微管解聚剂秋水仙碱模仿的作用PARK2突变通过减少控制神经元,神经突的长度和复杂性而microtubule-stabilizing药物紫杉醇模仿的作用帕金过度提高parkin-deficient神经元的形态。这些结果表明,帕金保持了人类神经元通过稳定微管形态的复杂性。Cartelli等人进行的另一项研究报道,帕金缺陷引起的稳定微管碎片和加速乙酰化作用PARK2突变iPSC神经元(104年]。这些研究证实,帕金扮演监管角色在微管系统神经元衰老。

5。VPS35 Retromer复杂组件(VPS35)

VPS35编码空泡的蛋白分类35岁,这是一个核心组件的复杂的逆转。VPS35本地化树突棘,参与蛋白质的回收从核内体/溶酶体trans-Golgi网络以及等离子体的核内体膜(105年]。前两个独立研究确定VPS35c。1858G>A (p.Asp620Asn) in the hereditary PD family in Switzerland [106年)和奥地利PD的家庭(107年]。随后,突变,如c。1570 c > T (p.Arg524Trp)和c。94年6C>T (p.Pro316Ser) were also reported. Munsie et al. first established a dopamine neuron model with iPSCs sourced from patients withVPS35p.D620N。他们发现这个功能丧失的突变改变了运输episome-dependent神经递质受体的突触。这种突触功能障碍可能发生慢性病理生理压力的神经电路(108年]。目前,很少有研究iPSC模型基础上VPS35。因此有必要进一步研究的致病机制VPS35在iPSC模型。

6。β葡糖苷酶酸(GBA)

GBA编码一个溶血性水解酶β葡糖脑苷脂酶(GCase)。GCase降解葡糖神经酰胺(GluCer)葡萄糖和神经酰胺在溶酶体。的GBA是最强的风险基因突变对PD (109年]。常见的GBA突变是N370S和L444P。Woodard等人首先建立的GBA从single-oval iPSC-derived DA细胞携带的双胞胎GBAN370S突变(110年]。GBA iPSC-derived神经元的作用是描绘在图4。

6.1。蛋白质内稳态

Woodard等人发现,GBA酶活性较低α-核蛋白水平明显升高(110年]。另一个独立研究表明,在GBAiPSC-derived DA神经元,GBA突变导致糖苷酶活性下降和存储醣脂类基质(111年]。相应地,α-核蛋白聚集发生在iPSC-derived mDA神经元接触GCase抑制剂。金等人的研究表明,缺乏GCase减少生理上的聚合形成α-核蛋白四聚体和增加的存在α-核蛋白单体,导致神经毒性。重要的是,过度GCase逆转这个过程(112年]。此外,glucosyl鞘氨醇(GlcSph)和鞘氨醇(Sph),脂质天然保湿因子家族的成员,强有力地促进了病态的积累α-核蛋白在GBAiPSC-derived神经元(113年]。一项研究表明,GBA突变降低GCase的功能和增加的积累α-核蛋白,它可能通过破坏autophagolysosomal途径α-核蛋白(114年]。聚合的增加α-核蛋白反馈抑制葡糖脑苷脂酶的活性,这种双向循环导致的发展GBA相关的PD。

6.2。帕金森病的病理机制由GBA突变

在iPSC-derived DA神经元携带GBA-N370S突变,GBA突变破坏内质网GCase的生理结构,激活的蛋白质反应(UPR)和调节内质网压力。此外,GCase损害的活动自噬/溶酶体系统功能和扩展了溶酶体室,使多巴胺神经元容易受到个人识别。没有增加α-核蛋白水平观察神经元iPSC-derived DA神经元的不突变GBA-N370S,但增加细胞外的水平α-核蛋白释放在文化114年]。另一项研究也报道了GBAiPSC-derived mDA神经元自噬系统受损。值得注意的是,GBA突变体神经元也显示钙稳态失调,增加易感性calcium-induced应激反应(115年]。重要的是,减少DA水平输送和VMAT2表达式所示PD神经元,这可能有助于减少DA在这些细胞吸收111年]。此外,相关和GlcSph积累已被检测到GBAko万能神经元线粒体(116年]。在SNCAiPSC-derived神经元,相关水平和降低神经酰胺水平是升高(43]。总之,突变GBA可以通过内质网应激诱导神经元PD表型,自噬/溶酶体功能障碍和钙稳态。

7所示。iPSC的神经元传输模型确认α-核蛋白

α关键因素触发PD -核蛋白,prion-like方式繁殖细胞之间的蛋白质聚集绑定硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)在细胞表面传输病理过程(117年]。外生的α-核蛋白原纤维组装与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(118年)以及膜蛋白在细胞表面。这些纤维是由细胞内的内吞作用,参与细胞内直接和逆行运输(119年]。外生α促进内源性-核蛋白作为模板α从生理-核蛋白α螺旋不溶性beta-fold构象,聚合蛋白酶K-resistant寡聚原纤维。这种致病过程中不仅神经细胞之间也存在脑区神经系统相互连接的地方。

iPSC-derived人工神经元模型的理论证实了的传播α神经元之间的-核蛋白。山崎裕等人证明了传播种子的特点α-核蛋白不溶性单体(120年,121年]。Gribaudo等人建立了一个网络的健康人类神经元在大脑皮层神经元网络的微流体设备发现α-核蛋白中神经元之间增加剂量,structure-dependent方式,引发PD-like病理学(122年]。此外,Surguchev等人表明,细胞外α-核蛋白与细胞膜受体如细胞质蛋白质相互作用,淋巴细胞激活基因3,toll样受体2。促进细胞信号α-核蛋白不同细胞之间传播(123年]。上述结果共同表明,神经元的家族性帕金森症患者由基因突变引起的,他们的α-核蛋白病理有足够的种子特征导致的大脑年龄相关性传播人类神经元变性。

8。的潜力和挑战iPSC技术

考虑到致癌基因的插入原癌基因和Klf4增加突变的风险和转换成癌细胞,后续研究各种改善重组方法。Soldner等人使用Cre重组酶重组后清除病毒和成功获得factor-free万能更密切相关的人类胚胎干细胞(9]。其他研究使用安全向量进行更有效的重组过程,如非整合向量(124年- - - - - -126年),综合修改mrna (127年- - - - - -129年),细胞膜渗透性的蛋白质(130年,131年),和小分子化合物(132年- - - - - -134年]。这些技术最大化基因组完整性和降低转换到癌症的风险。

全基因组关联分析,整个外显和转录组的测序,发现越来越多的疾病基因组学和蛋白质组学,大大促进了神经退行性疾病的研究135年]。在单基因疾病,则忠实地模仿疾病表型验证新提出的疾病机制(136年)和屏幕治疗因素(137年]。在多基因疾病,iPSC库可以用来分析snp和药物反应差异的影响(138年]。iPSC技术和基因编辑系统获取和target-editing个人基因组是潜在的非常个性化的治疗策略。

多巴胺的补充和手术是临床治疗PD的第一行减缓疾病的进展(1]。细胞移植胎儿中脑最初用于试图治疗PD患者(可怜的内源性神经修复的139年- - - - - -141年]。然而,这种技术有不可避免的局限性,如胚胎组织的不均匀的生产和处理过程中基因组DNA损伤的易感性141年]。万能的优势避免基因损害,使患者适应HLA,高均匀性的细胞移植,和高比例的多巴胺能神经元,这也是一个理想的细胞替代疗法(127年,142年]。此外,cell-sorting技术已经开发减少posttransplantation癌症风险,目标针对细胞标记CORIN [143年),中枢神经系统微血管内皮标记LRTM1 [144年),并激活白细胞粘附分子(ALCAM)抗体145年]。这些cell-sorting技术维持移植细胞的质量,提高细胞替代疗法的安全性和有效性。多个动物试验表明,iPSC移植是成功和安全治疗神经系统疾病(146年- - - - - -148年),和人类帕金森病的临床试验正在使用万能和观察149年- - - - - -151年]。因此,iPSC治疗有望成为一种很有前途的PD患者的方法。在不久的将来,使用万能干细胞治疗的临床结果帕金森病是值得期待的。

由于神经系统不是一个单一的神经元,但一个复杂的文化系统,使用相对简单的2 d磁盘中的神经元建模已经无法满足进一步需要探讨PD。各种方法培养3 d神经器官一直在探索,如自旋Ωmicrorotating生物反应器的构建大脑器官(前脑、中脑和下丘脑)[152年),SFEBq方法产生“小脑”[153年),和人类大脑皮层的生产领域154年]。最近,3 d器官培养的方法在使用双重信号的神经圆花饰SMAD和FGF极大地增强大脑瀑样的再现性(155年]。这些3 d模型基于iPSC-derived神经元将帮助人们更实立体镜地理解PD的发生和发展。

PD和病人的年龄年龄相关性,经常发生。而iPSC导数是年轻和文化时期很短。有研究报道,端粒的长度则大大增加的重编程过程中(156年,157年]。此外,重组干细胞还重新排列的线粒体网络和较低的氧化应激表型(158年]。这反映了万能的年轻的性能不同于老化细胞的表型。研究小组已经建立iPSC模型表达衰老标记,如progerin [159年和星形胶质细胞160年]。目前,它是一个挑战来模拟神经元年龄增长,更紧密地与PD集成老化系统。

9。结论

则为建模和PD研究提供一个新的平台。而改善仍需在iPSC-based疾病建模,这种技术提供了一个前所未有的模拟疾病的能力在体外特定的disease-relevant细胞类型。人类iPSC技术提供了一个更预测临床前研究平台和提高临床试验的成功,有可能加深我们对疾病的发病机制的理解。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Xinchao胡锦涛和毛使团同样这项工作。

确认

支持基金如下:中国国家重点研发项目(批准号2017 yfa0105000)和中国国家自然科学基金委媒体博士徐(批准号81530037和81530037),昌河史(批准号81771290)、博士和博士使团毛(批准号81901300)。

引用

1. w . Poewe k . Seppi c·m·坦纳et al .,“帕金森病。”自然评论疾病引物,3卷,不。1,第17013条,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. l . v .氧化钾和a . e . Lang”帕金森病”,《柳叶刀》,卷386,不。9996年,第912 - 896页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 陈和m .法瑞尔,“帕金森疾病的遗传学的进步,”自然神经学评论》,9卷,不。8,445 - 454年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. c·m·莉儿“帕金森病的基因,”分子和细胞探针,30卷,不。6,386 - 396年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m·m·科布a . Ravisankar g . Skibinski和s·芬克贝涅”“诱导多能性”细胞PD的分子发病机制的研究中,“细胞和组织的研究,卷373,不。1,第77 - 61页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. k .高桥和美国Yamanaka”诱导多能干细胞从小鼠胚胎和成年纤维母细胞的文化因素,定义”细胞,卷126,不。4、663 - 676年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. k .高桥k .田边m . Ohnuki et al .,“诱导多能干细胞从成人人类成纤维细胞因素,定义”细胞,卷131,不。5,861 - 872年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. i . h .公园,n . Arora h·霍et al .,“针对疾病的诱导多能干细胞”,细胞,卷134,不。5,877 - 886年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. f . Soldner d . Hockemeyer c .胡子et al .,“帕金森病Patient-Derived病毒重组因子的诱导多能干细胞的自由,”细胞,卷136,不。5,964 - 977年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. h . Bahmad o . Hadadeh f . Chamaa et al .,“建模人类神经和神经退行性疾病:从诱导多能干细胞向神经细胞分化及其应用于创伤,”分子神经科学前沿,10卷,p。2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. c . Smith, l . Abalde-Atristain c . et al .,“有效的疾病位点和allele-specific基因组编辑人类万能”分子治疗,23卷,不。3、570 - 577年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. x, j . Walter j . Jarazo j . Arias-Fuenzalida a . l . Hillje和j . c . Schwamborn CRISPR / Cas9和piggyBac-mediated footprint-free LRRK2-G2019S敲入显示神经细胞表型和复杂性α在多巴胺神经元-核蛋白调制,”干细胞研究,24卷,44-50,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. f . Soldner y Stelzer, c . s . Shivalila et al .,“Parkinson-associated风险变异的远端增强剂α-核蛋白调节目标基因表达”,自然,卷533,不。7601年,第99 - 95页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 顾b·坎特l . Tagliafierro j . et al .,以上的差别”对这些SNCADNA甲基化的表达式通过有针对性的编辑:一个潜在的战略精密治疗PD,”分子治疗,26卷,不。11日,第2649 - 2638页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. Hanon b . Grobarczyk b·弗朗哥,k, b . Malgrange”一代的同基因的人类iPS细胞系精确修正通过基因组编辑使用CRISPR / Cas9系统”干细胞的评论和报道,11卷,不。5,774 - 787年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m·h·Polymeropoulos c . Lavedan大肠Leroy et al .,”标识的α-突触核蛋白基因的突变与帕金森病家庭,”科学,卷276,不。5321年,第2047 - 2045页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e .负责人n . Cremades p . r . Angelova et al .,“α-突触核蛋白寡聚物与金属离子相互作用诱导氧化应激和神经细胞死亡在帕金森病,”抗氧化剂和氧化还原信号,24卷,不。7,376 - 391年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m·a·卡马尔·g·穆斯塔什,n . h·格雷格“当前更新的剧情简介microrna在神经紊乱失调,”中枢神经系统与神经系统疾病药物靶点,14卷,不。4、492 - 501年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a . b .单例,m·法瑞尔j . Johnson et al。“α-突触核蛋白轨迹三倍引起帕金森病,”科学,卷302,不。5646,841年,页2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m·j·迪瓦恩m . Ryten p Vodicka et al .,“帕金森病诱导多能干细胞的三倍α-核蛋白轨迹。”自然通讯,卷2,不。1,p。440年,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j . Grundemann f .车,o .海克尔,丽丝,”高α-核蛋白mRNA水平个人UV-laser-microdissected特发性帕金森病多巴胺黑质神经元,”核酸的研究,36卷,不。7篇文章e38 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. b·拜尔斯b线,h . n .阮et al .,“SNCA三倍帕金森病人的iPSC-derived DA神经元积累α-突触核蛋白,易受氧化应激,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。11篇文章e26159 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. a . Flierl l·m·a·奥利维拉l . j . Falomir-Lockhart et al .,“更高的脆弱性和应力敏感性神经前体细胞的携带一个α-突触核蛋白基因三倍,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。11篇文章e112413 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. h . f . Bahmad b·达尔维什k . b . Dargham et al .,”作用的小分子核糖核酸anesthesia-induced神经毒性在动物模型和神经文化:系统回顾,“神经毒性的研究,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m·d·尼利c·a·戴维森m . Aschner a和b·鲍曼“从封面:锰和rotenone-induced人类多巴胺神经元氧化应激签名iPSC-derived不同,“毒物学的科学,卷159,不。2、366 - 379年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . m . Heman-Ackah r . marble, j·j·m·Hoozemans et al .,“α-突触核蛋白诱导帕金森病SNCA展开蛋白质反应三倍iPSC-derived神经元,”人类分子遗传学,26卷,不。22日,第4450 - 4441页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. l . Maroteaux j . t .各个,r·h·Scheller”-核蛋白特异性神经元蛋白质局部细胞核和突触前神经终端,“《神经科学杂志》上,8卷,不。8,2804 - 2815年,1988页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. e . Kontopoulos j·d·帕文,m . b . Feany“α-突触核蛋白在细胞核中行为抑制组蛋白乙酰化作用和促进神经毒性,”人类分子遗传学,15卷,不。20日,第3023 - 3012页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m .周徐,j . Mi k .建筑师和p . Chan“核易位的α-突触核蛋白MES23.5细胞氧化应激的敏感性增加,”大脑研究卷。1500年,19-27,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. c米兰,s . Cerri a Ulusoy et al .,“激活体内DNA损伤反应的synucleinopathy帕金森病模型,”细胞死亡和疾病,9卷,不。8,818年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. l . Tagliafierro m . e .萨莫拉,o . Chiba-Falek“乘法SNCA的轨迹会加剧神经核老化,“人类分子遗传学,28卷,不。3、407 - 421年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. k·l·马·l·k歌,黄懿慧元et al .,“α-突触核蛋白的核积累是由importinα和促进神经毒性,细胞周期加速,”神经药理学卷,82年,第142 - 132页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. d . c .空气,o . Mosaku et al .,“单一细胞高含量测定检测线粒体功能障碍在iPSC——派生神经元的突变SNCA”,科学报告,8卷,不。1,第9033条,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. f . Zambon m . Cherubini h·j·r·费尔南德斯et al .,”细胞α-核蛋白病理学与生物能量学在帕金森iPSC-derived多巴胺神经元功能障碍,”人类分子遗传学,28卷,不。12日,第2013 - 2001页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 莱文x Wang k·贝克尔:et al .,“致病性α-突触核蛋白聚集优先结合线粒体和影响细胞呼吸,”Acta Neuropathologica通信,7卷,不。1,p。41岁,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m·h·r·Ludtmann p . r . Angelova m . h . Horrocks等。”α-核蛋白寡聚物与ATP合酶和开放渗透过渡孔在帕金森病,”自然通讯,9卷,不。1,第2293条,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. s . Paillusson p . Gomez-Suaga r·斯托伊卡等。”α-核蛋白结合到ER-mitochondria拘束蛋白质VAPB破坏Ca^{2 +}体内平衡和线粒体ATP生产。”Acta Neuropathologica,卷134,不。1,第149 - 129页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. t·瑞安,诉诉Bamm m . g . Stykel et al .,“心磷脂暴露在外线粒体膜调节α-突触核蛋白,”自然通讯,9卷,不。1,p。817年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. d . Hu太阳x, x廖et al .,“α-突触核蛋白抑制线粒体蛋白酶ClpP触发线粒体氧化损伤和神经毒性,”Acta Neuropathologica,卷137,不。6,939 - 960年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. y . c . Wong和e . l . f . Holzbaur”,自噬体动力学在神经退化乍一看,“《细胞科学,卷128,不。7,1259 - 1267年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. j . r . Mazzulli黄懿慧徐,y太阳et al .,”戈谢病葡糖脑苷脂酶和α-突触核蛋白组成一个双向致病性synucleinopathies循环,”细胞,卷146,不。1,37-52,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 即Stojkovska、d . Krainc和j . r . Mazzulli”分子机制的α-突触核蛋白和GBA1帕金森病,”细胞和组织的研究,卷373,不。1,51-60,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j . r . Mazzulli f . Zunke o . Isacson l、d . Krainc,“Alpha-synuclein-induced溶酶体功能障碍通过中断发生在蛋白质贩卖人类中脑synucleinopathy模型”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷113,不。7,1931 - 1936年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. j . r . Mazzulli f . Zunke t Tsunemi et al .,“激活beta-glucocerebrosidase减少病态的α-突触核蛋白和恢复溶酶体功能的帕金森患者中脑神经元,”《神经科学杂志》上,36卷,不。29日,第7706 - 7693页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. w . Haenseler f . Zambon h·李et al .,“过度α-核蛋白妥协iPSC-derived巨噬细胞的吞噬作用,”科学报告,7卷,不。1,第9003条,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. a . y . n . Goldstein x王,t·l·施瓦兹的“轴突运输和交付pre-synaptic组件”,目前在神经生物学的观点,18卷,不。5,495 - 503年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. p . Garcia-Reitbock o . Anichtchik a·贝鲁奇et al .,“网罗蛋白质再分配和突触失败在帕金森病的转基因小鼠模型,”大脑,卷133,不。7,2032 - 2044年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. s . Janezic s Threlfell p·d·道森et al .,“赤字多巴胺能神经元传输之前损失和障碍在一个新的帕金森模型中,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷110,不。42岁的E4016-E4025, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. t . Schirinzi g . Madeo g . Martella et al .,“早期帕金森病中突触功能障碍:从动物模型,”运动障碍没有,卷。31日。6,802 - 813年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 即prot、诉Veber Brey et al。”α-核蛋白寡聚物损害神经microtubule-kinesin相互作用。”《生物化学》杂志上,卷288,不。30日,第21754 - 21742页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. t . Oikawa t .野中郁次郎,m .田农,a . Tamaoka s i Hisanaga和m .长谷川α-核蛋白原纤维表现出获得的毒性作用,促进τ聚合,抑制微管组装。”《生物化学》杂志上,卷291,不。29日,第15056 - 15046页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. x, s . James p . Lei,”之间的相互作用α-核蛋白和τ蛋白:影响神经退行性疾病。”分子神经科学杂志》上,60卷,不。3、298 - 304年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. prot, j . Grosch r . m . Brazdis等。”α-核蛋白寡聚物诱导synucleinopathies的早期人类iPSC-based轴突功能障碍模型,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷115,不。30日,第7818 - 7813页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. 马丁,j·w·金诉l·道森和t·m·道森”LRRK2病理学在帕金森病,”神经化学杂志,卷131,不。5,554 - 565年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. j·g·h . Liu曲,k铃木et al .,“渐进退化引起的人类神经干细胞体内基因LRRK2致病性,”自然,卷491,不。7425年,第607 - 603页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 黄y . c, c . y . m . c . et al。”代2诱导多功能干细胞系来自帕金森氏症患者体内基因LRRK2携带G2385R变体,“干细胞研究卷28日,1 - 5,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. d·马·w·e . y . Ng, l .曾y赵,和e . k . Tan“重组的人类诱导多能干细胞(iPSC)的帕金森症患者体内基因LRRK2 R1628P变异的基因,”干细胞研究卷。18日,45-47,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. l d, e . y . Ng曾庆红,c . y . y . Lim y赵,和e . k . Tan”发展的人类诱导多能干细胞(iPSC)的帕金森病病人携带体内基因LRRK2 N551K变异的基因,”干细胞研究卷。18日,51号~ 53号2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. d .妈,s . h . Ng l .曾y赵,和e . k . Tan”一代的人类诱导多能干细胞(iPSC)线携带帕金森病S1647T体内基因LRRK2相关变体,“干细胞研究卷。18日,54-56,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. h . n .阮b·拜尔斯b线et al .,“突变LRRK2 iPSC-derived DA神经元演示易氧化应激增加,”细胞干细胞,8卷,不。3、267 - 280年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. g . Bieri m . Brahic l . Bousset et al .,体内基因LRRK2”修改αsyn病理学和传播在小鼠模型和人类神经元,”Acta Neuropathologica,卷137,不。6,961 - 980年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. 体内基因LRRK2的交互和j.p.哒。α在帕金森病-核蛋白,”神经生物学的进步,14卷,第226 - 209页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. L。”一个。Bahnassawy, s·t·棕榈et al .,“体内基因LRRK2帕金森疾病有关的突变R1441G抑制神经元的神经干细胞的分化,“干细胞与发展,22卷,不。18日,第2496 - 2487页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. l .犹太裔e . Peyre p .阿历克斯et al .,“多巴胺能神经元分化LRRK2G2019S诱导多能干细胞显示早期神经炎的分支缺陷,”科学报告》第六卷,没有。1,第33377条,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. a·j·施瓦布和公元艾伯特,”神经突的聚合和钙障碍iPSC-derived感觉神经元与体内基因LRRK2帕金森疾病G2019S突变,”干细胞的报道,5卷,不。6,1039 - 1052年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. j . a . Korecka托尔伯特,t·m·奥斯本et al .,“神经崩溃和改变ER Ca^{2 +}控制人类帕金森病病人体内基因LRRK2 iPSC-derived神经元与G2019S突变,”干细胞的报道,12卷,不。1,29-41,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. j . Walter s Bolognin p·m·a·安东尼et al .,“神经干细胞的帕金森症患者表现出异常的线粒体形态和功能,“干细胞的报道,12卷,不。5,878 - 889年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. l·h·桑德斯,j . Laganiere o·库珀等。”LRRK2突变导致iPSC-derived线粒体DNA损伤神经细胞从帕金森症患者:逆转基因修正。”疾病的神经生物学卷,62年,第386 - 381页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. 艾浩利e·h。n . Jensen f . Belmonte et al .,“LRRK2 G2019S-induced线粒体DNA损伤体内基因LRRK2是激酶依赖、抑制恢复mtDNA完整性在帕金森病,”人类分子遗传学,26卷,不。22日,第4351 - 4340页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. c . h .谢长廷,a . Shaltouki a·e·冈萨雷斯et al .,“功能障碍在米罗退化和mitophagy家族是一个共享的特性和零星的帕金森病,”细胞干细胞,19卷,不。6,709 - 724年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. a·j·施瓦布,s . l . Sison m·r·米德k . a . Broniowska j . a . Corbett公元艾伯特,“减少体内基因LRRK2 sirtuin蛋白脱乙酰酶活动G2019S iPSC-derived多巴胺能神经元,”干细胞的报道,9卷,不。6,1839 - 1852年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. j . p . y .锅x Li王et al .,“体内基因LRRK2帕金森疾病有关的活跃激酶突变干扰突触泡贩卖腹侧中脑神经元,”《神经科学杂志》上,37卷,不。47岁,11366 - 11376年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. n . Connor-Robson h·布斯,j·g·马丁et al .,”一个完整的转录组和蛋白质组学分析揭示了内吞作用的功能失调引起的体内基因LRRK2的突变,”疾病的神经生物学卷,127年,第526 - 512页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. 体内基因LRRK2 m .阮和d . Krainc auxilin的磷酸化调节多巴胺神经元突触缺陷从帕金森症患者,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷115,不。21日,第5581 - 5576页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. j . Schapansky s Khasnavis m . DeAndrade et al .,“家族兄弟体内基因LRRK2的突变会导致溶酶体功能障碍和积累内生不溶性α在神经元-核蛋白。”疾病的神经生物学卷。111年,26 - 35周不等,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. y . c . Su和x气”,抑制过度的线粒体分裂减少体内基因LRRK2异常自噬和神经损伤引起的G2019S突变,”人类分子遗传学,22卷,不。22日,第4561 - 4545页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. d·h·d·h·Ho Kim Nam et al .,“LRRK2损害自噬通过调解leucyl-tRNA的磷酸化合成酶、”细胞生物化学和功能,36卷,不。8,431 - 442年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. w·s·詹姆斯·h·李,s . a·考利”LRRK2周边和中枢神经系统先天免疫:帕金森病的联系,“生化社会事务,45卷,不。1,第139 - 131页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. r·洛佩兹de Maturana诉朗,a Zubiarrain et al .,“体内基因LRRK2突变损害NF -κB通路iPSC-derived神经元”,《神经炎症,13卷,不。1,p。295年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. h·d·e·布斯f . Wessely: Connor-Robson et al .,“核糖核酸测序揭示MMP2和在差别TGFB1对这些LRRK2G2019S帕金森iPSC-derived星形胶质细胞,”疾病的神经生物学卷。129年,56 - 66,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. a . Speidel s Felk·莱因哈特j . Sterneckert f . Gillardon,”富亮氨酸重复激酶2影响命运决定人类单核细胞分化的诱导多能干细胞,”《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。11篇文章e0165949 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. a . Wood-Kaczmar甘地,z姚明et al .,“PINK1是必要的长期生存和人类多巴胺神经元线粒体功能,“《公共科学图书馆•综合》,3卷,不。6篇文章e2455 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. y Imaizumi、y冈田克也、w .赤松et al .,“与增加氧化应激和线粒体功能障碍相关α-核蛋白积累PARK2 iPSC-derived神经元死亡的脑组织,”分子的大脑,5卷,不。1,p。2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. y Tabata、y Imaizumi m . Sugawara et al .,“衣架钙通道决定的脆弱性在家族性帕金森病多巴胺神经元线粒体压力,”干细胞的报道,11卷,不。5,1171 - 1184年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. 郑胜耀涌,s . Kishinevsky j . r . Mazzulli et al .,“帕金和PINK1病人iPSC-Derived中脑多巴胺神经元线粒体功能障碍和展览α-核蛋白积累。”干细胞的报道,7卷,不。4、664 - 677年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. o·库珀,h . Seo, s Andrabi et al .,“药理拯救线粒体赤字iPSC-derived从家族性帕金森症患者神经细胞,”科学转化医学,4卷,不。141年,第141条ra90, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. p .由j . Graziotto h .宋f·希穆洛维奇,c·克莱因和d . Krainc“线粒体帕金招聘受损神经元来自PINK1基因突变诱导多能干细胞,”《神经科学杂志》上没有,卷。31日。16,5970 - 5976年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. m··沃斯·a . geen c .玻姆et al .,“心磷脂促进泛醌之间的电子传递和复杂我拯救PINK1不足,“《细胞生物学》杂志上,卷216,不。3、695 - 708年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. a . Shaltouki r . Sivapatham y裴et al .,“帕金在多巴胺神经元线粒体改变使用PARK2缺失PARK2淘汰赛同基因的iPSC行,”干细胞的报道,4卷,不。5,847 - 859年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. a . Zanon s Kalvakuri a Rakovic et al .,“SLP-2与帕金在线粒体和防止在人类iPSC-derived Parkin-deficient神经元和线粒体功能障碍果蝇”,人类分子遗传学,26卷,不。13日,2412 - 2425年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. a . Zanon s Kalvakuri a Rakovic et al .,“勘误表:SLP-2与帕金在线粒体和防止在人类iPSC-derived Parkin-deficient神经元和线粒体功能障碍果蝇”,人类分子遗传学,28卷,不。7日,第1225条,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. c . Pacelli g . Rotundo l .莱切et al .,”帕金突变影响时钟gene-dependent能量代谢,”国际分子科学杂志》上,20卷,不。11日,第2772条,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. t . n .阮、b s Padman和m . Lazarou”破译的分子信号PINK1 /帕金mitophagy,”细胞生物学的趋势,26卷,不。10日,733 - 744年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. a . Rakovic k . Shurkewitsch p .由et al .,”磷酸酶和tensin同族体(PTEN)全身的假定的激酶1 (PINK1)端依赖泛素化的内生帕金变弱mitophagy:人类主要的成纤维细胞和诱导多功能干细胞研究神经元,”《生物化学》杂志上,卷288,不。4、2223 - 2237年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. d·p·s·m·金a .田中et al .,“PINK1选择性地稳定在受损的线粒体激活帕金,”公共科学图书馆生物学,8卷,不。1,文章e1000298, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. C.-K。哦,苏丹,j . Platzer et al。”S-Nitrosylation PINK1的变弱PINK1 / Parkin-dependent mitophagy hiPSC-based帕金森病模型,”细胞的报道,21卷,不。8,2171 - 2182年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. 铃木,w .赤松f . Kisa et al .,“高效诱导多巴胺能神经元分化的诱导多能干细胞显示mitophagy受损PARK2神经元,”生物化学和生物物理研究通信,卷483,不。1,第93 - 88页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. 江h . y . Ren, e . y .袁et al .,”帕金控制多巴胺的利用率在人类中脑多巴胺神经元来自诱导多能干细胞,”自然通讯,3卷,不。1,p。668年,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. p .钟,z, h .江z(音)和j .冯”多巴胺诱发振荡活动在人类中脑神经元帕金突变,”细胞的报道,19卷,不。5,1033 - 1044年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. 任y, j .赵,j .冯”帕金alphabeta结合微管蛋白和增加他们的泛素化和退化,“《神经科学杂志》上,23卷,不。8,3316 - 3324年,2003页。视图:谷歌学术搜索
101. f·杨,江,j .赵任y、m·d·萨顿和j .冯”帕金稳定微管通过强大的绑定由三个独立的领域,”《生物化学》杂志上,卷280,不。17日,第17162 - 17154页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. 江h . y . Ren, f·杨,k . Nakaso和j .冯”帕金保护多巴胺神经元免受microtubule-depolymerizing毒素通过衰减microtubule-associated蛋白激酶激活,“《生物化学》杂志上,卷284,不。6,4009 - 4017年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. h .江任y, z胡et al .,”帕金突变降低神经过程的复杂性iPSC-derived人类神经元,”干细胞,33卷,不。1,第78 - 68页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. d . Cartelli王维,a . m . Calogero et al .,”帕金没有加速多巴胺神经元微管老化,“神经生物学衰老的卷,61年,第74 - 66页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. d·m·阮y . c . Wong Ysselstein, a .塞韦里诺和d . Krainc“突触、线粒体和溶酶体功能障碍在帕金森病,”神经科学的趋势,42卷,不。2、140 - 149年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. c . Vilarino-Guell c .宽,o . a .罗斯等。”VPS35帕金森病的突变。”美国人类遗传学杂志》上,卷89,不。1,第167 - 162页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. A . Zimprich A . Benet-Pages w . Struhal et al .,”突变VPS35、编码的子单元Retromer复杂,导致晚发性帕金森病”,美国人类遗传学杂志》上,卷89,不。1,第175 - 168页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. l . n . Munsie a . j . Milnerwood p .由et al .,“Retromer-dependent突触神经递质受体贩运是帕金森病p.D620N VPS35突变改变了,”人类分子遗传学,24卷,不。6,1691 - 1703年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. e . Sidransky m·a·纳尔j . o .原子吸收光谱法等,“多中心的葡糖脑苷脂酶突变分析帕金森病,”《新英格兰医学杂志》上,卷361,不。17日,第1661 - 1651页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. 高管c . m . Woodard b·a·坎波斯s h .郭et al .,“iPSC-derived多巴胺神经元揭示同卵双胞胎之间的差异不和谐的帕金森病,”细胞的报道,9卷,不。4、1173 - 1182年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. e . Aflaki d . k .风满楼:Moaven et al .,“一个新的葡糖脑苷脂酶伴侣蛋白减少α-核蛋白和醣脂类水平的多巴胺能神经元变性iPSC-derived戈谢病患者和帕金森症,”《神经科学杂志》上,36卷,不。28日,第7452 - 7441页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. 金,s . p . Yun s李et al .,“GBA1缺乏消极地影响生理α-核蛋白四聚体和多聚体”,美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷115,不。4、798 - 803年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. y v .田口,j .刘阮j . et al .,“Glucosylsphingosine促进α-核蛋白病理学变异GBA-associated帕金森症,”《神经科学杂志》上,37卷,不。40岁,9617 - 9631年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. 的卡m, d·g·安德森和a . f . Grobler”的进步GBA-associated帕金森病病理,表示和疗法,”国际神经化学卷。93年,6-25,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. h·j·r·费尔南德斯·e·m·Hartfield h . c .基督教et al。“呃压力和自噬扰动导致升高的细胞外α-核蛋白在GBA-N370S帕金森iPSC-Derived多巴胺神经元”,干细胞的报道》第六卷,没有。3、342 - 356年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. d . c . Schondorf d . Ivanyuk p·巴登et al .,“NAD +前体烟酰胺核苷救援线粒体缺陷和神经元损失iPSC,飞的帕金森病模型,”细胞的报道,23卷,不。10日,2976 - 2988年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. p . Brundin和r . Melki窥探帕金森病朊病毒假说,”《神经科学杂志》上,37卷,不。41岁,9808 - 9818年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. 比比福尔摩斯,s . l .狄维士n Kfoury et al .,“硫酸乙酰肝素蛋白聚糖调解内化和传播特定的proteopathic种子,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷110,不。33岁的E3138-E3147, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. e·c·Freundt:梅纳德·e·k·克兰西et al .,“神经元的传播α通过轴突运输-核蛋白原纤维,”神经病学年鉴,卷72,不。4、517 - 524年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. t·r·山崎裕比比福尔摩斯,j·l·福尔曼et al .,“帕金森病和多系统萎缩已经截然不同α-核蛋白种子特征。”《生物化学》杂志上,卷294,不。3、1045 - 1058年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. n . Bengoa-Vergniory r·f·罗伯茨r . Wade-Martins和j . Alegre-Abarrategui“α-突触核蛋白寡聚物:一个新的希望,”Acta Neuropathologica,卷134,不。6,819 - 838年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. s . Gribaudo p . Tixador l . Bousset et al .,”传播α-核蛋白菌株在人工神经网络重建。”干细胞的报道,12卷,不。2、230 - 244年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. 答:a . Surguchev f . n . Emamzadeh和a . Surguchov”细胞对细胞外的反应α-核蛋白。”分子,24卷,不。2,p。305年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. k . Okita m .中川h . Hyenjong t . Ichisaka和美国,“代小鼠诱导多能干细胞没有病毒载体,“科学,卷322,不。5903年,第953 - 949页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. w·e·洛瑞和k·普拉斯”,许多方面做一个“诱导多能性”细胞,”自然生物技术,26卷,不。11日,第1248 - 1246页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. y y周和f .曾“Integration-free产生诱导多能干细胞的方法。”基因组学、蛋白质组学和生物信息学,11卷,不。5,284 - 287年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. l·沃伦·p·d·诺斯t Ahfeldt et al .,“高效重组多能性和定向分化的人类细胞合成改性mRNA,”细胞干细胞,7卷,不。5,618 - 630年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. p . k . Mandal d·j·罗西,“重组人成纤维细胞多能性,使用改进后的信使rna,”自然的协议,8卷,不。3、568 - 582年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. 教授,s·m·麦卡锡m .奶油蛋白甜饼et al .,“高效RNA-based重组人类主要的成纤维细胞,”自然通讯,9卷,不。1,p。745年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. j . y . h, s . Wu Joo et al .,“代使用重组蛋白诱导多能干细胞,”细胞干细胞,4卷,不。5,381 - 384年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. 陈f, g, l . Yu et al .,“高效代诱导多能间充质干细胞从人类皮肤成纤维细胞使用重组蛋白,”干细胞研究与治疗,7卷,不。1,p。99年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
132. d . Huangfu k . Osafune r . Maehr et al .,“诱导多能干细胞从人类成纤维细胞只有主Oct4和Sox2”,自然生物技术,26卷,不。11日,第1275 - 1269页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. 朱,w·李,周h . et al .,“重组人类主要的体细胞通过OCT4和化合物,”细胞干细胞,7卷,不。6,651 - 655年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. d . Biswas和p .江”,化学诱导体细胞重编程的多能干细胞和神经细胞,”国际分子科学杂志》上,17卷,不。2,p。226年,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. r . Alaaeddine m法、大肠Nehme h . f . Bahmad f . Kobeissy,“蛋白质组学在精密医学的新兴角色:应用在神经退行性疾病和创伤,”实验医学和生物学的发展卷,1007年,页59 - 70,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. a .山下式m .盛冈h .岸et al .,“他汀类药物治疗救助FGFR3骨骼发育异常表型,”自然,卷513,不。7519年,第511 - 507页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
137. o . Awad c . Sarkar l . m .恐慌et al .,“改变TFEB-mediated溶酶体生物起源在戈谢病iPSC-derived神经元细胞,”人类分子遗传学,24卷,不。20日,第5788 - 5775页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
138. e . a . Chang m . l . Tomov s t Suhr et al .,”派生的多元民族的人类诱导多能干细胞系,“科学报告,5卷,不。1,第15234条,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. r·a·巴克和TRANSEURO财团”设计干细胞为基础的帕金森病多巴胺细胞置换试验,”自然医学,25卷,不。7,1045 - 1053年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. c . w . Olanow、t·弗里曼和j . Kordower”移植的胚胎严重帕金森病的多巴胺神经元,”《新英格兰医学杂志》上,卷345,不。2,p。146年,2001年。视图:谷歌学术搜索
141. l·e·艾伦·g·h·佩蒂特,p . Brundin”细胞移植在帕金森病:问题和观点,“目前在神经病学的意见,23卷,不。4、426 - 432年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
142. 德拉萨罗,a Yilmazer, k . Kostarelos“诱导多能干细胞(iPS)细胞:细胞疗法的新来源?”《控释卷。185年,37-44,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
143. d . Doi b . Samata m . Katsukawa et al .,“孤立的人类诱导多能干细胞多巴胺能细胞祖细胞的排序成功移植,”干细胞的报道,卷2,不。3、337 - 350年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
144. b . Samata d . Doi k西村et al .,“净化功能人类ES和iPSC-derived中脑多巴胺能使用LRTM1祖细胞,”自然通讯,7卷,不。1,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
145. c . r .再见,m·e·琼森a·比约克隆德c . l .教区和l·h·汤普森“转录组分析显示跨膜目标可移植的中脑多巴胺祖细胞,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷112,不。15日,E1946-E1955, 2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
146. 哈雷特p . j . m . Deleidi a Astradsson et al .,“成功的自体移植后iPSC-derived多巴胺神经元的功能在帕金森病的非人类的灵长类动物模型,”细胞干细胞,16卷,不。3、269 - 274年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
147. b .歌曲,y Cha, s . Ko et al .,“人类自体iPSC-derived多巴胺祖细胞在帕金森病模型,恢复运动功能”《临床研究杂志》上,卷130,不。2、904 - 920年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
148. j·m·香m . Lu关丽珍et al .,“Directin vivoapplication的诱导多能干细胞是可行的,可以是安全的,”开展,9卷,不。1,第310 - 290页,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
149. j .高桥”策略让多巴胺神经元干细胞诊所:京都审判,”大脑研究的进展卷,230年,第226 - 213页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
150. j .高桥”准备首次人体试验的诱导性多功能干细胞细胞帕金森病:小君高桥采访时,“再生医学,14卷,不。2、93 - 95年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
151. a . Morizane“细胞治疗帕金森病与诱导多能干细胞”RinshōShinkeigaku卷,59号3、119 - 124年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
152. x钱,h . n .阮m . m .歌曲et al .,“Brain-region-specific瀑样使用mini-bioreactors建模ZIKV曝光,“细胞,卷165,不。5,1238 - 1254年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
153. m·a·兰开斯特·m·雷纳,c·a·马丁et al .,“脑瀑样人类大脑发展模式和小头畸形。”自然,卷501,不。7467年,第379 - 373页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
154. a . m . Paşca s a·斯隆·l·e·克拉克et al .,“功能性皮质神经元和星形胶质细胞从人类多能干细胞在3 d文化中,“自然方法,12卷,不。7,671 - 678年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
155. 答:a . c·t·李,j . Chen Kindberg et al .,“人类Neocorticogenesis CYP3A5调和可卡因的影响:研究使用在体外三维自组织hPSC模型用一个Cortex-Like单位,“神经精神药理学,42卷,不。3、774 - 784年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
156. s . t . Suhr e·a . Chang r·m·罗德里格斯et al .,“在人类细胞中端粒动态重组多能性”,《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。12篇文章e8124 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
157. 书中s Yehezkel, a . Rebibo-Sabbah y戈夫et al .,“重组的端粒的地区在一代的人类诱导多能干细胞和随后的分化呈衍生品”表观遗传学》第六卷,没有。1,第75 - 63页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
158. l . Rohani a . a . Johnson, a·阿诺德和a . Stolzing“老化签名诱导多能干细胞的标志,”衰老细胞,13卷,不。1,2 - 7日,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
159. j·d·米勒,y . m . Ganat s Kishinevsky et al .,“人类通过progerin-induced iPSC-based建模晚发性疾病的老龄化,”细胞干细胞,13卷,不。6,691 - 705年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
160. n . Gunhanlar g . Shpak m . van der Kroeg et al .,”一个简化的电生理成熟的神经元网络的协议分化人类诱导多能干细胞”《分子精神病学》,23卷,不。5,1336 - 1344年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020 Xinchao胡锦涛等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。