间充质干细胞在组织工程的免疫调节功能

文摘

慢性损伤的炎症反应影响组织再生和已经成为影响患者预后的一个重要因素。在以前的干细胞治疗,据透露,干细胞不仅有能力直接分化或慢性组织损伤的再生也有监管影响免疫微环境。干细胞在组织修复可以调节免疫微环境,为组织再生提供良好的“土壤”。在最近的研究中,调节免疫细胞的间充质干细胞(msc)在当地组织微环境和组织损伤修复机制的揭示。应用程序的“种子”和“土壤”的概念为再生医学开辟了新的研究途径。组织工程(TE)技术被用在多种组织和器官利用其仿生细胞和细胞的能力,和支架现在被视为构建种子细胞微环境的重要组成部分。组织工程技术对干细胞免疫调控相关的形状和结构支架,preinflammatory微环境由植入支架,支架的材料选择。在支架的应用,在软骨干细胞技术有着重要的应用,骨头、心脏、肝脏和其他研究领域。综述,我们分别探讨MSC在不同组织和器官的机理通过免疫调节组织再生和MSC结合3 d支架促进MSC免疫调节修复受损组织。

1。介绍

msc和TE能促进比独自msc msc的免疫调节特性。msc可以调节免疫反应,特别是自适应免疫反应。的组织工程技术可以影响这个角色的msc和密切相关的材料和形状的细胞载体支架。通过引入MSC的免疫调节能力和组织工程支架的应用,探讨了MSC免疫调节机制在不同器官(软骨,骨骼、心血管和肝脏)和TE对MSC的免疫调节的影响。

1.1。间充质干细胞的免疫调节微环境

间充质干细胞(msc)之间的相互作用和免疫细胞是复杂的。msc可以调节免疫细胞通过细胞接触和分泌,可以直接作用于免疫细胞来抑制他们的活动。细胞在细胞表面表达免疫抑制特性,如编程death-ligand 1 (PD-L1)和Fas配体(Fas-L) [1,2),免疫细胞表面的受体结合,导致免疫细胞功能丧失。证据表明,msc绑定到激活免疫细胞,这可能会让他们在近距离,从而提高免疫抑制效应(3]。除了对免疫细胞的直接作用,msc还可以抑制免疫细胞通过分泌细胞因子,包括转化生长因子-β(TGF -β)、肝细胞生长因子(HGF)和前列腺素E2 (PGE2),以及其他抗炎因子(4,5]。例如,msc分泌TGF -β和其他因素,可以促进诱导调节性T细胞亚群)[6和巨噬细胞7),以这种方式传递他们的免疫抑制效果其他细胞激活不同的免疫抑制机制。msc表达肿瘤坏死因子-α刺激基因/蛋白6 (TSG-6)介导免疫炎症反应的调节。它对抗绑定CXCL8 CXCL8肝素通过与GAG-binding网站进行交互,从而抑制CXCL8-mediated嗜中性粒细胞趋化作用[8]。其中,TSG-6可以抑制白细胞(主要是中性粒细胞和巨噬细胞)的外渗的炎症(9]。TSG-6是另一个关键因素,在组织修复中扮演一个重要的角色在人类msc和心肌梗死小鼠模型,演示了腹膜炎、急性角膜和肺损伤(10- - - - - -13]。

因此,msc发挥核心作用在维持免疫内稳态通过与细胞因子相互作用,趋化因子、细胞表面分子。先前的研究在免疫调控msc专注于msc和B淋巴细胞之间的相互作用,自然杀伤细胞和树突细胞。最近,使用msc的修复组织损伤和炎症反应的调控已经吸引了越来越多的关注对巨噬细胞和T细胞调节。

msc具有显著的免疫调节能力和发挥作用的先天和适应性免疫系统。近年来,研究集中在组织损伤的修复干细胞,并有很大的兴趣了解msc在适应性免疫反应的作用。msc负调节T细胞的激活和增殖(包括CD4细胞⁺和CD8⁺通过细胞接触细胞)和炎症可溶性因子的分泌14]。数据表明,msc诱导G0逮捕抑制扩散的T细胞周期(15,16]。msc还可以诱导T细胞凋亡由Fas-L-dependent通路(17]。在正常情况下,msc能促进T淋巴细胞的生存18),刺激他们的扩散通过白介素- 6 (il - 6)依赖的途径19]。然而,随着组织损伤后免疫系统的激活,T细胞衍生干扰素-γ(IFN -γ)激活msc的免疫调节特性,导致抑制免疫细胞的激活和增殖20.]。然后,msc移植引达胺2的表达(IDO), HGF, PD-L1, PGE2, cyclooxygenase-2调节免疫功能(21,22]。实验表明,30多个可溶性因子参与免疫调节msc在T淋巴细胞的激活和增殖(23),包括胶质瘤、TGF -β(4),我(24],PGE2 [5,25),一氧化氮(NO) (26)和il - 1025]。也发现,msc降低T细胞增殖产生的腺苷结合腺苷酸受体淋巴细胞表面(27,28]。骨髓间充质抑制T细胞激活的能力和改变T细胞极化仍然是一个许多MSC免疫调节研究的主要焦点,和可溶性信号通路控制MSC和T细胞之间的交互与其他白细胞数量。然而,炎性细胞因子的免疫微环境由中扮演着重要角色在刺激msc的先天和适应性免疫调节活动。抑制T细胞增殖和活化,诱导干扰素- mscγ诱导表达的吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)。尽管预处理与干扰素γ通常用于直接MSC移植前免疫调节活动,预处理产生的瞬态效应可以通过MSC限制免疫反应的调节。的组织工程技术可以精确地提高,不断诱导MSC在某种程度上的免疫调节活性。为了克服这些困难,当地的移植msc骨料可以改善当地的炎性环境在注射部位的细胞,同时增加免疫调节因子的表达。作者相信msc可以保持信息的结构基础和cell-matrix接触的总交货,可以防止细胞损失与宿主组织细胞凋亡和更好的植入物(29日]。在一个实验中,人们发现通过构造间充质干细胞在三维状态,可以增强T细胞的免疫抑制效应不断呈现生物活性干扰素-γ与msc预处理相比,孤独。微观粒子的干扰素-γ在MSC可以维持免疫调节活动(球状体30.]。发现在骨再生研究,三维培养的间充质干细胞(MSC) /细胞外基质(ECM)的复杂(C-MSC)由细胞和自产ECM。C-MSCs可以使用ECM作为细胞支架体外细胞功能调节和诱导骨再生成功。IFN-gydF4y2Baγ预处理有效增强C-MSCs的免疫调节能力。X-transplantation C-MSC的γ头骨的小鼠免疫活性的诱导骨再生,而C-MSC异种移植失败和诱导T细胞浸润31日]。除了调节分泌通过msc、T细胞可以通过细胞接触产生类似的效果。骨髓间充质T细胞的吸引力已经被解释为高水平的表达白细胞的趋化因子配体CXCL9, CXCL10, CXCL11。与CXCR3中和,T细胞的趋化因子,以及CXCL9 CXCL10, CXCL11受体,msc发起免疫抑制的影响,揭示趋化因子的作用在调节杆细胞介导免疫环境的32]。除了CXCR3外,其他分子,如血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)、细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1),也参与T细胞的接触抑制msc (1,33,34]。的有效免疫抑制间充质干细胞(msc)是由干扰素-γ并伴随着同时出现的其他三个促炎细胞因子TNF -α、IL-1a或IL-1b。这些刺激一些趋化因子和细胞因子组合诱导一氧化氮合酶(间接宾语)表达的msc。趋化因子导致T细胞迁移到附近的msc、一氧化氮(NO)在抑制T细胞免疫反应(32]。MSC预处理的促炎细胞因子是免疫抑制的关键环节生产属性。

一些报道表明,msc不仅可以减少M1渗透(35),但也可以重新编程的巨噬细胞炎性M1表型抗炎M2表型(36,37]。近年来,msc对巨噬细胞的影响日益明显。msc在组织可以诱导巨噬细胞迁移和把它变成一个监管表型(7,37]。Coculture msc可以诱导巨噬细胞il - 10的表达增加,减少肿瘤坏死因子的水平α(肿瘤坏死因子-α和il - 12,降低costimulatory分子CD86的表达和HLA二类减少炎症(7,36]。研究表明,MSC-mediated M2巨噬细胞极化取决于可溶性因子的分泌,包括PGE2、TNF-inducible gene-6 (TSG-6, il - 6、被罩和TGF -β1 (12,37,38]。PGE2被认为是一个重要因素在巨噬细胞表型变化的起始5]。

msc的作用,在抑制T细胞亚群增殖引发了对所涉及的因素和媒体的兴趣。目前的看法是,古典CD4的MSC诱导的关键因素⁺CD25⁺Foxp3⁺亚群是MSC-derived TGF -β和PGE239- - - - - -41]。的介质和机制提出了参与msc的角色在促进这个古典Treg表型。msc可以诱导Foxp3在CD4和CD25表达⁺T细胞通过细胞直接接触,其次是生产MSC-derived TGF -β1和PGE2 [40,41]。msc排泄TGF -β1还可以直接诱导CD4的生产⁺CD25⁺Foxp3⁺亚[42]。PGE2调节Foxp3的表达在人类淋巴细胞和CD4引发监管表型⁺CD25^{- - - - - -}T细胞通过调节Foxp3的表达,从而导致Treg函数(43]。在一项研究中,当msc与同种异体treg cocultured, msc亚群的免疫抑制能力增强,这种效果是伴随着il - 10的生产和upregulation PD-1受体亚(44]。

1.2。组织工程材料和结构对免疫的影响监管msc的能力

组织工程再生医学(TE)和应用程序旨在改善或替换受损生物功能通过刺激人体的固有的或替换受损组织再生能力。TE植入物包括生物材料,这可能是自然的,合成的,或者来自deassimilated(异种的,同种异体或自体)材料和/或细胞来源于同种异体或自体来源。鉴于存在的生物材料和抗原,TE植入物通常是免疫刺激性。异物,TE植入引起异物反应(FBR)当引入一个有机体。当发生反应时,单核细胞被雇来的植入在il - 4和il - 1的信号下,例如,随后分化为巨噬细胞(45,46]。通过识别表面分子植入材料,巨噬细胞吞噬异物并形成异物巨细胞(FBGCs) [46]。FBGCs的主要功能是通过分泌来包裹外国特工趋向下降的药物(如过氧化物和自由基)病变之后,无血管的胶原蛋白沉积(46]。然而,也有组织工程移植物形成FBGCs的报告。这个过程影响支架的降解率和随后的免疫反应(47,48]。炎症细胞已被证明在再生起着重要的作用,在植入物诱发炎症(49]。

TE植入材料属性最大化细胞招聘和分化的一个重要因素。TE材料选择按照下列特征:(i)为组织提供适当的机械支持的能力,(2)确定支架的消化率(50),(3)触发适当的免疫反应的能力,促进组织再生和愈合48]。材料的选择影响炎症的可能性。许多天然生物材料固有的抗炎信号,包括高分子量透明质酸(HA)和壳聚糖(51),这可以减少活性氧(52,53]。然而,对于大多数材料,抗炎药物的使用更加广泛研究抗炎修复的组织缺陷。此外,对炎症具有重要的调控MSC复合支架,在一项研究中发现TE的MSC可以调节巨噬细胞激活和减弱与炎症细胞(FBR通过连续的相声54]。因此,更好地了解干细胞免疫调控,TE的使用材料由干细胞将越来越重要。

除了支架材料的选择,结构和形状的支架在TE可以影响炎症。在一项研究的影响几何植入材料的生物相容性在活的有机体内,发现支架的选择对炎症的影响。实验研究发现,球形植入材料在各种生物材料(包括水凝胶、陶瓷、金属和塑料)可以显著降低fbr和纤维化取决于材料的直径55]。在研究msc、建设三维(3 d)结构的支架微结构影响的发生炎症具有重要的意义。与传统的二维(2 d)文化相比,3 d文化减少巨噬细胞产生抗炎蛋白招聘和PGE2和TSG-6 [56]。近年来,MSC免疫调节的差异之间的3 d和2 d培养条件研究了(表1),包括微分表达式3 d干细胞近年来文化和传统的2 d文化。目前干细胞的球状文化最常见的3 d文化(57- - - - - -59),但也有报告聚合物支架(60)和三维培养系统(61年]。

在研究Emmanuel Pinteaux msc分泌的增加抗炎标记在3 d环境中,和3 d msc减少肿瘤坏死因子的分泌TNF -α由有限合伙人。这些数据突出优化起始治疗的重要性和文化条件的治疗潜力最大化MSC球状体(58]。在卡塔琳娜州的研究r·阿尔梅达,巨噬细胞在壳聚糖支架促进纤维母细胞显著增加招聘,而不是一个显著增加在msc。然而,巨噬细胞,与msc的脚手架已不再能够招募成纤维细胞。此研究表明,潜在的支架调节再生通过免疫调节60]。在徐Ren-He研究中,三维构造与monolayer-cultured BMSC (BMSCML)。干扰素-后γ治疗,一系列的抗炎和促炎基因包括被罩,PD-L1, CCL2, CXCL-10调节3 d组与未经处理的控制,并表示在所有三个干扰素-γ处理样品。炎性细胞因子il - 6的变化很小,引发却降低了59]。在李唱了匈奴人的一项研究,MSC球状体显示语言表达的增加,以及增加M2巨噬细胞率和减少巨噬细胞增殖,而二维培养的MSC。移植MSC球状体的改进实验小鼠的存活率,减少炎症反应(57]。研究Christoph Giese, TNF -α和干扰素-γ被显著地抑制支架结构。然而,生产其他细胞因子il - 1、il - 6、il - 12也诱导(61年]。

在许多实验中,尽管干细胞发现促进修复,修复的机制尚未得到明确的解释。这是免疫调节中发挥重要的作用?没有明确的研究干细胞的命运和时间在治疗和干细胞是否来自不同来源不同的免疫调节。在许多实验中,测量preinflammation因素应作为标准刺激免疫调控msc。材料的影响,孔隙度,支架的形状在msc仍然需要进一步调查。的空间特征三维支架结构在文化也有一定的局限性。根据其结构、营养物质的扩散,氧气,并通过支架是尺度依赖的浪费,导致氧气和营养供应不足(62年- - - - - -64年]。在一个严厉的微环境,这可以影响细胞的生存能力64年]。

2。干细胞免疫调节的影响在组织和器官损伤修复

2.1。组织再生

在炎症的发展有效的组织再生,再生修复的组织是一个持续的过程,涉及干细胞的交互tissue-retained和招募免疫细胞。炎症的回归阶段和过渡到再生阶段至关重要postinjury修复的结果,这可能会加剧疾病和阻碍修复。干细胞组织工程相结合的应用技术已广泛应用于肝脏、心脏和骨骼系统。在整形系统中,干细胞组织工程技术的应用在软骨和半月板等结缔组织仍有很大发展前景。

2.2。监管msc对软骨巨噬细胞的影响

在临床实践中,软骨损伤是一种多因素疾病。目前,治疗干预措施不能提供令人满意的治疗结果,导致运动能力下降。关节软骨损伤主要发生在网站,和软骨组织的再生能力是有限的,当关节软骨受损。如果不有效,治疗损伤可导致骨关节炎(OA)。软骨变性和炎症是OA的关键特性,炎症和退行性关节疾病,影响整个关节,导致疼痛、畸形和功能丧失(65年,66年]。近年来,在组织修复免疫微环境的深入研究,我们认为,创建一个合适的微环境在软骨再生可促进这一过程。

Mesoderm-derived msc是血管周的派生多能干细胞能够分化成多种细胞类型,包括软骨、骨、脂肪细胞(67年]。在以前的实验中,msc已经用于临床前研究脓毒症和急性呼吸系统综合症的治疗,建议的旁分泌作用干细胞在炎症的调控中发挥作用(68年,69年]。此外,MSC调节免疫微环境促进MSC软骨形成(70年]。巨噬细胞的激发极化和外来体分泌干细胞也起到了监管作用的免疫微环境(70年]。

干细胞的免疫调节作用在TE发展尤为重要。关节炎的发病机制在一定程度上是由促炎细胞因子的作用,如il - 1、关节滑液的升高在OA (71年- - - - - -73年]。il - 1诱导促炎细胞因子的释放,如基质金属蛋白酶(MMPs)不,而且会使主要的表达促进分解代谢和细胞外基质(ECM)组件antisynthesis关节软骨细胞的代谢信号(72年,73年]。MSC-based工程软骨M2表型可促进巨噬细胞极化,使巨噬细胞具有抗炎作用,包括upregulation CD206, il - 10的合成增加,减少了il - 1的分泌β,基因的表达表明M1, M2过渡。有人建议,MSC-based TE结构可以改善scaffold-induced炎症和软骨组织再生通过M2-polarized巨噬细胞(图1)。骨髓基质细胞(BMSC)基础工程软骨可以抑制炎症在活的有机体内通过增加M2巨噬细胞的极化,从而提高员工的生存与软骨细胞作为种子细胞的使用(70年]。然而,对msc的免疫抑制特性,对cartilage-differentiated细胞已报告互相矛盾的结果。任等人显示chondrogenic分化的msc可以增加anti-host同种异体移植后免疫反应(33]。然而,另一项研究突显出msc分化为软骨细胞发现,msc具有类似属性的压制在同种异体T细胞反应模型(74年]。因此,干细胞的分化之间的关系在细胞移植和免疫抑制的变化能力尤为重要的免疫调节干细胞。在一项研究中MSC-mediated修复软骨损伤,MSC液的分泌,促进组织修复,还参与调节免疫反应。液的分泌可以促进CD163的浓缩⁺M2细胞,减少研究的渗透⁺M1细胞,减少相关炎症因子的释放75年]。从上面观察,有人建议,有效的软骨再生可以通过动员和协调有效地激活多种细胞类型。

在过去的实验中,msc的免疫原性是不充分的探讨。msc移植后的变化,msc的免疫原性将影响炎症反应的发生。如何最大化的低免疫原性外国移植msc值得进一步的实验研究。

2.3。监管msc对T淋巴细胞的影响

在发生骨折,早期的炎症反应中起着至关重要的作用在骨愈合。然而,当炎症持续存在,它可以抑制骨折修复。由于先天免疫系统是由各种细胞因子的刺激,它激活和到达站点后受伤的骨折(76年,77年]。msc的免疫调节能力发挥作用在先天和适应性免疫反应。自适应免疫反应,主要由淋巴细胞,为骨折愈合过程有重要意义(78年,79年]。对自适应免疫反应,msc诱导G0逮捕抑制扩散的T细胞周期(15,16]。此外,msc可以诱导T细胞介导的细胞凋亡Fas-L-dependent通路(17]。msc诱导Foxp3在CD4和CD25表达⁺T细胞通过细胞直接接触并分泌TGF -β和PGE2和古典CD4诱导⁺CD25⁺Foxp3⁺亚[41,42)(图2)。当在treg cocultured msc, msc提高亚群的免疫抑制能力,导致的upregulation PD-1受体亚通过il - 10的生产(44]。MSC生产血红素加氧酶- 1 (HO-1)也参与诱导亚(80年]。Reinke等人研究了T细胞的作用MSC-mediated骨在小鼠颅骨缺陷和显示,促炎的T细胞抑制MSC-induced骨形成通过释放干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α(81年]。相反,Foxp3⁺亚群显著降低TNF -α和干扰素-γ水平和导致MSC-mediated骨再生和颅骨缺损修复(81年]。相反的T细胞抑制骨愈合,南等人报道,促炎细胞因子IL-17, Th17产生的淋巴细胞,似乎间接骨折愈合过程中骨形成(82年]。通过调节免疫细胞,使用MSC治疗促进骨折修复是一个有吸引力的选择。

msc的影响T细胞在骨损伤和消极的调节性T细胞的影响是在上面提到的实验。然而,它仍然需要进一步解释msc负面的机制调节T细胞直接接触的细胞和细胞因子的分泌。

2.4。msc减少肝纤维化肝再生过程中通过调节巨噬细胞分化

肝脏是一个高度self-regenerate再生器官有很强的能力。然而,在慢性损伤,正常肝小叶结构破坏或丢失,pseudo-lobules所取代,最终导致再生失败。然而,当急性或重复性损伤是由于毒素或病毒感染,肝脏可以有效地再生(83年,84年]。这个过程从免疫细胞的激活后立即伤害,可以动员肝脏生长因子以及发起协同反应的免疫细胞(85年,86年]。msc在急性和慢性肝衰竭的治疗主要通过免疫调节因子改善肝脏损伤后免疫功能发布的msc (87年,88年]。免疫系统的调节可能是一个可行的替代治疗肝功能衰竭。纤维化反映肝衰竭的病理改变。在肝纤维化的研究,发现巨噬细胞在这一过程中执行双重功能。枯氏细胞和肝损伤后瘢痕组织中浸润的单核细胞诱导和激活肝纤维母细胞参与肝纤维化的发生和发展89年]。然而,不同的亚种的单核细胞/巨噬细胞表现出antifibrotic属性,因为他们的消炎作用[90年]。动物研究已经证明,Ly-6C Gr1一起在巨噬细胞的表达提供了一个更好的指示在纤维化的作用。巨噬细胞有高表达Ly-6C或Gr1一起profibrotic [91年,92年),是一个TGF -的主要来源β、血小板源生长因子和胰岛素生长因子- 1 (igf - 1),用于激活肝星状细胞,启动NF -κB-mediated纤维母细胞生存信号(93年]。相比之下,low-Ly-6C-expressing巨噬细胞(94年,95年)展览antifibrotic属性(94年,96年,97年]。他们直接产生基质金属蛋白酶降解ECM (94年],促进肝星状细胞(HSC)凋亡通过caspase-9 TNF-related凋亡诱导ligand-dependent机制。已经证明了这种二元性巨噬细胞功能的一系列CCl纤维化小鼠模型(₄、二甲基亚硝胺和硫代乙酰胺模型)(97年- - - - - -99年]。单核细胞导致纤维化的回归矩阵退化(94年,95年)(图3)。在另一项研究中,不同的亚种的单核细胞和分化的巨噬细胞所表现出不同的对肝纤维化的影响One hundred.]。因此,有人建议,msc的免疫调节能力将在肝纤维化的治疗很重要。在肝损伤,msc协调监管的antifibrotic效应转换的抗炎M2型巨噬细胞,在肝纤维化的治疗是很重要的。

在控制肝纤维化的炎症反应和校正msc、msc对肝纤维化的作用机制的缺乏,因此最佳的治疗提供更多的见解。

2.5。msc调节通过调节巨噬细胞的受损心肌血管新生

心血管疾病是由心肌细胞受损引起的。心肌细胞一直被认为是高度分化的细胞,没有损伤后的再生能力(101年]。然而,它已被证明的过程中心脏损伤,心肌细胞和心脏干细胞在受伤部位可以迁移在促进炎症细胞,迅速进入细胞周期,从而促进心脏功能的恢复(102年,103年]。目前干细胞治疗提供了新的治疗缺血性心脏损伤和心脏衰竭;然而,在缺乏营养和氧气在微环境中,干细胞的再生修复下降(104年,105年]。因此,建立一个合适的微环境也很重要。在心脏损伤的早期阶段,古典M1激活巨噬细胞将清理废墟和生产促炎细胞因子il - 1等β肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ(106年]。不同的亚种(107年,108年)被发现在心脏损伤的后期阶段,与抗炎M2巨噬细胞的表型相似,表明MSC的存在促进巨噬细胞的分化成M2亚型(图4)。已确认为许多分子参与了这一过程,包括被罩,PGE2, MSC-derived il - 4和il - 107,38,109年]。msc分泌TGF -β1,连同PGE2减少macrophage-induced炎症因素如il - 1β、il - 6、TNF -α和干扰素-γ(7,109年]。M2巨噬细胞通过分泌抗炎和血管生成细胞因子,促进血管生成以及促进梗死治疗心肌重构。M2巨噬细胞可以分泌生长因子,如igf - 1 (110年),改善复苏后心肌梗死(111年]。M2巨噬细胞分泌血管内皮生长因子a,可以改善心肌梗死后心脏功能通过促进血管生成。通过研究msc在急性心肌梗死小鼠模型(109年),发现msc可以减少整体单核细胞/巨噬细胞计数(包括M1和M2巨噬细胞)。然而,M2巨噬细胞的比例显著增加。移植msc极大地改善心脏功能,降低心肌纤维化在心肌梗死后的MSC-transplanted和nontransplanted团体(112年]。MSC-transplanted组梗死周围毛细血管密度增加和M2巨噬细胞显著增加网站的移植。在小鼠心肌梗死的另一项研究,巨噬细胞的损耗MSC-free组增加心肌梗死的发生率[113年]。

研究msc调节M1和M2的分化与心肌损伤,仍然没有机制研究msc如何调节炎症到M2的规定,从而提供一个治疗心肌损伤和纤维化。

3所示。应用TE支架复合msc

3.1。免疫调节软骨组织修复与MSC种子细胞和3 d支架

软骨TE的建设考虑所选材料的三维微观结构,以及它的生物相容性和力学性能。替代材料,包括ECM、水凝胶和聚合物,广泛用于软骨TE。聚合物支架,细胞应该包含在聚合物支架的内部结构中,这样它们在体内保留很长一段时间。通过适当的制造方法、多孔支架可以帮助细胞渗透支架在植入人体114年,115年]。在3 d水凝胶结构,coculture自体软骨细胞和msc可能显示明显高于软骨形成率(116年]。合成ECM必须考虑几个因素,包括机械性能,使功能组织生长和促进组织生长提供合适的cell-matrix交互(117年,118年]。目前,3 d的行为特定的细胞(包括msc)被认为是不同的2 d的行为,表明细胞一代环境可以在3 d更紧密地模仿在体外文化系统与二维(119年,120年]。研究软骨3 d支架,为组织工程支架(TE)非常类似天然细胞外基质的理化性质(ECM),并已被证明能够促进细胞附件、扩散、迁移,和新组织的形成121年)(表2)。

Corradetti et al .,研究提出了一种基于硫酸软骨素的仿生支架,可保留MSC在体外免疫抑制的潜力,可以应对促炎细胞因子的免疫调节作用,并且可以脚手架构造组的免疫抑制。生产相关的分子一氧化氮和前列腺素的表达诱导酶(进气阀打开,网页、cox - 2和TGF -β)是显著增加(122年]。在杜等人的研究中,海藻酸/透明质酸(Alg /公顷)水凝胶支架使用骨髓和脂肪tissue-derived msc诱导软骨细胞在三维条件下。msc软骨细胞分化之前和之后的治疗或不治疗炎症性疾病的干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α,构建发现低免疫原性和发挥免疫抑制作用HLA-mismatched PBMC和未分化的msc (123年]。综上所述,msc的激活的免疫调节能力与支架材料成分和力学性能。CS和HA msc的免疫调节的作用。此外,发现维护msc分化后的免疫调节能力相关的微环境由不同的材料,但是没有msc的免疫调节的机制研究材料。

在巴特勒等人的研究中,工程软骨具有免疫调节特性是与基因治疗和功能开发的组织工程。执行软骨形成的il - 1诱导超表达的il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra) msc在支架上。构造,痛苦地提供调节抗炎细胞因子增强软骨修复(124年]。发现促炎因子的治疗在很大程度上抑制了MSC的软骨分化和维护MSC的免疫调节作用,但组织MSC分化的机制并不在本文探索。

研究Zhang et al ., 3 d结构影响干细胞的免疫特性和种子细胞之间的交互和宿主的免疫系统。实验结果表明,添加水凝胶结构有助于减少msc移植后的免疫反应生成的脚手架。因此,支持和隔离效果的三维微结构支架(比如水凝胶由较高的胶原蛋白浓度)可以进一步减少在移植免疫反应,从而使他们更合适候选人软骨TE (125年]。在兴东张的研究中,支架结构调控msc分泌的免疫调节因子在同种异体软骨组织工程。3 d组(水凝胶和海绵)比二维单层培养条件下更有效的促进mRNA表达和蛋白质生产可溶性的几种因素。收集到的浮在表面的3 d组显示抑制同种异体淋巴细胞激活。支架结构可以调控msc的分泌。研究允许组织再生支架控制通过免疫调节宿主免疫排斥反应(126年]。在实验中,发现3 d水凝胶是在表达mhc ii msc低于2 d的文化,和3 d支架的作用下产生收缩效应msc、进而影响免疫调控msc。然而,支架结构之间的交互和msc机制需要进一步的实验分析。

在丁等人的研究中,炎症抑制增加M2巨噬细胞的极化是基于bmsc的工程软骨。本研究表明,BMSC-based工程软骨抑制炎症在活的有机体内通过巨噬细胞表型的变化,组织展览改善生存与软骨细胞单独或结合bmsc的使用。BMSC-inoculated构造改善stent-induced炎症,促进软骨组织再生通过M2巨噬细胞的极化70年]。3 d支架结合msc促进了M2的招聘和极化,但没有研究的潜在机制MSC-induced M2细胞招聘和极化。

研究刘et al .,脚手架含有msc源自人类脐带沃顿胶间充质干细胞(hWJMSCs)减少皮下移植的免疫反应。hWJMSCs植入的老鼠没有诱导免疫反应在皮下环境观测期间。使用新颖的未分化hWJMSCs种子细胞可能是一个更好的方法在活的有机体内TE治疗软骨缺损比分化hWJMSCs使用TGF -诱导β(127年]。ECM结合msc,前者可促进免疫调控msc,但异种移植msc在文章中目前有争议的。在实验中,不同的抗炎因子比较但缺乏抵抗msc。

3.2。msc在骨TE的免疫调节作用

添加了msc TE生物材料是一个广泛研究的策略,旨在加速骨形成和osteointegration骨缺损修复和再生。MSC TE-related 3 d交付方法临床应用研究和多孔支架和MSC治疗已报告的批评-大小的缺点[128年]。msc一直探索的3 d交付一个新的策略来提高细胞传递,功能激活和保留在体内,改善治疗结果(表2)。

他等的研究是第一个研究巨噬细胞在TG-gel如何影响骨形成在骨髓间充质干细胞(BMMSCs)。发现巨噬细胞封装在一个低刚度矩阵发挥了积极作用的骨cocultured BMMSCs [129年]。发现三维培养条件下,支架的硬度会强烈影响巨噬细胞的极化。铋锡凝胶材料将区分巨噬细胞M1和防止msc的成骨分化,但在实验中msc与巨噬细胞相互作用的机制在这一过程中没有进一步探讨。

牛等的研究设计了一种可注射,瞬态凝固涂层材料(acBSP)基于葡甘露聚糖多糖独特的巨噬细胞亲和力,能有效促进粘附和激活巨噬细胞和间充质干细胞的负载。水凝胶展示强大的巨噬细胞激活。骨是通过激活巨噬细胞(130年]。T细胞的调控msc在骨修复中发挥着关键的作用。实验可以进一步探索支架的交互与msc在T细胞和巨噬细胞的机制和研究材料的影响。

在一项由Arinzeh et al .,自体msc被加载到空心圆柱体hydroxyapatite-tricalcium磷酸盐和植入股骨缺陷狗。成像评估、组织学和血清抗体进行评估在4、8、16周,分别,没有发现严重的炎症反应(131年]。这个实验进行了早期研究msc的角色在促进骨再生的影响炎症反应。发现同种异体骨移植与自体骨移植物是相一致的msc、但未发现分子和地下室水平。

三维培养的MSC / ECM复合物(C-MSCs)修复骨损伤。C-MSCs可以调节细胞的功能在体外和使用ECM支架成功诱导骨再生和提高C-MSCs的免疫调节能力。MSC异种移植,发挥免疫调节特性在移植活动在体外,可以减弱异基因的活性宿主免疫反应,从而诱发小鼠的骨再生(31日]。与IFN-g msc预处理后,应该进一步测试和msc的免疫原性与骨再生的关系进一步探索,与msc和调节T细胞的机制需要进一步的实验研究。

3.3。在肝脏TE msc的免疫调节作用

肝脏功能TE的建设已经越来越青睐的研究人员,和新兴的“组织工程”的概念被提出。TE的发展技术,支架的胶原蛋白和高分子材料被用来评估他们的支持细胞生长,肝脏特异性功能,和再生能力132年,133年]。整个器官去细胞技术可以在很大程度上保护自然组织和肝脏的宏观三维结构,确保生物相容性和允许广泛的细胞再生发生(134年]。肝脏ECM成分、地形和生物力学性质影响cell-matrix交互。最近对复杂细胞支架制造技术的进步导致了脱细胞肝组织矩阵的演变从一个简单的二维文化三维多孔支架(表2)。

田等人的研究揭示了msc和阐发的保护作用的潜在机制免疫调节肝移植模型。这项工作提供了一种很有前途的和可行的选择临床应用MSC灌注保护肝脏移植和移植后延长生存135年]。旁分泌的调控msc对免疫细胞的影响被发现在这项实验中,和凋亡的作用过程在这个过程中被阐明。但这种免疫调节涉及更多的其他机制,仍然需要进一步的实验研究。msc移植和缺乏相关临床试验证明了msc的生存。

研究赵et al ., MSC移植可以有效改善肝功能和减少的数量和活动外周血和肝在急性肝功能衰竭(ALF)大鼠中性粒细胞(136年]。虽然msc与antineutrophil一起使用的免疫调节血清被发现在这项实验中,缺乏炎症因子参与阿尔夫中性粒细胞介导的免疫调节。

一项研究表明,肝脏损伤可以用脱细胞治疗肝组织(DLS)作为人类脐cord-derived scaffold-derived复合间充质干细胞(hUC-MSCs)。hUC-MSCs在2 d文化表达人类白细胞antigen-DR和干扰素-更高水平的γ相比之下,3 d文化和减少抑制淋巴细胞增殖和PGE2的前列腺素分泌。3 d-dls系统已被证明比表现出更高的免疫抑制能力在体外2 d文化(137年]。msc具有低免疫原性,但增强了肝脏分化之后。的机制目前还不清楚。保护ECM支架msc指出低免疫原性,但机制不进一步测试。

在组织工程治疗肝损伤,目前的方法是移植MSC-based。为了确保MSC的稳定存在,MSC-combined脚手架施工是肝损伤组织工程的未来发展方向。

3.4。免疫调控MSC和MSC免疫调节的影响在心肌再生三维结构

msc继续追究他们的潜在应用在受伤后的恢复心肌功能。然而,传统的2 d表面单层细胞培养支架不模仿cell-generated微环境。因此,细胞培养,已经开发出各种3 d支架进一步模拟cell-producing细胞微环境中自然存在,被用来为细胞的生长提供一个平台和运输(表2)。胶原蛋白作为衬底,3 d是一个有吸引力的生物工程方法对心肌修复,因为胶原蛋白是一种天然的聚合物和ECM的心脏肌肉的主要组件138年,139年]。细胞的三维文化环境也改变了msc的生物学特性,包括谱系分化(140年- - - - - -146年,进一步提高其治疗效果(143年,147年,148年]。然而,这个机制功能改善在很大程度上是未知的(表2)。

在研究Papalamprou et al ., de-antigen支架和小鼠msc被用作控制评估提供任何额外的好处msc的特异性免疫反应。令人惊讶的是,尽管mMSCs脚手架构造组发挥免疫调节的好处相比支架组,de-antigenic mMSCs接种疫苗的支架仍然免疫刺激性,可引起慢性炎症149年]。发现材料的使用应保留msc的干细胞特征尽可能保持msc在最大的程度上的免疫调节特性,但ECM支架之间的相互作用机理和msc应该研究实验。

胫骨等人的研究发现一个新颖的机制间充质基质细胞(msc)和水凝胶支架结构可以减少先天免疫细胞的招募由当地生产腺苷。间充质基质细胞调节过度炎症:移植msc被发现的生物利用度提高腺苷的行动CD73 (ecto-50-nucleotidase)。这是至关重要的减少早期先天免疫细胞浸润和活性氧的形成,和间充质基质细胞调节过度炎症(150年]。在实验中,由于小样本大小,虽然作者做了一个比较msc和承运人之间的支架,但没有检测的区别水凝胶支架组和空白组,需要进一步的实验证明。因为CD73的重要性,进一步研究的必要性提出了msc移植。

潜在的心脏修复已被证明是有限的在标准2 d文化,发展文化时间增加和纤维特征。三维胶原蛋白支架可以提高生产的营养因素,修改他们的免疫调节和纤维发生的表型,并促进msc的心血管效应。msc可以维护一个凋亡效应和增强心脏营养因素的表达三维胶原支架。理解MSC-mediated组织修复的机制将有助于进一步提高msc的治疗效果151年]。脚手架在MSC的效果是由于3 d的生物物理性质,和ECM支架的硬度是一个关键的影响因素。然而,生化效应并不排除在这个实验中,可能同时工作;需要进一步的实验证明。

MSC-seeded plasma-coated PCL移植有利于心脏功能在啮齿动物的心肌梗死模型。通过分析招募巨噬细胞,CD68明显减少⁺巨噬细胞被发现在MSC复合支架组比对照组,表明显著抗炎作用[152年]。实验结果表明,化学和结构特点的脚手架可以调节免疫反应的发生,早期炎症反应的脚手架在MSC的交付是由MSC,可能发挥重要作用的晚期炎症。需要进一步的实验研究心肌修复和纤维化炎症之间的平衡。

4所示。观点和结论

再生医学的快速发展使得人们有可能修复受损组织的干细胞。增加研究干细胞修复,很明显,免疫系统起着关键作用的干细胞repair-mediated组织再生。根据干细胞的免疫系统的调节,刺激免疫细胞分泌产生的受损组织可能是另一个有前景的治疗策略。使用干细胞和免疫细胞调节炎症区域的组织损伤可以用来降低疾病进展与慢性组织损伤病例。在一系列的组织修复,很明显,免疫系统中发挥着重要作用在组织再生和修复。然而,与此同时,对免疫调节活动的干细胞分化的影响还需要进一步的试验研究。

干细胞的作用在调节免疫微环境影响的技术。提到,msc的影响下3 d支架增加抗炎细胞因子的分泌,减少炎症细胞的浸润。选择3 d支架在不同组织(软骨、骨、肝和心肌)是特别重要的在脚手架结构以及材料属性和分段装配炎性微环境。综述,3 d支架不同器官的免疫调控MSC的例证。MSC治疗软骨损伤,组织工程支架的三维结构不同材料(水凝胶,细胞ECM)影响MSC免疫调节和促进软骨组织修复。治疗心肌损伤,3 d支架(胶原蛋白、高分子材料)复合MSC的抗纤维化治疗心肌损伤。治疗肝损伤,3 d去细胞支架复合干细胞肝支架影响炎症因子的分泌。治疗骨损伤,ECM和骨髓间充质调节高分子材料结合免疫微环境促进骨组织的再生。

多学科研究将必须为此,和TE技术提供了一种车辆运输的细胞和旁分泌因子。在某些情况下,TE能满足机械的要求。结合组织工程技术开发的医务人员,TE现在为组织修复提供了新思路。然而,构建一个合理的免疫微环境的最好方式仍然TE技术面临的一个重要问题。结合干细胞治疗的组织缺陷,3 d支架可以提供一个合理的载体干细胞和增强msc的免疫抑制效果。然而,与此同时,非齐次氧气和养分分布的三维空间结构也对干细胞的影响。干细胞微环境将干细胞TE的一个重要因素。

在未来取得更大的临床疗效,我们应该关注受损组织的免疫微环境的建设和TE的使用在一个合适的微环境的建设。再生疗法,多学科合作,更好地理解微环境的未来发展很重要。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢国家重点研发提供的资助(2018 yfc1105901)和提供的财政支持的国家自然(81772319)。作者还要感谢梅元Shunyun刘为他们在工作上的支持和帮助。

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