识别和在癌症治疗中的干细胞活化途径的靶向

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恶性肿瘤中存在的分级组织和异质性最近被归因于肿瘤细胞的干细胞样亚群。肿瘤干细胞(CSCs)被认为能促进肿瘤生长和种子转移，并导致治疗失败和肿瘤耐药，因此备受关注[1]。

分子机制的CSC群体已经开始驱动器出现，并维持甚至诱发CSC表型因素的识别和起源仍然是研究的一个强烈的区域。这期特刊包含七篇文章，4条评论中，和三个原始研究，突出CSC激活途径的最新进展，特别强调了CSC和肿瘤微环境（TME）之间的串扰。这些研究这里提出还强调化合物（例如，外延药物），其被描述为调制的CSC和TME活化途径，从而可以随后开发用于治疗用途。

P. Gener等人在一篇综述文章中讨论了CSC和间充质癌细胞之间的重叠表型，从起源、激活途径以及对癌症治疗的意义等方面进行了讨论。事实上，与CSC类似，已经提出了癌细胞的上皮向间质转移和转移以及对抗癌药物的抵抗之间的联系[2]。虽然有报道认为EMT不是转移的必要条件，但它是调控上皮或间充质状态的肿瘤微环境，但仍能靶向调控CSC和EMT的共同途径(如TGF-)β和NF-κβ显示出抗转移的潜力和改善的抗癌治疗。然而,作者还建议,针对突出的策略来防止肿瘤缓解途径应包括综合相结合的方法,在考虑内在活力描述,肿瘤内的互变现象能力non-CSCs新的二者和间充质细胞,通过EMT激活。

如上所建议的，若干证据表明微环境在调节CSC和它们在肿瘤进展的参与了关键的作用。在这方面C. Ciardiello等。审查了CSC和微环境之间的双向通信的机制，通过胞外囊泡（EVS）介导的。电动汽车被认为是细胞间信息的最有效的手段之一，而最近的调查结果表明，它们在癌症的发生和发展中起重要作用，也在肿瘤细胞之间传递信息的癌细胞和肿瘤微环境之间，在旁分泌和全身水平[3]。电动汽车是高度异质性的;然而，它们可以分为两大类:由质膜直接出芽形成的舍口微泡，以及通过经典的内体-多泡体途径产生的30- 150nm的小泡外泌体[[endosome-多泡体]][3]。

这后一类囊泡的具体角色由J. Xu等人审查。他们推测，外来体在肿瘤内保持非的CSC和肿瘤干细胞之间的平衡起到一定的作用。作者所述外泌体如何通过对接对癌细胞受体和/或转移的细胞内的他们的货物双向调节EMT和CSC表型激活干相关的信号传导途径（例如，Wnt信号，切口或刺猬途径）。

表观遗传改变在一些癌症的发生和发展中起着重要的作用。此外，由于表观改变是动态的和一般可逆的，表观调控已成为一种有吸引力的新型抗癌治疗方法。

越来越多的证据支持表观遗传调控在CSC特征中的重要性[4]。DNA甲基化和组蛋白乙酰化是两种表观遗传修饰，参与调节许多基因表达，调节重要的细胞活性，如增殖、分化和迁移[五]。而在肿瘤干细胞DNA甲基化的作用是比较完善的，组蛋白和非组蛋白乙酰化作用仍未完全澄清[4]。在这方面，不同的血液和实体瘤的特征在于蛋白乙酰化图案的失调作为遗传或表观遗传改变的结果[6]。蛋白质乙酰化由乙酰转移酶和去乙酰酶催化，分别通过在赖氨酸残基上添加和去除乙酰基[五]。既乙酰和脱乙酰酶的小分子抑制剂在临床试验中，和血液系统恶性肿瘤的治疗【四乙酰酶抑制剂已被FDA批准6]。

在这个问题上，D Trisciuoglio等。回顾乙酰转移酶的生理和病理作用以及他们在干细胞更新和分化的调节在正常和癌细胞群体的参与。作者还讨论乙酰转移酶抑制剂作为新型抗癌药物的潜力。

另外两种辅助治疗药物，5-azacytidine (AZA)和5-aza-2 -脱氧胞苷(DAC)也已被FDA批准用于血液肿瘤，一些研究显示其在实体肿瘤中的治疗潜力[五]。

在此，K. Agrawal等首次证明了基质细胞及其分泌体对癌细胞对AZA和DAC反应的影响。在细节,考虑到在转移性结直肠癌细胞之间的交互(CRC)和基质在遥远的转移地点很重要,作者调查了colon-unassociated正常的人类包皮和肺成纤维细胞的影响,辐射诱导衰老同行和他们的条件培养基,在CRC细胞对阿扎和DAC。有趣的是，尽管成纤维细胞及其调节介质对AZA和DAC抗肿瘤效果的相反作用已被报道和讨论，但作者认为肿瘤-间质比率在预测dna去甲基化表观遗传癌症治疗结果方面的潜力。

最后，这个特刊包含了关于两个有趣主题的两个额外的原始研究。第一项研究由Q.-Y进行。Liu等人研究了人正常间充质干细胞(MSCs)的潜能。骨髓间充质干细胞可从骨髓、脂肪、脐带和经血等多种来源分离，在再生医学和不同临床应用的细胞治疗中具有巨大潜力[7]。有趣的是，作者提出了一些证据，在体外和体内异种移植模型，证明了人经血来源的干细胞可以抑制宫颈癌细胞的生长，从而提出了一种新颖的细胞治疗抗癌方法。

F. Basit等人的第二项研究评估了在Flt3-ITD-knockin骨髓增殖小鼠模型中造血干细胞和髓系祖细胞群体中Myc癌基因和Mxd拮抗剂的表达。事实上，FLT3基因突变已在急性髓系白血病(AML)中报道，并与不良预后相关，而Myc失调已在血液恶性肿瘤中报道。作者通过强调FLT3受体和Myc之间的相互作用，暗示了酪氨酸激酶抑制剂和Myc拮抗剂联合治疗AML的潜力。

的利益冲突

每个客座编辑声明不存在利益冲突。

阿尔弗雷多Budillon
史蒂芬·柯利
罗伯塔褐
丽塔曼奇尼

参考文献

1. J. P. Medema，“癌症干细胞：未来的挑战”Nature Cell Biology上第15卷第2期4，第338-344，2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
2. T. Shibue和R. A. Weinberg，《EMT, CSCs和耐药性:机制联系和临床意义》，临床肿瘤学第14卷，no。10，第611-629页，2017。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
3. R. Xu, A. Rai, M. Chen, W. Suwakulsiri, D. W. Greening，和R. J. Simpson，“癌症的细胞外囊泡——对未来癌症治疗改善的启示，”临床肿瘤学第15卷第2期2018年，第617-638页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
4. E. N.温赖特和P. Scaffidi，“表观遗传学和癌症干细胞：肆行，劫持，并限制蜂窝可塑性，”癌症的趋势第3卷，no。5，第372-386页，2017。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
5. 琼斯，j.p。J. Issa和S. Baylin合著的《针对癌症表观基因组的治疗》自然遗传学评论卷。17，没有。10，第630-641，2016。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
6. M. Terranova-Barberio, B. Pecori, M. S. Roca等，“丙戊酸、卡培他滨和放疗在结直肠癌协同抗肿瘤作用:p53的关键作用”[实验与临床癌症研究第36卷，no。1，第177页，2017。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
7. P. Bianco, X. Cao, P. S. Frenette等，“意义、意义和意义:将间充质干细胞的科学转化为医学”，自然医学卷。19，没有。1，第35-42，2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索

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