自体骨髓间充质干细胞移植多发性硬化症的Meta分析

抽象

多发性硬化症(MS)被认为是一种中枢神经系统(CNS)慢性炎症性脱髓鞘疾病，全球影响超过200万人。在这项荟萃分析中，我们的目的是评估自体间充质干细胞(aMSCs)治疗MS患者的安全性和有效性。PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science和临床试验数据库于2019年9月被搜索。该分析针对三个端点进行:移植相关死亡率(TRM)、疾病进展率和无疾病活动证据(NEDA)状态。使用R中meta软件包的RevMan和metaprop命令评估aMSCs的疗效和安全性。采用亚组分析来探讨结果的异质性。包括133名患者的9项研究被纳入荟萃分析。TRM的合并估计为0%(95%置信区间(CI) 0% - 0.3%)。6个月的病程进展率为16% (95% CI 10 - 27%)， 1年的病程进展率为35% (95% CI 27%-46%)。较低的6个月和1年进展率与鞘内注射显著相关( ; ）。NEDA患者6个月和1年的合并比例分别为72%(95%可信区间58%-89%)和62%(95%可信区间42%-81%)。MS患者中使用aMSCs进行细胞移植是安全的，鞘内注射aMSCs获益最大。

1.简介

多发性硬化（MS）是中枢神经系统（CNS）的慢性炎症性脱髓鞘性疾病，导致脱髓鞘，神经变性，神经胶质增生和[1]。目前，全球约有250万人患有多发性硬化症，尤其是年轻人，这给家庭和社会带来了沉重的负担[1,2]。虽然最有效的疾病修饰治疗（DMTS）提高在MS患者的认知和身体残疾，出现了有限的功效在这些处理和它们往往与副作用[相关1,3.]。因此，我们需要为多发性硬化症患者开发更有效的治疗方法。

间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)来源于骨髓(BM)和其他组织，包括脂肪、肌肉、脐带血(UCB)、真皮和牙髓[4,5]。骨髓间充质干细胞已在700多个临床试验中用于治疗，包括心脏病、中风和自身免疫性疾病(多发性硬化症、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮等)[5,6]。除了其多能的能力，间充质干也显示免疫调节和神经保护特性[3.,4,7]。关于使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），用于MS的动物模型，相关的MSC研究已经表明，调节性T细胞（Treg细胞），数量增加的脱髓鞘和炎症[下降6]。MSCs还通过增加M2和减少M1表型来修饰小胶质细胞，对MS发挥保护作用[8]。目前，自体造血干细胞移植(aHSCT)的meta分析已被评估用于治疗MS患者[9]。

因此，这个荟萃分析的目的是通过系统地收集和汇总有关公布的结果，包括疾病活动度，扩展残疾状态量表（EDSS），和不良事件的所有证据来评价MSCs的疗效和安全性。

2。材料和方法

2.1。搜索策略

我们系统地搜索了所有发表的研究报告对考研，文摘，科学，科克伦，以及临床试验（公布截至2019年9月25日）的网络MS的AMSC。我们的搜索策略包括自由字和主题词（多发性硬化症[主题词]和移植[主题词]和患者[主题词]）：（一）“间充质干细胞”或“的MSC”，和（b）“多发性硬化”或“MS”，（c）中的患者。此外，其他纳入研究，从与该主题相关的合格研究或其他物品的引用人工收集。该摘要由两位作者（Y周和X张）自主检查。

2.2。选择标准

本荟萃分析的纳入标准如下:任何MS研究(a);(b)接受超导干细胞移植的患者;(c)包括有关超导干细胞移植疗效的数据;(d)报告死亡率和临床随访;(e)包括5名以上患者;(f)以英文出版。

排除标准如下：研究（一）不符合纳入标准;（二）是一个编辑，审核，病例报告，或抽象，或为从临床会议，意见或代表大会;（三）涉及非人类研究。

2.3。数据提取

从符合条件的研究中提取的数据如下:(a)身份:作者、年份、纳入患者人数;(b)患者的基线特征(年龄、EDSS、SPMS患者比例、病程和前一年的复发);(c)治疗:移植方法、细胞剂量、随访期;和(d)结果:EDSS、死亡率和疾病活动。纳入文章的数据由两名作者(周Y，张X)独立提取和处理。两位作者之间的任何分歧都由第三位作者协商解决。

2.4。观察指标的类型

以下端点被用来评估AMSC对移植MS患者的安全性和有效性。移植相关死亡率（TRM）被定义为中分化AMSC移植100天死亡，总死亡率（OM）的数据，从整个随访纳入研究的。进展事件被定义为增加1点（基线 )或者0.5点(基线) ),EDSS评分分别在6个月或12个月进行评估。没有证据的疾病活动(NEDA)的MS患者被定义为没有任何残疾进展，临床复发，或新的MRI病变(T2或钆增强)在一段时间内。

2.5。统计分析

荟萃分析采用RevMan5.3（科克伦社区，英国伦敦）和元数据包中R的metaprop命令来评估安全性（移植相关死亡率）和有效性（发展速度和比例完成没有疾病活动的证据）。我们用比值比（OR）和相关95％CI的数据进行分析和对数变换，以计算所述固定和随机效应模型下汇集的比例。卡方值测试和不一致索引统计量（ )被用来评估在每个研究统计异质性。的价值 或 异质性显著，采用随机效应模型对相关数据进行分析。另外，我们使用固定效果模型。子组分析采用卡方检验对子组数据进行分析 显示统计学意义。

2.6。标准方案批准、注册和患者同意

书面知情同意从所有病人获得的，和原来的数据是经当地的伦理委员会。任何可识别的患者数据并没有在此荟萃分析发现。

3.结果

3.1。研究屏幕

搜索策略检索16，图22，69，46，和9的研究从PubMed的，医学文摘，万维网科学，循证医学的和临床试验的数据库，分别。共有82个重复研究被排除，剩下的文章的标题和摘要是由两位评审筛选。随后，全文25项研究进行了评价。在这些研究中，3人因被审查和会议文章排除由于少于5例，3，由于缺乏充分的文本，5和5，由于相关的数据不被提取。最后，在此荟萃分析，9项研究[10- - - - - -18]上的AMSC用于治疗MS的分析，其中包括133名移植患者（图1）。

3.2。研究特点

所纳入的9项研究及其基本特征和样本量见表1。9项研究都是用英语报道的。9项研究中有8项是开放的非控制研究，1项是随机研究。八项研究中的间充质干细胞来自骨髓，而一项研究来自脂肪。5项研究使用鞘内注射进行细胞移植，每个患者的平均数目小于 细胞。三项研究采用细胞剂量静脉注射 只有一项研究包括了两种方法。随访时间从6个月到96个月。对于结果的报告，所有纳入的研究都报告了EDSS和磁共振成像(MRI)的变化，也报告了一些轻微的不良反应。

3.3。安全：移植相关死亡率和总死亡率

9项包含133例的研究报告了常见的不良反应，包括一过性低烧、轻微头痛、背痛、恶心/呕吐、医源性脑膜炎和泌尿/呼吸道感染。然而，随访结果显示，没有观察到移植相关死亡。总体研究中有2例死亡，分别发生在研究结束8个月和40个月后(一例死于严重痉挛性四肢瘫痪，另一例死于食物窒息)[16]。的OM为1％（95％置信区间（CI）为0％-4％），没有研究中异质性（ , ）。

3.4。功效：疾病进展速度

MSC移植后，含99案件七项研究报告EDSS的变化在6个月[10- - - - - -13,15,17,18]，而118箱子在八项研究1年观察[10,12- - - - - -18]。疾病进展率分别为16％，在6个月（95％CI 10％-27％， , )和35％（95％CI16.3％-31.8％，非均质性 , )1年（图图2（a）和图2（b））。

3.5。功效：NEDA比例

在随访中，99例患者报告为七项研究已达到NEDA。NEDA病人的百分比为72％在6个月（95％CI 58％-89％， , ）。移植一年后，118名患者的数据来自8项研究，NEDA患者的百分比为62% (95% (CI) 42%-81%， , )1年（图3.和4）。

3.6。亚组分析

我们根据年龄，EDSS，MS持续时间和移植方法进行的亚组分析。在6个月的疾病进展率的亚组分析表明鞘内注射比对残疾进展率静脉注射更有益（ , ）。不同组的年龄、EDSS、MS持续时间无显著差异(图)图5（a）- - - - - -5 (d)）。1年的疾病进展率的亚组分析还表明鞘内注射比对残疾进展率静脉注射更有益（ , ）。有患者的年龄，不同组的EDSS，和MS的持续时间（图之间没有差异显著6(一)- - - - - -图6（d））。我们对患者在6个月和1年百分比NEDA进行的亚组分析，结果显示，有年龄之间没有显著差异，EDSS，MS持续时间和不同群体的移植方法（数据未显示）。

3.7。发表偏倚

由于纳入研究的数量少于10项，不能进行发表偏倚的评估。

4.讨论

近年来，越来越多的报道称MS患者采用aMSC移植治疗，这引发了关于该治疗方法是否为渐进性MS治疗的争论[19]。在这项荟萃分析中，我们希望能根据已发表的文章提供有用的信息。纳入的研究中只有一项是随机研究，其余均为开放标签非控制研究，以评估aMSCs在不同选择和治疗的MS患者中的作用。因此，很难准确提取aMSC移植治疗MS的信息，尤其是了解其与其他已获批准的治疗方法对MS患者的疗效。

在此荟萃分析中，我们使用不同的软件来分析的AMSC对MS的疗效和安全性。但是，也有一定的局限性：（1）研究中使用不同的MSC类型和来源，其中包括脂肪组织和骨髓，并且MSC移植程序是不是在每个研究均匀;（2）MS患者在每个研究的特点是不同的：在研究的大多数患者SPMS患者和残疾程度相对先进。一些研究甚至只包括SPMS患者，这种类型是非常可能继续MSC移植后的进展情况;（3）的剂量和MSC的移植的方法是在每一个研究不同;（4）本研究中只包括9研究和133例和无法执行某些重要的亚组分析，例如不同的疾病亚型和细胞来源;（5）EDSS在评估疾病进展是显著主观的，具有重现性差和低的一致性，并且，难以比较和在不同状态下结合的疾病进展[20.,21]。

在这项荟萃分析中，我们选择疾病进展率和NEDA百分比作为主要疗效终点。6个月时疾病进展率为16%，1年时达到35%。然而，在自体造血干细胞移植(aHSCT) meta分析中，MS的2年疾病进展率仅为17.1%，5年疾病进展率仅为23.3% [9]。考虑到上述结果可能与本研究纳入SPMS患者的比例有关，由于aMSC移植治疗MS的研究以SPMS患者为主，因此该比例多高于50%，有几项研究甚至达到90%-100%。此外，在ahsct治疗的MS患者的荟萃分析中，发现复发缓解期MS患者获益最大[9]。不容易比较超导公司的治疗结果与报道的药物在临床试验中,女士因为大多数病人进入接收超导公司移植通常有更高的eds分数和更积极的阶段的女士比接受疾病修饰的药物(诊断)。在已批准的用于多发性硬化症的dmd中，特别是用于SPMS的dmd中，尚未确定最有效的预防疾病进展的药物[22]。进展的6个月和1年后的速率小于分别为10％和20％，在SPMS患者siponimod [处理23]。同时，在临床试验上那他珠单抗对疾病进展SPMS患者的治疗效果，进展2年后发生率为16％[24]。值得注意的是，两项研究登记时的EDSS为3.0-6.5，而本荟萃分析中EDSS的中位值高于6 [23,24]。尽管如此，本荟萃分析的结果是稳健的，由于研究有限，缺乏对照数据，在解释aMSC移植治疗MS的疗效时应谨慎。

在安全性方面，在所有纳入研究中没有观察到移植相关死亡。然而，在AHSCT的用于MS的荟萃分析，移植相关死亡率（TRM）的汇总估计为2.1％[9]。有2人死亡整体研究的随访中，一个过程中由于严重的痉挛性四肢瘫痪和其他因窒息食品[16]。此外，也有一些不利的影响报道招收研究其显示为暂时的和光的副作用，包括发烧，轻微头痛，背痛，恶心/呕吐，医源性脑膜炎和泌尿/呼吸道感染。总而言之，它是安全与AMSC移植治疗MS。

事实上，亚组分析显示，美国超导公司移植鞘内注射的残疾进展率明显低于与静脉注射都在6个月和1年，并有显着性差异（ ）。在此分析中，6个月的疾病进展率为 小于 与1年疾病进展率 也小于 ,不幸的是，没有统计学差异( ）。因此，在鞘内注射aMSC的患者中，可以获得aMSC移植治疗MS的最大益处。也有数据显示，与静脉注射方式相比，腹腔注射脂肪间充质干细胞可导致Treg细胞表达和IL-4的产生[25]。

在MS的动物研究已经表明，抑制的MSC致病效应CD4⁺T细胞，增加的treg数量，调节效应体CD8⁺T细胞亚群[6,26]。此外，间充质干细胞通过修饰小胶质细胞在EAE中发挥保护作用，包括增加M2和减少M1表型[8]。此外，应该指出的是间充质干可以从许多人的组织，尤其是脂肪组织，其中包括一个大部分干细胞来获得。因此，尽管在MS的治疗对MSCs荟萃分析具有相对于其他治疗方案的残疾进展率比较高，我们还是有理由期待MSC的功效。

在此荟萃分析中，我们展示的AMSC的MS患者治疗的安全性。然而，AMSC移植在MS的功效应谨慎解释与文献报道的治疗方案进行比较，并且需要更多的随机临床试验以阐明用于治疗MS的MSC的功效。这一荟萃分析还显示AMSC鞘内注射的具有较低残疾进展率显著关联。总而言之，综合考虑的结果表明，美国超导公司移植是安全的，并更好地评价疗效更多的研究需要在未来进行调查。

5.结论

与分化AMSC用于治疗MS的细胞移植是安全的，与患者中获得与AMSC鞘内注射一个最大利益的轮廓。

的利益冲突

作者宣称没有关于本文的发布利益冲突。

作者的贡献

周洋和张馨同样起草的稿子做出了贡献。周洋，张馨，和薛行审查的文献。周洋，张新，刘玲玲和朱杰收集和分析数据。金意陶的设计和监督研究。所有作者阅读并认可的终稿。周洋和张馨予同等贡献这项工作。

致谢

这项工作是由中国国家自然科学基金的总规划（81671177号），吉林省科技发展计划项目（20190201043JC）自然科学基金，吉林省卫生和家庭的科技创新计划资助项目中国的计委（第2016J040），并从瑞典研究理事会中国的吉林大学的助学金（2015-03005号）和赠款从第一医院。

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