SCI 干细胞国际 1687-9678 1687-966X Hindawi出版 10.1155 /八百五十三万六千七百八十五分之二千〇一十九 8536785 评论文章 自体骨髓间充质干细胞移植多发性硬化症的Meta分析 周 杨 1 张 鑫 1 薛 挂 2 刘 零陵 1 https://orcid.org/0000-0003-4910-2828 朱 杰 1 3 https://orcid.org/0000-0002-7028-3419 金 道 1 科尔文 杰拉尔德A. 1 神经病学与神经科学中心的部 吉林大学第一医院 长春 中国 jlu.edu.cn 2 神经创伤外科 吉林大学第一医院 长春 中国 jlu.edu.cn 3 神经生物学系 护理学与社会 卡罗林斯卡医学院 斯德哥尔摩 瑞典 ki.se 2019 23 12 2019 2019 14 10 2019 02 12 2019 23 12 2019 2019 版权所有©2019周洋等人。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放访问的文章，该许可允许在任何媒介上不受限制地使用、发布和复制，只要原稿被正确引用。

多发性硬化症(MS)被认为是一种中枢神经系统(CNS)慢性炎症性脱髓鞘疾病，全球影响超过200万人。在这项荟萃分析中，我们的目的是评估自体间充质干细胞(aMSCs)治疗MS患者的安全性和有效性。PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science和临床试验数据库于2019年9月被搜索。该分析针对三个端点进行:移植相关死亡率(TRM)、疾病进展率和无疾病活动证据(NEDA)状态。使用R中meta软件包的RevMan和metaprop命令评估aMSCs的疗效和安全性。采用亚组分析来探讨结果的异质性。包括133名患者的9项研究被纳入荟萃分析。TRM的合并估计为0%(95%置信区间(CI) 0% - 0.3%)。6个月的病程进展率为16% (95% CI 10 - 27%)， 1年的病程进展率为35% (95% CI 27%-46%)。较低的6个月和1年进展率与鞘内注射显著相关( p = 0.02 ; p = 0.003 )。NEDA患者在6个月将合并的比例为72％（95％CI 58％-89％）和1年为62％（95％CI 42％-81％）。与分化AMSC细胞移植的MS患者是安全的，患者的AMSC鞘内注射获得的最大好处轮廓。

 吉林大学 Vetenskapsrådet 2015-03005 吉林省卫生和计划生育委员会 2016年j040 吉林省自然科学基金 20190201043 jc 中国国家自然科学基金 81671177 1.简介

多发性硬化（MS）是中枢神经系统（CNS）的慢性炎症性脱髓鞘性疾病，导致脱髓鞘，神经变性，神经胶质增生和[ 1]。目前，MS影响全世界约250万的人，尤其是年轻人，其中介绍了家庭和社会[沉重的负担 1， 2]。虽然最有效的疾病修饰治疗（DMTS）提高在MS患者的认知和身体残疾，出现了有限的功效在这些处理和它们往往与副作用[相关 1， 3]。因此，我们需要制定一个更有效的治疗多发性硬化症患者。

间充质干细胞（MSC）从骨髓（BM）和其它组织，包括脂肪，肌肉，脐带血（UCB），真皮和牙髓[衍生 4， 五]。MSC已被超过700临床试验，其中包括心脏疾病，中风，和自身免疫性疾病（多发性硬化，移植物抗宿主病，系统性红斑狼疮，等等）用于治疗 五， 6]。除了其多能的能力，间充质干也显示免疫调节和神经保护特性[ 3， 4， 7]。关于使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），用于MS的动物模型，相关的MSC研究已经表明，调节性T细胞（Treg细胞），数量增加的脱髓鞘和炎症[下降 6]。的MSC还通过增加M2和减小M1表型，发挥了保护作用为MS [修改小神经胶质细胞 8]。目前，自体造血干细胞移植(aHSCT)的meta分析已被评估用于治疗MS患者[ 9]。

因此，这个荟萃分析的目的是通过系统地收集和汇总有关公布的结果，包括疾病活动度，扩展残疾状态量表（EDSS），和不良事件的所有证据来评价MSCs的疗效和安全性。

 2。材料和方法 2.1。搜索策略

我们系统地搜索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane和Clinical Trials(发表至2019年9月25日)上所有报道aMSCs的MS发表研究。我们的搜索策略包括免费词和网格术语(多发性硬化[MeSH]和移植[MeSH]和患者[MeSH]):(a)“间充质干细胞”或“MSCs”，(b)“多发性硬化”或“MS”，(c)患者。此外，其他纳入的研究都是从符合条件的参考文献或与此主题相关的其他文章中手动收集的。摘要由两名作者(周元和张某)独立进行检验。

 2.2。选择标准

本荟萃分析的纳入标准如下:任何MS研究(a);(b)接受超导干细胞移植的患者;(c)包括有关超导干细胞移植疗效的数据;(d)报告死亡率和临床随访;(e)包括5名以上患者;(f)以英文出版。

排除标准如下：研究（一）不符合纳入标准;（二）是一个编辑，审核，病例报告，或抽象，或为从临床会议，意见或代表大会;（三）涉及非人类研究。

 2.3。数据提取

从符合条件的研究提取的数据如下：（一）身份：作家，多年来，包括患者的数量;（二）患者的基线特征（年龄，EDSS，患者SPMS，病程，和前一年复发比例）;（C）处理：移植的方法，细胞剂量，随访期;和（d）的结果：EDSS，死亡率和疾病活动。从包括文章数据进行了独立提取，两位作者（Y周和X张）进行处理。两位作者之间的任何分歧，通过协商与第三作者落户。

 2.4。观察指标的类型

以下端点被用来评估AMSC对移植MS患者的安全性和有效性。移植相关死亡率（TRM）被定义为中分化AMSC移植100天死亡，总死亡率（OM）的数据，从整个随访纳入研究的。进展事件被定义为增加1点（基线 eds ≤ 5.5 ）或0.5点（基线 eds > 5.5 ），以及EDSS得分为，分别评估在6或12个月。疾病活动性MS患者没有证据（NEDA）定义为没有任何残疾进展，临床复发，或新的MRI病变（T2或钆增强）在有限的时间段。

 2.5。统计分析

meta分析使用RevMan5.3(英国伦敦Cochrane社区)和meta包的metaprop命令在R中评估安全性(移植相关死亡率)和有效性(进展率和无疾病活动证据的比例)。我们使用比值比(odds ratio, OR)和相关95% CI对数据进行分析，并使用对数变换计算固定和随机效应模型下的合并比例。卡方值检验及不一致指数统计量( 一世 2 )用于评估各研究的统计学异质性。的值 p < 0.1 要么 一世 2 > 50 ％ 有人指出显著异质性，然后将相关数据与随机效应模型进行分析。否则，我们使用固定效应模型。亚组分析中使用的卡方检验来分析所述子组的数据，与 p < 0.05 显示统计学意义。

 2.6。标准方案批准、注册和患者同意

书面知情同意从所有病人获得的，和原来的数据是经当地的伦理委员会。任何可识别的患者数据并没有在此荟萃分析发现。

 3.结果 3.1。研究屏幕

搜索策略检索16，图22，69，46，和9的研究从PubMed的，医学文摘，万维网科学，循证医学的和临床试验的数据库，分别。共有82个重复研究被排除，剩下的文章的标题和摘要是由两位评审筛选。随后，全文25项研究进行了评价。在这些研究中，3人因被审查和会议文章排除由于少于5例，3，由于缺乏充分的文本，5和5，由于相关的数据不被提取。最后，在此荟萃分析，9项研究[ 10- 18]上的AMSC用于治疗MS的分析，其中包括133名移植患者（图 1)。

研究选择过程流程图。

 3.2。研究特点

所包含的9项研究，具有的基本特征和样本大小一起被概括在表 1。九项研究的英文都报道。八出9项研究是开放标签非对照研究和1是一个随机研究。在八项研究的MSCs从骨髓，而一项研究来自脂肪。五项研究使用鞘内注射细胞移植，并为每位患者的平均数值小于 50 × 10 6 细胞。三项研究采用静脉注射的剂量细胞 1 - 4 × 10 6 间充质干/公斤，而只有一项研究包括两种方法。随访期为6〜96个月不等。对于报告的结果，所有列入研究报告EDSS和磁共振成像（MRI）的变化，他们也报道了一些轻微的负面影响。

基本的人口统计和每个列入研究的临床特点。

作者 样本大小, ñ 后续,月 年龄，年 eds MS亚型，％ MS持续时间，一年 细胞源 移植的方法
Bonab et al。 10 19（13-26） 33（22-40） 5.15（3.5-6） SPMS（80％）PPMS（20％） 11.2（3-21） 骨髓 鞘内注射
Karussis等。 15 6 35.3 ± 8.6 6.7 (4 - 8) NA 10.7（5-15） 骨髓 鞘内和静脉注射
亚穆特等。 7 12 42（34-49） 6.5（4.5-7.5） SPMS（100％） 19.9（11-39） 骨髓 鞘内注射
Bonab et al。 22 12 35.2（23-50） 6.2（​​5.5-7） SPMS（91％）PRMS（9％） 8.68（5-14） 骨髓 鞘内注射
康尼克等。 10 12 48.8（40-53） 6.1（5.5-6.5） SPMS（100％） 14.4（5-26） 骨髓 静脉注射
哈里斯等人。 6 88.8 (48 - 96) 43 (28 - 64) 6.5 7.3 (9) SPMS（67％）PPMS（33％） 17（7-27） 骨髓 鞘内注射
科恩et al。 6 12 46.4 ± 5.2 6（3-6.5） SPMS（58％）RRMS（42％） 15.4 ± 9 骨髓 静脉注射
费尔南德斯等人。 19 12 46.3 ± 8.85 7.64 ± 0.575 SPMS（100％） 17.05 ± 7.4 脂肪 静脉注射
哈里斯等人。 20 12 49（27-65） 6.8 (3.5 - -8.5) SPMS（80％）PPMS（20％） 18.8（10-32） 骨髓 鞘内注射
3.3。安全：移植相关死亡率和总死亡率

含133案件九个的研究报告，其中包括短暂的低烧，轻微头痛，背痛，恶心/呕吐，医源性脑膜炎和泌尿/呼吸道感染常见的不良反应。然而，结果显示，随访期间没有观察到移植相关死亡。有2人死亡整体研究，从而发生8和完成研究经过40个月（1，由于严重的痉挛性四肢瘫痪，另由窒息的食物） 16]。的OM为1％（95％置信区间（CI）为0％-4％），没有研究中异质性（ 一世 2 = 0 ％ ， p = 0.98 )。

 3.4。功效：疾病进展速度

MSC移植后，含99案件七项研究报告EDSS的变化在6个月[ 10- 13， 15， 17， 18]，而在1年内观察到的8项研究中有118例[ 10， 12- 18]。疾病进展率分别为16％，在6个月（95％CI 10％-27％， 一世 2 = 0 ％ ， p = 0.68 ）和35％（95％CI16.3％-31.8％，非均质性 一世 2 = 33 ％ ， p = 0.16 ）1年（图 图2（a）和 图2（b）)。

每个研究和汇集估计（一）森林积6个月的进展速度。（二）森林图在每个学习和汇集的估计1年无进展率。

 3.5。疗效:内达比例

在随访中，99例患者报告为七项研究已达到NEDA。NEDA病人的百分比为72％在6个月（95％CI 58％-89％， 一世 2 = 68 ％ ， p < 0.01 )。一年移植后，对118个例的数据是来自八个研究中得到的，和NEDA患者的百分率是62％（95％（CI）42％-81％， 一世 2 = 76 ％ ， p < 0.01 ）1年（图 3和 4)。

Forest图有6个月没有疾病活动（NEDA）证据的患者比例。

1年无疾病活动(NEDA)证据的患者比例森林图。

 3.6。亚组分析

我们根据年龄，EDSS，MS持续时间和移植方法进行的亚组分析。在6个月的疾病进展率的亚组分析表明鞘内注射比对残疾进展率静脉注射更有益（ p = 0.02 ， 一世 2 = 82.7 ％ )。然而，有年龄，EDSS，和不同组的持续时间MS（图之间没有差异显著 图5（a）- 图5（d）)。1年的疾病进展率的亚组分析还表明鞘内注射比对残疾进展率静脉注射更有益（ p = 0.003 ， 一世 2 = 88.9 ％ )。有患者的年龄，不同组的EDSS，和MS的持续时间（图之间没有差异显著 图6（a）- 图6（d）)。我们对患者在6个月和1年百分比NEDA进行的亚组分析，结果显示，有年龄之间没有显著差异，EDSS，MS持续时间和不同群体的移植方法（数据未显示）。

疾病进展的6个月利率的亚组meta分析的森林图。(a)鞘内注射与静脉注射的亚组分析。基线（b）的亚组分析 eds ≤ 6.5 与基线 eds > 6.5 。基线的（c）中亚组分析 年龄 ≤ 44 ÿ 与基线 年龄 > 44 ÿ 。(d)质谱亚组分析 持续时间 ≤ 15 ÿ 与MS 持续时间 > 15 ÿ 。方块表示的风险比，和横向的线表示95％置信区间。

1年疾病进展率的亚组荟萃分析森林图。(a)鞘内注射与静脉注射的亚组分析。基线（b）的亚组分析 eds ≤ 6.5 与基线 eds > 6.5 。基线的（c）中亚组分析 年龄 ≤ 44 ÿ 与基线 年龄 > 44 ÿ 。(d)质谱亚组分析 持续时间 ≤ 15 ÿ 与MS 持续时间 > 15 ÿ 。方块表示的风险比，和横向的线表示95％置信区间。

 3.7。发表偏倚

由于纳入研究的数量少于10项，不能进行发表偏倚的评估。

 4.讨论

近年来，在与美国超导公司移植治疗MS报告的患者增加导致了辩论，讨论这种治疗方法是一种进步的MS治疗[ 19]。在此荟萃分析中，我们希望提供基于发表的文章的有用信息。只有纳入研究的一个是随机研究，其余的人开放标签非对照研究，以评估不同的选择和治疗的MS患者的AMSC的作用。因此，这是非常难以提取关于由AMSC移植治疗MS的准确的信息，特别是与对MS患者其他批准的疗法相比，了解其功效。

在这个分析中,我们使用不同的软件来分析超导公司的有效性和安全性,然而,女士有一些限制:(1)研究使用不同的MSC类型和来源包括脂肪组织和骨髓,和MSC移植过程没有统一在每个研究;(2)各研究中MS患者的特点不同:本研究中以SPMS患者居多，残疾程度较先进。有些研究甚至只纳入了SPMS患者，这种类型在MSC移植后很有可能继续发展;(3)各研究中骨髓间充质干细胞的剂量和移植方法不同;(4)本研究仅包括9项研究和133例患者，无法进行一些重要的亚组分析，如不同的疾病亚型和细胞来源;(5) EDSS评价疾病进展的主观性明显，重现性差，一致性低，难以比较和合并不同状态的疾病进展[ 20， 21]。

在此荟萃分析中，我们选择使用疾病进展和NEDA的百分比率作为主要疗效终点。疾病进展率为16％，6个月，而利率在1年时达到35％。然而，2年的疾病进展率为自体造血干细胞移植（AHSCT）的MS的荟萃分析只有17.1％，和5年的疾病进展率只有23.3％[ 9]。考虑到上述结果可能与纳入研究SPMS患者的比例，因为美国超导公司移植在MS主要包括SPMS患者的治疗研究中，这个比例主要是高于50％，而一些研究甚至达到了90％-100％。此外，在AHSCT治疗的MS患者的元分析，结果发现，在MS患者中获得最大的好处轮廓与复发 - 缓解阶段[ 9]。不容易比较超导公司的治疗结果与报道的药物在临床试验中,女士因为大多数病人进入接收超导公司移植通常有更高的eds分数和更积极的阶段的女士比接受疾病修饰的药物(诊断)。在已批准的用于多发性硬化症的dmd中，特别是用于SPMS的dmd中，尚未确定最有效的预防疾病进展的药物[ 22]。进展的6个月和1年后的速率小于分别为10％和20％，在SPMS患者siponimod [处理 23]。同时，纳塔珠单抗对SPMS患者病情进展的临床试验中，2年后病情进展率为16% [ 24]。值得一提的是，EDSS在入学这两项研究是3.0-6.5，而中位数EDSS高于6在此荟萃分析[ 23， 24]。尽管这样，本荟萃分析的结果是健壮的，AMSC移植MS的功效应谨慎解释由于有限的研究和缺乏控制数据。

在安全性方面，在所有纳入研究中没有观察到移植相关死亡。然而，在AHSCT的用于MS的荟萃分析，移植相关死亡率（TRM）的汇总估计为2.1％[ 9]。有2人死亡整体研究的随访中，一个过程中由于严重的痉挛性四肢瘫痪和其他因窒息食品[ 16]。此外，也有一些不利的影响报道招收研究其显示为暂时的和光的副作用，包括发烧，轻微头痛，背痛，恶心/呕吐，医源性脑膜炎和泌尿/呼吸道感染。总而言之，它是安全与AMSC移植治疗MS。

事实上，亚组分析显示鞘内注射的aMSC移植在6个月和1年的残疾进展率均小于静脉注射，且有统计学差异( p < 0.05 )。在此分析中，6个月的疾病进展率为 eds ≤ 6.5 小于 eds > 6.5 与1年疾病进展率 年龄 ≤ 44 ÿ 也小于 年龄 > 44 ÿ ，苦于没有统计学差异（ p > 0.05 )。因此，可以在患者的AMSC鞘内注射来获得AMSC移植的MS最大利益的轮廓。一些数据还表明在EAE脂肪MSC的该腹膜内注射导致了较高的Treg细胞的表达和IL-4的产生与静脉内途径相比[ 25]。

在MS的动物研究已经表明，抑制的MSC致病效应CD4+T细胞，调节性T细胞数量的增加，和调制的效应子CD8+T细胞亚群[ 6， 26]。此外，间充质干细胞通过修饰小胶质细胞在EAE中发挥保护作用，包括增加M2和减少M1表型[ 8]。此外，应该指出的是间充质干可以从许多人的组织，尤其是脂肪组织，其中包括一个大部分干细胞来获得。因此，尽管在MS的治疗对MSCs荟萃分析具有相对于其他治疗方案的残疾进展率比较高，我们还是有理由期待MSC的功效。

在此荟萃分析中，我们展示的AMSC的MS患者治疗的安全性。然而，AMSC移植在MS的功效应谨慎解释与文献报道的治疗方案进行比较，并且需要更多的随机临床试验以阐明用于治疗MS的MSC的功效。这一荟萃分析还显示AMSC鞘内注射的具有较低残疾进展率显著关联。总而言之，综合考虑的结果表明，美国超导公司移植是安全的，并更好地评价疗效更多的研究需要在未来进行调查。

 5。结论

使用aMSC进行细胞移植治疗MS是安全的，在鞘内注射aMSC的患者中获益最大。

 的利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

 作者的贡献

周洋和张馨同样起草的稿子做出了贡献。周洋，张馨，和薛行审查的文献。周洋，张新，刘玲玲和朱杰收集和分析数据。金意陶的设计和监督研究。所有作者阅读并认可的终稿。周洋和张馨予同等贡献这项工作。

 致谢

这项工作是由中国国家自然科学基金的总规划（81671177号），吉林省科技发展计划项目（20190201043JC）自然科学基金，吉林省卫生和家庭的科技创新计划资助项目中国的计委（第2016J040），并从瑞典研究理事会中国的吉林大学的助学金（2015-03005号）和赠款从第一医院。

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