间充质干细胞在肾纤维化:Cytotherapy的火焰

文摘

肾纤维化,慢性肾脏疾病(CKD)的基本病理过程,是一个病理扩展正常伤口愈合过程的特点是内皮损伤,myofibroblast激活,巨噬细胞迁移,炎症信号刺激,基质沉积和改造。然而,当前的方法治疗肾纤维化是相当有限的,包括血管紧张素转换酶抑制、血管紧张素受体封锁,最佳血压控制和碳酸氢钠为代谢性酸中毒。msc多能成体干细胞可以分化成各种类型的组织血统,比如软骨(软骨细胞),骨(骨母细胞),脂肪(脂肪细胞),和肌肉(细胞)。因为他们的许多优点如无处不在的来源,方便采购和收集、低免疫原性和较低的不利影响,与他们特殊的识别标记,间充质干细胞MSC-based疗法是受到越来越多的关注。肾纤维化的机理基础上,msc主要参与整个肾纤维化的过程。根据最新的和总体文学评论,我们的目标是阐明antifibrotic机制和不同来源的MSC对肾纤维化的影响,评估其有效性和安全性的初步临床应用,回答有争议的问题,并提供新想法的MSC细胞治疗肾纤维化。

1。介绍

肾纤维化瘢痕组织内的积累之后所产生的实质,它代表了合作的最终途径几乎所有的慢性进行性肾病(1]。影响超过10%的世界人口与有限的治疗方案,肾纤维化仍然是一个重大的公共卫生难题,因为它被认为是慢性肾脏疾病(CKD)的基本病理过程独立于底层的病因(2]。CKD也是最强的心血管疾病的危险因素(3,4]。尽管扭转CKD的想法已经被科学家们调查多次在过去的十年中,现有的治疗方法,预防慢性肾病恶化和CKD-related并发症非常有限(5),目前包括血管紧张素转换酶抑制、血管紧张素受体封锁,最佳血压控制和碳酸氢钠为代谢性酸中毒(6]。因此,肾纤维化的预防或逆转仍然无效或仅略成功,和新的治疗策略的发展的病理过程十分紧迫。

到目前为止,越来越多的研究表明,干细胞治疗显著有效的慢性进行性疾病(7]。多种类型的干细胞,包括间充质干细胞(msc) [8ESCs),胚胎干细胞()(9),诱导多能干细胞(万能)10),体现他们的品质是可行的和访问来源组织修复和再生。因为道德和费用问题,msc ESCs展览相比,优势和万能11]。msc多能成体干细胞可以分化成各种类型的组织血统,比如软骨(软骨细胞),骨(骨母细胞),脂肪(脂肪细胞),和肌肉(细胞)12]。国际细胞疗法协会建立了人类MSC定义的最低标准(13:细胞必须可塑性附着;表现出three-lineage分化成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞;CD105的表达某些表面模式,CD73 CD90,虽然缺乏CD45, CD34, CD14, CD11b,或者CD79a CD19的表达,以及HLA-DR。此外,Gli1可能用作msc标记根据最近的研究报告(14]。从那时起,msc已经被证实是来自几乎所有组织的外膜的祖细胞和周15]。最适用的组织包括骨髓(16),脊髓细胞(17),脂肪组织(18),摩尔细胞(19],羊水[20.),胎盘(21),以及一些固体器官,如肺(22),肝脏(23),和肾24]。这些msc从固体器官称为tissue-resident msc (25]。自Friedenstein Caplan首先定义msc根据他们multilineage潜力(26,27),msc显示细胞治疗在许多疾病和pathopoiesis能力。人们普遍认为移植msc可以直接重建受损的器官(28]。msc也能产生细胞因子,生长因子,趋化因子;此外,他们发挥功能的全面表达细胞外基质细胞表面受体,包括antiapoptosis [29日),血管生成(30.,抗炎31日),免疫调节32],antiscarring [33,化学诱导归航受损组织,从而支持病变细胞的生长和分化,这使得他们对临床应用的吸引力。纤维化,耐火材料和最常见的一个病理过程,总是吸引了大量的关注,许多努力和MSC细胞疗法的试验已经进行antifibrotic疾病(34]。考虑msc的起源和治疗活动,我们总结这个网络图1。

在本文中,我们将讨论antifibrotic机制和不同来源的MSC对肾纤维化的影响和评估初步临床应用的有效性和安全性,旨在提供整体和新见解MSC在肾纤维化细胞疗法。

2。肾纤维化和msc之间的联系

肾纤维化的特点是多余的细胞外基质(ECM)的积累,会削弱和取代的功能实质,导致器官衰竭。因此,多余的生产和减少之间的不平衡减少ECM阻力指标纤维化和也许可以导致肾小球硬化症。肾小球硬化症可能会引起代谢、机械或免疫损伤内皮细胞和足细胞,导致增加生产ECM的系膜细胞(35]。然而,它通常是阻力指标纤维化中扮演主要角色,也许可以认为沉积基底膜之间的基质蛋白和管周毛细血管。

四个阶段可能会观察到在肾纤维化的病理生理学:(1)细胞激活和伤害或启动阶段,(2)纤维发生的信号刺激阶段,(3)纤维发生的或执行阶段,和(4)破坏阶段或发展36]。在这些阶段,几个强烈相关信号通路,包括核factor-kappaB (NF -κB) (37转化生长因子-β1 (TGF -β1)/小母亲反对decapentaplegic (Smad) [38),切口,wingless-type MMTV集成网站(Wnt),刺猬(39)、蛋白激酶C (PKC) /细胞外调节蛋白激酶(ERK)和phosphatidylinositol-3激酶(PI3K / Akt (40]。然而,TGF -β1 / Smad信号一直被视为中央通路介导肾纤维化和慢性肾病进展在这些信号通路因为TGF -β1 / Smad无处不在的通讯与其他信号通路在纤维化的过程(41]。肾纤维化和慢性肾病的潜在机制被描述基于4阶段前所述如下。肾上皮细胞损伤可能引起缺血,毒素,蛋白尿和许多疾病,如肾小球肾炎、糖尿病或高血压,它可能会导致纤维母细胞增生(42和巨噬细胞浸润43]。TGF -β1从受损,因此发布浸润细胞和行动fibroblast-type肾细胞(即系膜细胞和成纤维细胞)44),随后引起epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)和导致更多的ECM沉积(41]。最后,profibrotic分子,包括胶原蛋白、纤连蛋白和纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1),可能会增加,导致肾功能衰竭(44]。

msc、防护纤维介质,至少前者起着最关键的作用在肾纤维化的过程中(图3阶段2)。骨骨髓来源msc (BM-MSCs)可能会影响细胞激活和损伤阶段通过炎症减少促炎细胞因子的表达45],它减少了纤维发生的信号通过信号通路刺激阶段,主要TGF -β1 / Smad以及NK -κB和兵。BM-MSCs可以抑制纤维化或执行阶段的抑制EMT (46]。脐cord-derived msc (UC-MSCs)会影响纤维发生的信号刺激阶段,如TGF -β1 (47),TLR4 / NF -κB (48],ERK [41),和一种蛋白激酶(49信号通路。他们还可以减少EMT。此外,脂肪msc(超导公司)可以参与细胞激活和损伤阶段或通过减少释放il - 1的启动β肿瘤坏死因子-α,il - 6。超导公司也可以抑制TGF -β1 / Smad2/3/7信号通路激活(50]。因此,我们将讨论antifibrotic机制和不同来源的msc对前者的影响3纤维化阶段如下。

3所示。msc在肾脏纤维化治疗的机制和功能

3.1。来源于msc的骨头

BM-MSCs是Friedenstein等人于1966年首次发现msc (26]。各种动物的研究已经证实,外来BM-MSCs输液后可以改善慢性肾病的肾脏功能模型。da Silva et al。51)注入培育同源的BM-MSCs及其条件培养液(CM)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠通过腹部腔静脉。他们发现,msc和厘米可以减少胶原蛋白- 1的表达水平,αsma,肿瘤坏死因子-α半胱天冬酶3和增殖细胞核抗原(PCNA)和最终减少EMT。然而,他们并不确定详细的机制。在另一项研究中,renal-arterially交付BM-MSCs还可以减少EMT和肾纤维化UUO大鼠(52]。吴et al。53]注入BM-MSC uninephrectomized老鼠与牛血清白蛋白(BSA)引起蛋白尿作为慢性肾病模型。他们确定BM-MSC-treated老鼠表现出显著降低血尿素氮(BUN)和尿白蛋白:肌酐比值(UACR);此外,胶原IV和αsma消息rna (mrna)显著的约束与BM-MSC治疗。在体外实验中,人近端肾小管上皮细胞(PTECs)培养白蛋白得到模仿慢性肾病的病理环境。他们表明,EMTαsma、纤连蛋白和胶原IV mrna BM-MSCs的存在明显降低。他们还确定,这个过程是p38的磷酸化和我紧密相关κNF - B,记录两个因素κB信号通路。在转基因小鼠模型,模拟人类Alport疾病,主要鼠标BM-MSCs被注入的转基因老鼠缺乏a3-chain IV型胶原蛋白(COL4A3)通过尾静脉54]。Ninichuk et al。55)确定没有msc分化为肾细胞,和肾功能不提升,尽管msc被发现本地化后肾脏注入。然而,移植msc阻碍管周毛细血管损失和减少肾纤维化的特质,即的数量α-SMA-positive间隙myofibroblasts、孔隙体积和间质胶原沉积。朗和戴56)进行了同源的BM-MSC移植在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病肾病大鼠模型。他们表明,TGF -的表达水平β1、PAI-1和Smad3 MSC输血后减少,这意味着机制可能与抑制TGF -有很强的联系β1 / Smad3通路。这种机制也与递减PAI-1蛋白质的表达和减轻ECM的沉积,从而调节纤溶系统。

此外,人类BM-MSC移植广泛应用于动物模型。松井等。57人类BM-MSCs]用于鼠UUO模型通过肾动脉。一方面,他们表明肾梗阻导致大幅增加胶原蛋白,纤连蛋白,αsma,活跃的STAT3矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9),和矩阵metalloproteinase-1 (TIMP-1组织抑制剂)表达式。另一方面,管理人类体内BM-MSCs可以缓解这个obstruction-induced肾脏纤维化。这可能是通过抑制STAT3的激活和生产STAT3-dependent MMP-9;这些发现表明,JAK-STAT信号通路参与了msc预防肾纤维化的机制。有趣的是,MMP-9通常被认为是一个antifibrotic指数由于蛋白水解活性(58];然而,最近的研究表明,基质金属蛋白酶,尤其是MMP-9,能够降低管状上皮基底膜和剥离,从而提高EMT和纤维化进展obstruction-induced肾损伤(46,59]。在阿霉素(ADR)诱发肾病小鼠模型,歌曲和他的同事们(45]表明,氧化应激相关分子的水平(O₂⁻H₂O₂、丙二醛和4-HNE)、促炎细胞因子(INF -γ肿瘤坏死因子-α,il - 12、il - 4和COX2), NF -κB, ERK明显减少与人类BM-MSC管理。他们也证明了这些变化在一个MSC-renal管状上皮细胞cocultured系统。此外,BM-MSCs可能使用他们的分泌囊泡,如液,它可能含有有用的核酸和蛋白质存在相邻细胞或有针对性的细胞(60]。利用基因工程,王et al。61年()计算出微)- miR - let7c过表达在人类BM-MSCs(定义为miR-let7c-MSCs)展品治疗能力在修复或逆转肾纤维化。他们发现miR-let7c-MSC治疗显著改善肾损伤和抑制胶原蛋白的表达四世TGF -β1、MMP-9和TGF -β1型受体(TGF -βR1) UUO老鼠。此外,他们利用生物荧光成像和exosomal抑制剂可视化如何通过分泌miR-let7c-MSCs转移miR-let7c外来体吸收。他们也观察到后添加隔离液或间接coculturing miR-let7c-MSCs与周边大鼠肾小管上皮细胞(NRK52E),引起纤维化基因的表达增加TGF -β1 NRK52E明显压抑。

总之,我们显示血管BM-MSCs管理局,最早最收集和确认msc、或其附属产品(外来体或厘米)可以减弱纤维化的进展和脾气因素参与炎症、细胞凋亡,EMT。这些因素通常涉及几个信号通路,主要TGF -β1 / Smad以及NK -κB, JAK-STAT,兵。我们总结了每项研究都在表上方的细节1清晰显示。

3.2。脐Cord-Derived msc

UC-MSCs绝大多数是足智多谋,收集过程是安全的和非侵入性62年]。此外,UC-MSCs提出了一个较低的免疫原性,但更有效的增殖方式比BM-MSCs [63年,64年]。此外,越来越多的研究证实,UC-MSCs展览有前途的治疗特点的起义资源干细胞(65年]。脐带胎盘和发育中的胚胎之间的一个渠道。在产前阶段,脐带是胎儿的遗传和生理部分,通常包含两个动脉(脐动脉)和一个静脉(脐静脉)。这些血管都埋在沃顿商学院的果冻(WJ),来源于胚外中胚层和发挥保护作用[66年]。此外,WJ被认为是一种很有前途的网站收集MSC (67年]。

因此,WJ-derived msc (WJ-MSCs)研究了专门为它们的功能在治疗肾纤维化。提取WJ-MSCs可能在血管周的,执行intervascular, subamniotic WJ (68年]。罗德里格斯et al。47)建立大鼠缺血再灌注损伤(IRI)模型,获得人类WJ-MSCs腹腔内。他们发现老鼠WJ-MSC-treated最好管功能和促进肾小球滤过,以及低水平的TGF -β1、巨噬细胞浸润和伴随老化蛋白质β牛乳糖。减少巨噬细胞浸润可能相当于严重纤维化(69年]。因此,老鼠接受WJ-MSCs肾TGF -较低水平β1,可能存在更少的慢性肾脏损伤和纤维化的进展。杜et al。49标签和人类WJ-MSCs注入单边IRI老鼠通过尾静脉。没有观察表明,居住在标记细胞受损的肾脏。IRI-induced肾纤维化的治疗被废除这些细胞与胶原蛋白表达下调的现象和内容αsma的水平。此外,一种蛋白激酶信号通路参与了这些过程。进一步调查机制,相同的团队使用相同的方法来建立一个阿基鼠模型,和他们确认的重要机制之一:人类会推迟WJ-MSCs管EMT和改善肾脏纤维化。外国和本地的诱导肝细胞生长因子(HGF)生化合成阿基在初级阶段的肾小管上皮细胞受损(tec)有助于恢复HGF / TGF -之间的不平衡β1在肾scar-building过程[70年]。此外,风扇等。69年)测试的影响人类WJ-MSCs在鼠模型与腹膜透析(PD)引起纤维化。建立这个模型通过PD方案与丙酮醛(分别)71年]。腹腔内管理人类WJ-MSCs老鼠大大缓解腹膜纤维化(减少胶原蛋白和αsma),腹茧的形成引起的PD /分别,炎症,neoangiogenesis,超滤失败。他们也证明了TGF -有一个较低的水平βWJ-MSC-treated组,这表明antifibrotic WJ-MSCs效应可能与TGF -β信号通路。

中国学者,淫羊藿,浓度移植这些(ICA -,从kidney-tonifying中药提取淫羊藿brevicornum格言(72年])治疗WJ-MSCs adenine-induced的慢性肾功能衰竭(CRF)大鼠模型通过尾静脉。因此,肌酐和包分析反映肾功能的改善。il - 6和TNF -α组织匀浆和血清中大大减轻;然而,抗炎细胞因子增加。此外,骨形成的表达水平protein-7 (BMP-7)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)明显高于[73年]。在培养肾细胞,BMP-7反应对profibrotic TGF -的影响β和施加保护功能在急性和慢性肾损伤模型(74年]。因此,ICA-treated WJ-MSCs可以减少纤维化在CRF大鼠的水平。此外,ICA-treated WJ-MSCs优于单独应用WJ-MSCs antifibrotic和抗炎作用而言。

此外,MVs的功能源于人类最近WJ-MSCs得到了大量的关注。此外,张先生和他的同事们(75年)注入MVs源自人类WJ-MSCs IRI老鼠,他们发现IRI-initiated纤维化废除了MVs重合与肾功能改善。这个过程与NADPH氧化酶的抑制(NOX) 2(活性氧化应激的单独功能(ROS)生产)。同年,他们表明这种antifibrotic过程还有另一个潜在的机制。MVs源自人类WJ-MSCs可以抑制趋化因子CX3CL1表达和降低CD68⁺人口巨噬细胞在肾脏76年]。在以后的阶段,有观察肾功能的改善和肾纤维化改善MV-treated组。此外,Chen等人。77年人类WJ-MSC-MVs NRK52E细胞)最近说,他们发现这些MVs可以释放G2 / M细胞周期阻滞通过ERK1/2信号通路。因此,这些MVs可以减少胶原蛋白的表达deposition-related NRK52E细胞的蛋白质。在一只老鼠有了心脏死亡捐献(以便)肾移植模型建立了吴et al。78年),WJ-MSC-derived MVs静脉注入大鼠肾移植后立即。有明确的改善肾功能和存活率。MV组、废除肾纤维化晚期被确认。此外,MVs HGF的表达增加,降低了αsma和TGF -β1表达的所有阶段。

也有一些文献,并介绍UC-MSC来自WJ与否,我们将这些细胞定义为未确认UC-MSCs (uUC-MSCs)。黄等。79年uUC-MSCs注入UUO大鼠。streptavidin-biotin复杂(南非广播公司)方法被用来跟踪这些uUC-MSCs注入。因此,他们发现这些标记uUC-MSCs被灌输一个肾脏受损,特别是受损的肾间质。还在UUO模型中,刘和他的同事们(80年uUC-MSCs]收集上层清液(CM)和通过肾动脉注射。他们发现这个厘米可以显著降低EMT的表达标记,如αsma, TGF -β1、胶原蛋白我和TNF -α。此外,钙粘蛋白水平的增加反映了突出改善肾脏间质纤维化。相同的团队以后进行类似的实验,发现了一个更详细的机制。UUO-induced体内和TGF -β1-induced体外实验,人类uUC-MSC厘米可以促进UUO-induced老鼠的肾脏功能,减弱ECM积累,炎性细胞浸润,炎性细胞因子释放。不仅如此,uUC-MSC厘米也可以显著抑制TLR4 / NF -的激活κB和NF -退化κBα体内和体外(48]。此外,公园等人建立了大鼠糖尿病肾病模型通过腹腔内注射链脲霉素(STZ)。静脉注射人类uUC-MSCs有效减少肾纤连蛋白、蛋白尿、肾钙的差别,对这些基因的和αsma upregulation在糖尿病大鼠(81年]。本研究与其他研究不同,因为延误治疗uUC-MSCs进行糖尿病肾病进展(4周后)。

如前所述,人类UC-MSC厘米可以显著减弱肾纤维化(48,80年]。一些科学家解决CM的真正帮手。类似于BM-MSCs,“无细胞疗法”策略,组织修复的细胞衍生细胞外囊泡(EV)已广泛应用的基础上,msc的旁分泌或内分泌机制82年]。邹et al。83年]孤立EVs从人类uUC-MSCs的媒介和注射单侧肾缺血后大鼠静脉注射。此外,电动车治疗也可以改善肾功能,减轻组织损伤。此外,增加毛细血管密度和减少肾纤维化的指标(αsma和EMT) 2周后观察。电动汽车,根据定义,来自细胞膜和囊泡的异质群体可以分为凋亡体(1 - 5μ米),微泡(MVs) (100 - 1000 nm)和液(40 - 100 nm)根据他们的密度、大小、和生物转化(84年]。EVs的直径在邹et al。’s的研究范围从150到300纳米,可以归类为MVs [76年]。周和他的同事们(85年更加关注小电动车,液。他们用顺铂(一种抗癌药物)引起急性肾损伤(AKI)大鼠模型,和人类uUC-MSC液注入到肾小囊,最终到受伤的肾脏。他们发现,有一个显着减少的肌酐水平和外围包,近端肾小管的坏死,细胞凋亡,在大鼠氧化应激,以及大量的管状蛋白质的形成后投uUC-MSC外来体治疗。体外,治疗NRK52E细胞与顺铂单独导致细胞凋亡水平更高,p38增殖作用的激活蛋白激酶(p38MAPK)通路,并增加氧化应激,其次是减少细胞增殖和细胞凋亡蛋白酶3的表达增加;然而,这些过程在某种程度上缓解和逆转uUC-MSC exosome-treated组。此外,通过激活ERK通路1/2时,它发现uUC-MSC液增强细胞增殖。阿基,由IRI,导致肾间质纤维化是慢性肾病的关键特征,因此慢性肾病的进展[的高危因素86年]。因此,机制和过程,发生在周的研究可能与肾纤维化密切相关,和MAPK p38和ERK途径也参与肾纤维化的形成(40]。

此外,在ADR-induced nephropathic无胸腺的老鼠,三间质细胞移植人群的治疗效果(人类BM-MSCs、uUC-MSCs和肾血管周的细胞(kPSCs)),使受损的肾脏通过尾静脉注射。轮值表等。31日)发现,所有三个细胞群足细胞免受进一步的损失,改善肾小球内皮细胞损伤,并削弱了压电陶瓷的生产桥梁和足细胞。这可能被视为减轻纤维化,肾小球硬化症。通过诱导极化对M2巨噬细胞表型和减少巨噬细胞浸润,人类uUC-MSCs最卓越的抗炎效果比其他基质细胞。厘米从uUC-MSCs共享同一个renoprotective属性。类似于BM-MSCs,我们做表2总结上面的每一个研究的关键信息。

3.3。脂肪msc

祖克等人在2001年首次成功地从脂肪组织分离出msc (87年]。脂肪组织是一种理想的MSC来源已经受到了相当大的关注由于其可用性,丰富和自己填充属性(88年]。体外培养的人类超导公司可以附着生长呈形态(13]。研究关于超导公司非常丰富,包括自体同源的,同种异体,异种的超导公司移植。这些物种包括人类,猪,猫,老鼠,和鼠标。

在同系的和超导公司自体移植研究中,歌曲等。50)使用超导公司来源于脂肪组织包围Wistar鼠附睾和移植这些超导公司通过尾静脉到UUO大鼠模型。他们观察到超导公司大大减少肾间质纤维化,减少fibroblast-specific蛋白1的水平(FSP-1),αsma、EMT和纤连蛋白,以及炎症反应(释放il - 1β肿瘤坏死因子-α和il - 6)。他们还调查了以下机制:超导公司可以抑制TGF -β1 / Smad2/3/7信号通路激活。Burgos-Silva et al。89年]相比阿基的功效和慢性肾损伤(长江基建)通过超导公司管理。培养FVB鼠标超导公司被腹腔注射进FVB老鼠。因此,AMSC-treated动物显示肾功能的改善,和趋化因子表达式(CXCL-1和巨噬细胞炎性蛋白- 1α(MIP-1α))和中性粒细胞浸润都减少了超导公司管理。长江基建,改善了肾纤维化组织趋化因子减少,间质胶原沉积,细胞因子表达式(INF -γ和eotaxin水平)AMSC-treated组。类似的结果在鼠标IRI模型Donizetti-Oliveira et al。90年),建立动物显示纤维化在6周后,同系的超导公司治疗体现促进肾功能,伴随着低mRNA的表达胶原蛋白和波形蛋白和减少组织纤维化。邹et al。91年)涂布鼠标超导公司与抗体针对肾损伤molecule-1 (KIM1,跨膜蛋白表达最低限度在正常肾脏但显著调节受损肾脏(92年])。涂层抗体ab-KIM1对超导公司增殖或生存能力几乎没有影响。这些AMSC-treated老鼠证明改善毛细血管密度和肾灌注和细胞凋亡的衰减,氧化损伤和纤维化(TGF - PAI-1使之抑制,但没有影响β表达式)单侧肾动脉狭窄(RAS)模型。在民国肾移植大鼠模型,同系的超导公司注射用两种不同的方式:系统通过阴茎静脉注射和局部注射前通过捐献者的肾脏的肾动脉血管吻合术(局部注射)。自制et al。93年]发现当地注入超导公司容易衰减的纤维化。符合文学,BM-MSC疗法可以预防同种异体移植临床长期纤维化的变化(94年]。本研究建议当地注入超导公司可能是更安全比高剂量给药途径,静脉注射。类似于BM-MSCs UC-MSCs,也有研究超导公司的“无细胞疗法”;Eirin和他的同事们(95年离心器电动汽车(小MVs和液)从猪自体超导公司和移植到RAS模型奠定了当地刺激肾动脉的线圈。Tubulointerstitial纤维化(三色的染色)略但显著减少了AMSC-derived电动汽车。

超导公司同种异体移植研究3试点研究,天然CKD新闻官猫参加Quimby等的研究(96年通过静脉注射)接受同种异体超导公司每2周;超导公司是来自供体特异性无菌(SPF)猫的脂肪组织,提取网站相同的皮下地区腹侧腹部脐旁。作者报道,只有其中一个试点研究表明显著降低血清肌酐浓度。类似猫的另一项研究由同一个研究小组表示,没有明显改变包,血清肌酐,磷,钾,肾小球滤过率(GFR)核显像,UACR或包装细胞体积猫注射同种异体超导公司(97年]。

对于异种的超导公司移植研究,Katsuno et al。98年)建立人类超导公司培养在低血清(2%)(hLAMSCs)和高血清(20%)(hHAMSCs)和执行的一个肾被膜下的注入hLAMSCs和hHAMSCs成叶酸段阿基鼠模型。间质纤维化hLAMSC-treated组并不突出。相比之下,在环孢霉素(CsA)诱发肾病大鼠模型,通过尾静脉输血后,人类超导公司并没有阻止肾损伤和间质纤维化和体现肾功能进一步恶化的倾向。机制可能是氧化应激造成人类超导公司CsA的影响(99年]。此外,exosome-related研究也参与异种的超导公司移植。朱和他的同事们(One hundred.人类超导公司注入一个UUO大鼠模型。他们发现超导公司可以减弱阿基,减轻后续肾纤维化(的水平αsma、胶原蛋白我和TGF -β1 / Smad3磷酸化)。然而,这些积极的影响是被药物(GW4869)抑制调制释放液从人类超导公司。表3显示所有上述研究的主题演讲。

3.4。羊水和Placenta-Derived msc

预防疾病,如白血病(101年),淋巴瘤(102年),再生障碍性贫血(103年),越来越多的脐带组织和细胞保存在婴儿出生后的。然而,其他妊娠组织,包括羊水、胎盘膜,出生后胎盘,经常处理垃圾。这个垃圾包含高度多能干细胞资源丰富,包括msc。在中期进行羊膜穿刺术,羊膜fluid-derived msc (AF-MSCs)可以获得从少量羊水104年]。羊水的集合在常规剖腹产手术也是一种很有前途的方法(105年]。方法介绍了从胎盘中提取msc Steigman和Fauza [106年),表明由绒毛膜绒毛取样或钝性剥离,胎儿胎盘标本可能是机械与母体蜕膜分离(107年]。目前,几乎所有研究AF-MSCs和placenta-derived msc (PMSCs)在肾纤维化动物模型。

Sedrakyan et al。108年)建立了小鼠模型Alport综合征(Col4a5基因敲除小鼠)和移植同源的AF-MSCs intracardiacally。结果表明,AF-MSCs蛋白尿的发病前延迟间质纤维化和肾小球硬化的进展。还确定了一个M2巨噬细胞极化AF-MSC-treated老鼠肾脏。此外,这一事实AF-MSCs抑制肾素-血管紧张素系统可能导致这些有利影响。Baulier et al。109年)用猪模型移植自体AF-MSCs直接通过肾移植肾动脉同基因的肾移植后6天。注入AF-MSCs增强肾小管和肾小球功能,从而废除纤维化和增加循环TGF -的水平β,这表明自体AF-MSCs可能通过TGF -发展antifibrotic效应β途径。关于人类AF-MSCs异基因的研究。在人类AF-MSCs IRI模型鼠,通过腹主动脉是输血。因此,人类AF-MSCs大大减少炎症细胞浸润,肾小管坏死(110年]。在UUO老鼠模型中,太阳et al。111年)表明,人类AF-MSCs能增加微血管密度,从而改善肾间质纤维化和保护功能。

日本学者我et al。112年]表明,人类PMSCs授予可塑性在成纤维细胞体外,而不是直接在肝纤维化动物模型。他们发现PMSC液显著增加的表达NANOG stemness-related基因mRNA和OCT4在成纤维细胞表达,而这些液影响成纤维细胞的功能分化成成骨细胞和脂肪细胞,这表明PMSCs小说特征的有前途的潜在应用PMSC液在临床情况。

3.5。肾Tissue-Resident msc

,msc可以来源于变异组织,包括骨髓、脐带,脂肪组织,他们表现出实质性的承诺在治疗肾脏纤维化如前所述。另一方面,它已被证明,MSC-like细胞体内驻留在周皮细胞或血管周的利基,和他们后来不仅成为典型的培养的msc还与内皮细胞有强烈的联系。此外,他们更有可能导致肾纤维化区分到myofibroblasts [113年]。Hedgehog途径,研究人员确定,Gli1是一个标记表示特别的主要人口tissue-resident msc、这些Gli1⁺msc在器官形成一个强大的网络。血统的跟踪研究表明,Gli1后代涵盖受伤区域丰富的胶原蛋白我沉积14积极),这表明这些细胞合成胶原蛋白,参与ECM在瞬态纤维发生沉积。

通过建立UUO IRI小鼠模型,Kramann et al。23]追踪基因标记Gli1的命运⁺MSC细胞和确定Gli1有大幅增加⁺在整个肾脏细胞。后来Gli1消融⁺细胞肾损伤后证实,有一个实施改进的纤维化和稳定肾功能的老鼠比虚假的组。这一发现也适用于其他器官,包括肝脏和肺(24]。类似的研究是由汉弗莱斯et al。114年通过跟踪myofibroblasts的起源。建立一个鼠标UUO模型后,他们发现肾脏上皮细胞并没有成为myofibroblasts;相比之下,从FoxD1细胞产生,这是一个转录因子表达的细胞,以及后来成为肾间充质基质细胞的祖myofibroblasts [25]。研究由叶等。115年)演示了额外kidney-resident msc机制导致肾损害。他们发现,骨髓分化主要响应88 (MyD88)及其下游效应器激酶il - 1 receptor-associated激酶4 (IRAK4)内在控制肾tissue-resident MSC myofibroblasts迁移和转换。原因是IRAK4 MyD88调节炎症和纤维发生,这是两个主要的肾脏损伤反应(116年]。

3.6。牙科msc

牙齿干细胞(DSCs) MSC-like细胞存在于人体整个生命(117年]。有五种类型的DSCs:从人类脱落乳牙干细胞(流)、牙周韧带干细胞(PDLSCs)、牙髓干细胞(DPSCs)干细胞从顶端乳头(SCAP)和牙科卵泡前体细胞(DFPCs) [118年]。巴罗斯et al。119年]探索低温贮藏DPSCs归航的急性肾功能衰竭(ARF)大鼠模型。DPSCs renotropic和pericyte-like属性,静脉或腹腔内注射后,导致加速肾小管结构的再生。此外,服部年宏et al。120年)验证,在缺血再灌注injury-initiated急性肾损伤,摆脱能够减少炎性细胞因子,促进肾功能。Yamaza et al。121年)调查的免疫调节能力摆脱作为潜在的治疗小鼠系统性红斑狼疮(SLE)模型。结果显示,静脉注射管理导致血清抗体水平显著降低,骨小梁重建和监管Th17细胞。系统性红斑狼疮和ARF都证明开发CKD(肾纤维化)[122年,123年]。

3.7。外周血msc

在所有的组织和细胞,外周血单核细胞(PBMCs)似乎最方便获得。在潘等进行的研究。124年),人类PBMCs收集、净化和重新编程oocyte-inducing代理到诱导间充质干细胞(iMSCs)。iMSCs随后被注入兔UUO模型。研究小组表明,显著降低面包和血清肌酐值和较高的肾小球滤过率(GFR)以及较低的TGF -β1,几乎没有鉴定诱导组纤维化;本研究建议iMSCs源自人类PBMCs可能是一个新的快捷方式治疗慢性肾脏疾病。

4所示。尝试MSC-Based疗法的临床应用

如前所述,在大多数临床前试验,msc具有很少或根本没有副作用,是安全的,而功效仍存在争议(96年,97年,109年]。然而,关于人类翻译,安全问题呈现出强大的障碍从实验室的MSC平稳过渡到务实临床MSC治疗。这些安全问题包括对感染的易感性由于其免疫调节功能,活跃的增殖可能癌变的msc、栓塞的细胞,细胞急性或慢性免疫原性和细胞培养reagent-induced人畜共患病(125年]。相关的随机对照试验的荟萃分析没有说明器官系统之间的连接并发症,感染,急性毒性注入,恶性肿瘤,或死亡126年]。在肾脏纤维化,科学家们一直尝试用MSC-based疗法在临床应用。最重要的是,在第一阶段的临床试验由Togel和Westenfelder [127年),心脏手术后病人忍受高术后AKI的风险安全接受同种异体MSC治疗。在living-related肾移植的案例研究中,骨髓组织的肾收件人收集后提取自体髂骨移植BM-MSCs前一个月。谭et al。128年)发现有一个减少机会性感染的风险,降低急性排斥反应的可能性,和更好的预测肾功能在1年期后续使用自体msc相比anti-IL-2受体抗体诱导治疗。然而,自体MSC培养液与不利的事件无关,也不产生负面影响肾移植存活率。因此,Reinders和他的同事们(129年)进行了一系列的临床试验效果和安全的自体和同种异体BM-MSCs肾纤维化的过程。他们最初扩大BM-MSCs采购和终末期肾病(ESRD)患者与健康对照组与相似的表型和功能特性。此外,他们进行了第一阶段的研究自体BM-MSCs在肾移植后排斥反应。他们发现,在两个病人有tubulitis决议没有管萎缩的同种异体移植物排斥反应(如果/ TA)和间质纤维化。他们证明了自体移植BM-MSC治疗如果/助教和亚临床排斥是可行和安全的临床130年]。随后他们评估自体的联合治疗是否与everolimus BM-MSCs mTOR抑制剂,这增强了他克莫司的撤军,可以减少肾纤维化肾移植受者。他们获得一个有利的结果从msc对肾纤维化的预防,安全,和肾脏结构和功能的保护,这将意味着吉祥的进步为患者在肾移植等待名单131年]。担心的同种异体来源的antidonor免疫反应细胞疗法,一年后,他们试图利用同种异体BM-MSCs确认效果和安全对肾移植受者。他们得出的结论是,同种异体MSC是有效和安全的治疗选择肾移植受者,特别是当面对迹象,自体MSC治疗在技术层面上是不可能的(132年]。最近,一位来自伊朗的临床试验显示的可行性和安全性自体腹膜透析患者的超导公司(IRCT2015052415841N2)。结果,没有不利的病变和导管相关性并发症中发现的参与者,和一个病人发达的一集腹膜炎和另一个病人经历了出口部位感染,似乎并没有相关的程序(133年]。当然,也有个别报告显示潜在的CKD患者自体MSC治疗后肾毒性。金等人报道病例报告关于CKD患者自体超导公司管理。在MSC政府之前,病人的肾功能多年来一直稳定。没有其他含义的阿基,既存的肾功能衰竭迅速侵入肾脏一周后自体MSC的治疗。血液透析是应用MSC治疗后3个月。在透析肾活检显示,一些细胞表达CD117和CD34,炎性细胞浸润,间质性纤维化严重可以观察到(134年]。此外,研究范围已经扩大到超过500注册临床试验(http://clinicaltrials.gov/)在当前阶段利用msc治疗目的。我们总结了信息13 MSC的肾纤维化和慢性肾病的临床试验注册表4。一般来说,msc在治疗肾纤维化的基础研究到临床应用的转变是非常有前途。

剂量和频率而言,没有确切的指导,有多少细胞和病人应该接受MSC治疗的次数。据报道, /公斤的msc是最适合人体135年]。一些作者认为病人应该接受两个剂量的治疗时间和两个治疗之间相隔7天(129年,130年]。别人只给了一系列msc治疗期间的数量;他们认为频率应该进一步阐明,因为各种各样的研究表明,一个输液可能保护肾脏疾病在两个或两个以上的注入有更好的效果135年]。

5。结论、问题和观点

msc在几乎所有的产后器官和组织,包括脂肪、骨、软骨、脐带,脐带血,滑膜,滑液,肌肉,皮肤,和果肉。来自不同来源的msc具有相似的形态和表达相同的表面标记。能够分化成多个血统和迁移向受伤的组织及其分泌倾向因素识别是重要的组织恢复,msc无疑有很大的潜在肾fibrosis-related疾病治疗。临床前和当前临床结果看起来很有希望,但MSC-based疗法的概念前进大规模临床应用应该批判性的评估。有很多想法如何操纵msc的隔离和净化,使它们更安全、更有用。像许多其他细胞一样,操纵msc在体外和msc注入到CKD患者作为一种细胞疗法之前需要很多探索实际应用在临床实践(图3)。

此外,一些有争议的问题时,需要考虑做MSC-based疗法。

(1)注射msc。大多数注射的方法研究综述讨论系统静脉(例如,周围静脉)和通过当地的动脉(如肾动脉)。前一个更可行的临床操作,但后者被认为是一个更有效,因为所有的msc似乎注入了本地化肾脏。在实际,没有治疗效果的差异之间的全身和局部注射的方法。不是在肾脏疾病模型,但在大脑中动脉闭塞模型永久,Gutierrez-Fernandez et al。136年]证明了MSC政府路线(颈外动脉和股静脉)显示没有区别在改善大脑神经复苏和提供保护。一起操作简便和低伤害、系统静脉注射的方法是更多的建议。

(2)MSC异质性的选择。尽管人类异种的MSC移植动物模型是很常见的,反向的方式(人类动物MSC)大多是不被认为是目前因为安全。因此,选择自体或同种异体MSC移植应该讨论了临床应用。自体MSC移植应视为MSC-based治疗的最佳方法,因为低免疫原性和非传染性的特性。但是,它需要几个星期几个月生产自体的细胞由于扩张时期,质量控制,物流,这段时间太长了需要治疗的患者。此外,msc来源于肾脏疾病患者有肾脏再生能力较低137年]。同种异体msc提供一个临床使用的“现成”的优势和有潜力成为批量生产的迅速138年]。这将大大降低成本和程序的数量,使细胞从年轻健康的捐赠者,可能出现疗效高于老年人。

最后但不是最少,许多流行的新颖技术可用于调查MSC-based治疗肾纤维化的机制和临床疗效。

(1)RNA和蛋白质组学数组。因为细胞疗法的安全性,交付MSC-derived EVs颗粒治疗肾脏疾病的可能是一个有吸引力的。就像一辆小货车,电动汽车的信息交流,可以采取许多有用的物质,主要是rna和蛋白质,影响靶细胞(61年]。转录组的描述人类BM-MSCs及其relative-derived电动汽车用实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)数组显示EVs包含一个广泛的mrna (139年]。此外,microrna的研究(被认为是“垃圾DNA”之前)的乘积是一个迅速扩大的领域,近年来,一些microrna的家庭已经与肾脏纤维化。根据RNA数组,有许多microrna在肾脏疾病,和主要的家庭miRNA-let-7 miRNA-21, miRNA-29 [140年]。Haraszti et al。141年)确定3532种1961蛋白质和脂质MSC-derived电动汽车的高分辨率lipidomic和蛋白质组学分析。所有数组技术可以提供丰富的信息机制MSC-based疗法。

(2)新的生物材料。Bae et al。142年)三维生物打印了一个人工气管体外培养兔BM-MSCs和呼吸道上皮细胞。此外,为了解决问题的冲刷和免疫细胞攻击MSC执政期间,黄等。143年创建了一个“血管内旁分泌因子(PF)工厂”利用干细胞在支架使用纳米纤维支架套筒(NF),从而为细胞提供一个受保护的环境,不断产生PFs on-stent。NF支架袖子是由覆盖与实际上电纺poly-lactic-co-glycolic酸纳米纤维支架,然后均匀涂上了msc。此外,黄等。144年]发现液源自DPSCs BM-MSCs可以绑定到ECM,他们推断随着细胞衍生ECM-incorporated生物材料。这些液可用于创建一个完整的细胞外环境,可以使安全、可靠的干细胞分化。

总之,MSC-based治疗肾纤维化越来越接受的,因为他们的许多优点如无处不在的来源,方便采购和收集、低免疫原性,低的不利影响。我们相信它将保持细胞治疗的火焰燃烧和闪闪发光的。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

关丽珍壮族和马Ruoyu同样这项工作。

确认

本研究支持由中国国家自然科学基金(81700658和81700658),湖南省自然科学基金(2016 jj4105),新的第三湘雅人才项目(JY201629),中南大学湘雅医院和中南大学大学生创新计划(ZY20180983和ZY20180988)。

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