肠道瀑样作为小说互补模型来分析炎症性肠病

文摘

炎症性肠病(ibd)包括结肠炎ulcerosa和克罗恩氏病,除了罕见的微观结肠炎。这两种疾病持久,复发缓和,甚至长期活跃与巨大的对生活质量的影响。ibd经常导致残疾,外科干预,和高成本;在其他自身免疫性疾病,其流行发生在生命的早期阶段提出了卫生保健系统的负担。不幸的是,我们对发病机理的认识仍不完整,因此治疗主要集中在抑制产生的过度的炎症。解密致病过程的一个障碍是缺乏模型并行发展的疾病,因为肠道炎症大多是人工诱导的;此外,肠道上皮细胞,强烈导致IBD发病机制,难以评估。最近,肠道上皮瀑样的发展克服这些问题。在这里,我们概述当前对ibd的发病机制,参照之前的实验模型的局限性。最近我们突出的优点和损害organoid-based实验设置在IBD领域并提出未来可能的应用程序。

1。多因子和炎症性肠病的发病机制

炎症性肠病(ibd),主要是总结克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的特点是慢性肠道炎症复发缓和或不断活跃,有时还伴有extraintestinal感情,包括肝脏疾病、皮肤、关节,或眼睛。

有专门的加州影响结肠粘膜炎症,几乎总是涉及直肠和结肠利差不断的细分变量,导致溃疡,导致腹泻带血,伴随着腹部疼痛和全身炎症像发烧的迹象。在严重的加州大学,感染性疾病和一个叫做中毒性巨结肠,结肠扩张即将穿孔可以开发,可能致命的后果。长期的并发症是首先结肠癌的风险增加(1尤其是在一个感情近端结肠sigmoideum患者。此外,原发性硬化性胆管炎有关在大约10%的情况下,导致肝硬化及其并发症。

CD,另一方面,会影响胃肠道的任何部分从口腔到肛周皮肤,回肠末端是最常受影响的部分。疾病折磨的患者疼痛和腹泻。CD是透壁的炎症,形成瘘管,脓肿,狭窄,这常常导致手术切除的需要;小肠的感情也会导致同化不全和吸收不良。

炎症性肠病的患病率最高是发现在高度发达的国家,大约300/100,000人受到每个加州大学和CD [2),一个明显的风险增加影响人的亲属(3]。鉴于出现15 35岁年轻,减少相关的疾病相关的生活质量4)和高发病率(5,6),对这些年轻患者的影响是巨大的。添加IBD的直接和间接成本高(7]使他们的五个最昂贵的胃肠疾病(7,8]。他们研究的必要性是显而易见的。

当前的IBD发病的模型是基于一个不合适的响应宿主的免疫系统对肠道微生物的因素,在一定程度上作为无效的后果之间的障碍腔的植物和牙龈组织和部分原因是失衡的粘膜免疫系统的免疫反应(9,10]。抗生素用于治疗急性炎症性肠病耀斑很长一段时间,增加怀疑细菌在其发病机理的一个至关重要的作用。已经20年前,结果表明:大多数小鼠模型为IBD没有出现肠道炎症在无菌的条件下(11- - - - - -13),但即使当前微生物非常详细的技术分析,没有具体的致病的微生物可能被识别14),只在一个小鼠模型剧增”colitogenic“植物可以显示;尽管如此,有特定的变化在IBD患者的肠道菌群组成。此外,支持细菌在发病机制中的作用,这是发现,在炎症性肠病,与健康对照组相比,细菌能够穿透黏液层(15),也许部分原因在于不同成分的粘液(16]。接下来,细菌必须触发免疫反应引起肠道炎症。虽然研究显示黏膜渗透性增加炎症性肠病(17),对基因在粘膜的完整性18- - - - - -20.),人口寡克隆T细胞在固有层(21]暗示抗原驱动的免疫反应,最近破坏牙龈的固有层巨噬细胞(22),由细菌粘膜粘附或渗透可能不会显示15]。相反,上皮细胞本身是能够处理和呈现抗原(23),和炎症反应本身能够破坏上皮完整性(24,25]。尽管有这些有趣的发现,似乎他们只是故事的一部分,因为这些风险因素单独能充分引起炎症性肠病。相反,它可能失衡在宿主的免疫反应导致的病态hyperinflammation IBD。

强烈提示特异表达的免疫反应的发现IBD1突变染色体16日在CD上,NOD2 IBD1的产物,是一种细胞内蛋白质激活NFκB为了应对细菌碎片。富亮氨酸重复域与监管和感官功能被证明是受错义和移码突变的一个子集CD患者和与早发性密切相关,主要是回肠和fibrostenotic疾病。此外,这些突变也可以预测CD的表型(26- - - - - -30.]。在功能层面上,两个不同的机制可以从小鼠模型。NOD2不足导致巨噬细胞MDP阻力和降低生产的defensins Paneth细胞,建议降低粘膜防御腔的细菌。另一方面,与上述类似人类的移码突变小鼠是非常容易DSS-induced结肠炎在肠道炎症和NF显著增加κB激活,暗示失调后的免疫反应损伤的粘膜屏障。正常的肠巨噬细胞,通常检测不到发炎的迹象表型集中在吞噬和清除细菌31日]。同时,以上这些模型自发开发肠道炎症(32- - - - - -34]。NOD2改变是改变的第一个例子的先天免疫反应直接与后续发现更多。NOD2属于模式识别受体家族(PRRs),高度保守的病原体和危险分子的受体模式(PAMP时/潮湿)。RLRs PRRs,包括家庭,通常,clr, NLRs,和其他人被激活的pamp,抑制引发立即先天免疫应答。因此,他们是前一种病原体和宿主反应之间的联系,其中一些与炎症性肠病(35),一个目标的新药进行临床试验(NCT03178669)。

的一个关键主机和肠道微生物之间的共生机制是免疫耐受,这核心概念在IBD同居似乎打乱了。罕见的无性生殖的遗传疾病导致IBD-like疾病在人类,例如,FOXP3基因突变,IL10, IL10R或XIAP。所有这些,存在机械连接到免疫耐受(36]。如前所述,正常的固有层巨噬细胞有效消除入侵的细菌没有要求多炎症;他们开始分泌抗炎介质在细菌激活(37]。相反,在炎症性肠病,髓细胞的固有层和固体促炎反应在反应与微生物刺激物质(10,38,39]。宽容和炎症之间的开关翻转部分树突细胞的固有层WNT-dependent的方式(40]。综上所述,骨髓细胞在炎症性肠病的第一道防线反应过度。桥接的适应性反应,也有最近的变化发现肠道先天淋巴细胞。扩大ILC1 NCR-ILC3细胞导致失去保护il - 22生成和增强炎症IL-17生产(41- - - - - -45]。自适应淋巴反应,主要负责慢性炎性反应,也是以有害的方式改变。内脏相关正常淋巴组织不会对共生的细菌有强烈的炎症反应,而是积极清理T细胞特定的共生的细菌,这一过程被损坏在炎症性肠病(46]。有越来越多的类型的发现淋巴细胞参与炎症性肠病的炎症,伴随着更多的分泌的细胞因子(47]。主要Th1细胞内病原体反应,激活细胞免疫反应,并引起il - 12和地震;两者都是通过激活巨噬细胞CD中高度表达。反过来,Th1细胞产生干扰素γ在高水平,也发现CD粘膜发炎;干扰素γ被认为是一个司机在CD细胞因子(48- - - - - -51]。Th2细胞司机体液免疫和山对寄生虫和参与的反应过敏反应;产生的主要细胞因子il - 4, IL-5, IL-13。由于高水平的IL-5 IL-13在加州大学,这个IBD是假定为主要Th2-driven。然而,怀疑出现在没有增加il - 4生产和失踪的证据IL-13发病的作用。此外,结果表明,IL-13 NKT细胞产生的更有可能在加州大学(52- - - - - -55]。此外,虽然在早期研究认为IL-13驱动器纤维化和加州大学的关键细胞因子,研究中发现相互矛盾的证据,这可能是IBD患者(56- - - - - -61年]。关于oxazolone TNBS-induced结肠炎小鼠模型,Th1、Th2反应被认为不同;Th1反应被认为是更加明显在TNBS结肠炎,类似于CD的一些特性,而Th2-dependent炎症被认为在oxazolone结肠炎,分享一些功能由加州大学(51,53- - - - - -55,58]。遗憾的是,针对干扰素γ也不是IL-13从而选择性地针对Th1、Th2反应,分别是令人信服地有效地治疗溃疡性结肠炎或CD。因此,看来这两个途径可以互相代替和控制(53,58,62年]。重要进展的解密IBD发病机制是由Th17细胞的发现,一种Th细胞生产IL-17A,被指控有说服力地促炎而且参与纤维发生和MMP的生产(48,63年- - - - - -65年]。进一步在淋巴细胞参与炎症性肠病发病机制,比如Th9, NKT, MAIT,或ILC细胞,是远远超出了本文的范围,调节性T细胞的炎症反应和反对将只是短暂的讨论。亚群主要产生il - 10和TGFβ,这都是能够抑制炎症反应效应T细胞和诱导免疫耐受;在一些小鼠模型,炎症性肠病表型可以避免亚群。虽然亚浸润炎症粘膜炎症性肠病,他们显然是无法阻止炎症。一个可能的解释是抵消SMAD7蛋白的过度表达(66年- - - - - -74年]。甚至增加免疫反应的高复杂性,我们得知T细胞似乎涉及塑料、允许分化转化的一个类型到另一个75年- - - - - -78年]。此外,细胞结合其他已确定的表型,如Th1 / Th17细胞(79年]。这种可塑性,另一方面,可以敞开的窗户治疗干预措施。

在全基因组关联研究中,超过200 IBD的风险位点,其中许多CD和加州之间共享,建立了(80年,81年)和链接IBD额外信号通路包括自噬和内质网应激信号,但这些又超出了本文的范围。

2。炎症性肠病的动物模型

大部分的知识在IBD免疫机制从小鼠模型,但这些模型必须考虑的一些优缺点。观察肠道免疫反应在整个有机体的优点是,所有的球员都在这个复杂的游戏,因此,他们的上下文相关的行动可以探索。然而,严酷的外生或基因必须采取措施促使IBD-like疾病在老鼠身上,也不可能像导致人类疾病的因素。因此,许多小鼠模型已经被开发出来,它们被认为镜子的发病机理之一。最像人类的模型是句的模型,难以建立。在一些化学模型,外在物质损害肠道上皮细胞,引起主要是急性,先天反应炎症和修复,可以研究但缺乏通常发现在IBD的慢性炎症;在其他情况下,肠道蛋白质是修改haptenating代理和引发免疫反应。Mono -或oligogenetic模型揭示到具体有针对性的途径但不太可能像在人类疾病的复杂机制。最后,过继免疫转移模型主要用来解开淋巴细胞之间的相互作用(82年]。大多数的模型开发结肠炎,只有一些与小肠疾病模型。

2.1。化学模型:DSS结肠炎

1990年第一次描述了(83年,84年),DSS结肠炎是一种炎症性肠病的最常用的模型。通常,BALB / c和C57BL / 6 j小鼠背景给出1.5 - -5%葡聚糖硫酸钠(DSS)在他们的饮用水。几天后(通常是6 - 10天),表现出腹泻、直肠出血,和减肥;这是一个溃烂的原因急性结肠炎嗜中性粒细胞的浸润。DSS的确切的作用机制尚不清楚,但它会导致破坏腔的细菌与渗透率增加上皮细胞单层的化合物。这急性结肠炎取决于腔的细菌,但不依赖于适应性免疫反应,见RAG2-KO或SCID小鼠85年,86年]。因此,这个模型在探索最有用的先天免疫反应,包括TLR -和inflammasome-dependent通路(87年,88年)、巨噬细胞和中性粒细胞的贡献。这导致一些意想不到的发现。通常和MyD88以来众所周知的炎症性质,DSS结肠炎的上皮通透性增加将导致TLR激活,因此更严重的炎症。然而,老鼠缺乏TLR2、TLR4 MyD88发达或者更严重的炎症(89年),指出再生和保护以及immunomodulating这些蛋白质的影响(90年,91年]。再生的机制,然后,还可以研究DSS结肠炎模型和导致的发现gm - csf的参与,Wnt通路,地震或IL-33 [92年- - - - - -95年]。证据从DSS结肠炎模型导致了发展的利益anti-IL-18疗法(96年),这将在临床试验评估(NCT03681067)。此外,结肠炎宿主和微生物的相互作用研究在此模型(97年]。一个有趣的DSS结肠炎模型的修改是诱导前azoxymethane DSS结肠炎的管理。在这个模型中,老鼠癌变前的和恶性结直肠病变发展,作为镜子UC-associated结直肠癌(98年]。

2.2。化学模型:Haptenating代理

在这些模型中,局部化学剂导致修改管理肠道引发免疫反应的蛋白质。因此,自适应免疫反应有关,尽管它已经表明,先天机制是必不可少的在这些模型中,也(99年,One hundred.]。

在TNBS结肠炎模型中,三硝基苯磺酸(TNBS)是直接应用到结肠与乙醇混合允许TNBS穿过上皮屏障。老鼠然后发展严重腹泻,消耗综合征和直肠脱垂最大程度大约3周后(99年]。在这个模型中,一些CD-like特性透壁的炎症、纤维化和干扰素γ可以找到,Th1-dominant炎症。在首次出版,il - 12的基本贡献已经表明,与重要的治疗意义(101年]。自第一个描述是基于目标的p40因此可以抑制il - 12和IL-23行动,这些细胞因子的贡献还没有完全理解人类疾病,但在TNBS结肠炎,抑制IL-23释放了白介素生产通过IL-17A和T-bet因此加剧结肠炎;所以在这个模型中,Th1行动似乎占主导地位(102年,103年]。随后,il - 12和IL-23 Th17细胞分化的主要监管机构。在床边,尽管强大的实验证据,IL-17A信号的中断anti-IL-17A抗体secukinumab导致CD(急性加重104年,105年]。而总结summarum因此,这种细胞因子似乎相当保护功能;针对Th17分化更成功。Th17细胞分化的影响下IL-23, il - 1β、il - 6和TGF -β(106年]。针对p40、亚基的il - 12和IL-23 ustekinumab显示显著的影响在两个随机对照试验的MC患者和批准用于治疗(107年]。专门针对IL-23 Risankizumab,展示出了有前景的结果在早期的临床试验(108年,109年]。TL1a最近描述细胞因子,参与TNBS结肠炎和相关纤维化和最近被发现是一个有益的目标在炎症性肠病模型,包括治疗纤维化(110年]。TL1a目标代理,pf - 06480605是目前临床二期评估(NCT02840721)。粘附分子alpha-4-integrin途径的评估在炎症性肠病的治疗中,但不幸的是,unselective块alpha-4-integrin natalizumab导致致命的病毒性脑病的报道。的α4β7-integrin-MAdCAM-1通路随后被确认为gut-selective亚型白细胞粘附,和干扰有显著疗效TNBS结肠炎(111年),最终导致vedolizumab的发展,一个α4β7-integrin抗体批准IBD治疗。TNBS可以引发更多的急性结肠炎如上所述或诱发慢性结肠炎,当多次服用低剂量。重要的是,这种慢性炎症也自限性尽管TNBS持续应用程序并给出见解获得免疫耐受的机制112年- - - - - -114年]。

Oxazolone是另一个这样的代理,也是局部使用。oxazolone结肠炎引起的表面,导致水肿、溃疡以及嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润;与加州大学(因此,它有许多相似之处53,115年]。oxazolone结肠炎和加州大学都以增加IL-9 IL-13生产(116年];后者已被证明是必要的在oxazolone结肠炎和NKT细胞产生的同样重要。差异模型和疾病变得明显,然而,当目标IL-13在加州大学未能改善疾病活动。IL-13 Anrukinzumab tralokinumab,单克隆抗体,以及QAX576 IL-13抑制剂,到达第二阶段和阶段我为加州大学和CD的临床评价,并进一步评价停止因为令人沮丧的结果57,59,117年]。

2.3。Mono -和Oligogenetic模型

有许多转基因小鼠发展自发的肠道炎症,作为模型用于炎症性肠病(118年]。因为这些老鼠的非常具体的变更,功能目标基因的参与可以探索非常准确,但是这些老鼠不太可能像人类炎症性肠病。改变基因参与上皮细胞内稳态和屏障功能,粘蛋白成分,或抗炎通路导致自发的肠道炎症(119年- - - - - -126年]。例如,小鼠il - 10缺乏自发发展绞痛炎症。值得注意的是,一些基因模型与一个终端回肠炎,甚至跳过病变已经开发出来,像最常见的炎症在CD[分布127年- - - - - -131年]。

2.4。过继转移结肠炎

当幼稚淋巴细胞从syngenic捐助者SCID或转移Rag1^{- / -}鼠标,严重的结肠炎和减肥发展。这是由于缺乏亚群在此设置;转让Treg-containing成熟淋巴细胞或在treg cotransfer预防结肠炎(132年]。因此,这个过继转移模型是非常有助于破译treg抑制炎症的机制(133年]。基本上,通过引入进一步基因改造为供体或受体小鼠,这些基因的参与可以显示;例如,il - 10和TGF的参与β调节性T细胞的功能可以显示:il - 10的中断,其受体IL-10Rβ,TGFβ,或表达的显性负TGFβ受体导致的损失Treg转移的抑制作用在这个模型(134年- - - - - -137年]。进一步了解Treg诱导和稳定IL-23和IL-33已经证明在这个模型(138年,139年]。此外,干扰素的重要贡献γ和Th17反应的发展中转移结肠炎可以显示使用这种方法干扰T-bet或IL-23 IL-17,分别为(140年- - - - - -143年]。尽管干扰素的强有力的实验证据γ炎症的关键驱动因素,针对干扰素γ在临床设置不成功,作为anti-IFN fontolizumab的II期临床试验γ抗体,未能满足主要终点(144年),但这个研究显示显著的功效后再治疗。SMAD7,消极的TGF的监管机构β通路在炎症性肠病,与治疗目标是评估使用过继转移结肠炎模型(69年),和mongersen SMAD7反义寡核苷酸,展示出了有前景的结果在第二阶段试验;不幸的是,三期临床试验缺乏新兴利益,导致其终止(NCT02596893)。另外一个重要的发现在这个模型的适应性反应。Th17细胞被证明能够transdifferentiate Th1细胞。鉴于这种可塑性,我们开始明白为什么有些病人不响应疗法针对这些不同途径具体(75年,145年]。

2.5。句话模型

一些动物模型开发一个IBD-like表型自发没有针对性的干预;他们可以通过特定的育种和开发以来有多色的和复杂的发病机理但因此被认为类似于人类疾病最接近。这种类型的模型的一个很好的例子是SAMP1 / YitFc鼠标应变(129年]。这些老鼠的祖先已经召开了近一个世纪以来科学的手现在,戏剧性的变化在其表型白血病容易过早衰老表型和现在SAMP1 / YitFc鼠标。这些小鼠自发展览CD-like跳过病变的典型症状,回肠炎,透壁的炎症狭窄,肛周的fistulizing疾病,和extraintestinal症状(121年,129年,146年,147年]。因为这表型没有针对性重组,发展负责的基因位点是未知和候选基因被证实通过代句菌株,这意味着老鼠只在几个基因位点不同繁殖,这些差异所带来的影响进行了研究。这种方法识别了至少4高度IBD phenotype-associated位点,与最强的证据轨迹生成il - 10基因受体α和地震,这轨迹重叠的易感性位点发现DSS和TNBS结肠炎模型(148年- - - - - -150年]。这个模型的一个主要优点是,潜意识改变前公开的IBD的发病可以详细研究;在这个模型中,上皮成分和渗透率变化可以观察到炎症的发病之前,暗示因果作用[129年]。SAMP1 / YitFc anti-TNF应变与临床观察相对应的反应α治疗和给见解在IBD的这些药物的作用机制(151年]。

3所示。瀑样

上述模型适用于反映出复杂的机制在整个有机体IBD-like条件,但需要提高了好几个星期,老鼠被杀死,缺乏培养细胞的许多便利,更容易操作,观察、分析;此外,小鼠来源可以为人类疾病损害的有效性。细胞培养,另一方面,主要源于恶性转化细胞,因此不太可能反映健康细胞的行为,尤其是如果一个不断记住,恶性肿瘤的特点之一就是阻止形成一个完整的上皮细胞单层,而后者的完整性是一个关键的小说在炎症性肠病的研究。原发性上皮细胞不能形成稳定的文化在体外,让他们使用困难。

规避这些问题的基石是最近随着肠道瀑样的发展。瀑样现在可以从干细胞通过分化的多能干细胞或文化的成人肠道干细胞分离肠道隐窝在特定条件下。2009年,佐藤等人发表了一份报告成功的单一小鼠肠道干细胞的分化对crypt-villus域包含球面机构,使用特定的文化条件。小组发现了一种干细胞特定的标记,Lgr5就之前。这些Lgr5就⁺细胞可以生长在一个3 d基底膜状般的凝胶称为基底膜基质,其中包含的分泌肉瘤细胞株,并包含许多基底膜蛋白质。结合刺激R-spondin 1、EGF和Noggin-like肽然后导致了自组织的形成泡沫状上皮结构crypt-villus领域,干细胞在隐窝的底部,Paneth细胞,enteroendocrine细胞和杯状细胞。绒毛伸入这些瀑样的腔,它充满了凋亡细胞脱落的绒毛技巧。这些瀑样稳定文化,一种密切相关的技术可以用来建立无限期生长瀑样从人类结肠上皮细胞(152年- - - - - -154年]。出版于2011年,斯宾塞等人能够直接人为多能干细胞的分化和胚胎多能干细胞向肠道瀑样包含所有肠道上皮细胞类型、隐窝,微绒毛和transepithelial物质运输属性(155年]。简而言之,激活素诱导形成明确的内胚层——(德)像细胞的多能干细胞。经过3天的治疗,细胞获得了DE表型和仍能形成前肠和后肠血统。在这一点上的时间,博览会FGF4和Wnt3a 4天导致稳定后肠表型的诱导。细胞形成管和出芽后肠球状体;这就像胚胎后肠形成密切。那些仍长方体,但在分子水平上明显分化后肠上皮细胞成熟在球状体Matrigel-based 3 d文化系统包含额外的生长因子;这导致瀑样像成熟的肠道上皮细胞的形成。在这个模型中,间质形成。这个开创性工作现在科学家与肠上皮细胞的新模式,结合了人类起源、良性的遗传学,和可访问性体外细胞培养技术,以及包容的上皮细胞在正常上皮包括罕见的细胞像M,簇,或enteroendocrine细胞(156年- - - - - -158年]。后者是重要的,因为这些细胞与IBD发病机制,但很难评估在其他模型159年- - - - - -161年]。此外,与胚胎干细胞不同,该模型可以很容易从生成影响个人健康对照组,因为只有一个小粘膜活检是必要的,因此较低的道德问题。而瀑样细胞则是极大的兴趣在其他领域的研究,从肠道瀑样成体干细胞携带遗传和表观遗传稳定性的优势相对于原点的网站,虽然万能干细胞的分化与遗传和表观遗传变异(159年- - - - - -163年]。这些瀑样是一个相对较新的工具,在未来必须遇到的一些挑战。纯上皮瀑样几乎将合适的调查与其他细胞类型的交互,所以造型纤维化或免疫细胞和血管或神经交互需要一个更复杂的模型。因此,coculture与其他细胞类型。Nozaki等人能够增加上皮内淋巴细胞(IELs)小鼠肠道瀑样,维护这些文化,并执行刺激和活性实验。IEL的文化是不可能的,因此,肠道瀑样IELs[打开窗户的详细研究164年,165年]。Pastuła等人成功地增加了成纤维细胞和肠神经这些模型,因此可以调节肠道干细胞利基更准确地说,给机会的调查这些交互作用的致癌或伤口愈合166年]。coculture系统增加巨噬细胞是由诺等。在这个模型中,重要的是,增加黏膜屏障功能和交互的上皮细胞和巨噬细胞观察,和协调应对致病菌株大肠杆菌可以显示体外(167年]。在后面的工作中,泡沫状的瀑样是生长在极化二维文化,因为它已经被开发之前(168年]。这是非常重要的,因为在泡沫状结构访问的顶端表面人工上皮是困难的,但如前所述,肠道的腔的内容为IBD发病机制被认为是不可或缺的。然而,在这些2 d文化双方的人工上皮直接访问;此外,液态空气界面上的增长已被证明是重要的基因的表达。这些2 d文化发展能力与肠道上皮相似,像IgA transcytosis、肽吸收,或分化细胞因子分泌(169年]。此外,与顶端细菌和病毒已经调制(168年,170年- - - - - -172年]。添加更多的复杂性,微流体organ-on-a-chip模型已经被开发出来,增加血管细胞,菌群,甚至流和机械力在人类肠道模型;这些高度发达的系统发展的非常有前途的化合物药物高通量筛选[173年]。

罕见形式的炎症性肠病,尤其是那些很早就出现在儿童早期,是由无性生殖的畸变引起的,例如,在il - 10, IL-10R, XIAP, NCF2或TTC7 [174年]。增长瀑样从这些年轻的病人可以帮助了解这些基因的作用,因为它是最近的半胱天冬酶8 [175年[]或NOX1缺陷176年),但也确实导致化合物的发现能够扭转这些突变的病态的后果。例如,儿童肠道瀑样从多个肠闭锁,一种罕见的先天性条件与IBD-like特性,显示一个倒置的增长与细胞细胞的顶面在外面瀑样;ρ激酶抑制剂导致治疗逆转的反演,可以帮助在这种疾病的新疗法的发展177年]。除了这些无性生殖的条件,发现了超过200个风险位点与炎症性肠病有关。除了常用的转基因小鼠肠道瀑样正越来越多地用于阐明IBD-associated基因的作用。例如,il - 22生成时的相互作用和风险基因ATG16L1最近发现使用肠道瀑样(178年]。Hohwieler等人最近描述生成诱导人类肠道瀑样(iHIOs)来自患者严重的CD。这些瀑样来自角化细胞通过代诱导多能干细胞和后续逐步对肠道瀑样定向分化。病人之间没有显著差异和控制细胞来自健康的捐赠者可以观察到在对iHIOs由万能干细胞定向分化的过程。在继续瀑样文化,可以观察到的杯状细胞数量减少。这方面可能升息有缺陷的杯状细胞分化曾被描述为加州大学(179年)(见图1)。

(一)

(b)

如上所述,常见的炎症性肠病被认为是多因素疾病,多色的倾向;缺乏模型与一个真正的表观遗传背景。瀑样文化已经成功建立了IBD患者的炎症粘膜;随后的分析证明,转录签名发炎上皮结构可能会持续下行瀑样(内180年,181年]。因此,organoid-based IBD开放模型进一步研究领域科学家:表观遗传变化最近参与IBD发病机制(182年- - - - - -186年]。豪厄尔等人随后显示在一个非常健壮的研究,除了特有的表观遗传印记,在儿童IBD上皮细胞有特异表观遗传改变在疾病发作和这些似乎坚持即使在炎症通过。重要的是,许多在IBD的表观遗传变化与已知的遗传易感性位点。表观遗传改变很难分析在功能层面上,但重要的是,该集团也能够证明瀑样来自这些IBD患者保留表观遗传特征。因此,肠道瀑样来自个人可以影响新的承诺模型来调查这些表观遗传变化的影响在功能层面上和新疗法的影响(187年]。亦然,因为异位移植小鼠实验表明肠道瀑样表型的稳定甚至在另一个肠段移植后,健康瀑样可以的第一步“粘膜移植”,炎症性肠病(188年- - - - - -190年]。

jonker实验室演示了附加选项的最新作品organoid-based病造型在IBD研究:patient-derived瀑样显示有效的上皮屏障。上皮屏障功能的重要中断可以引起EGTA:荧光素扩散isothiocyanate-labelled 4 kDa的右旋糖酐(FITC-D4)对肠道瀑样腔明显增加IBD-derived瀑样EGTA接触模拟,Caco-2细胞单层膜的线。这些发现表明,肠道疾病干扰造型瀑样可能实际价值上皮屏障(181年]。

许多重要的实验室技术已经成功地用于瀑样。由于冻融技术也为瀑样工作,凡德维特灵等人开始了“活生物”与结肠直肠癌和低温贮藏瀑样正常上皮细胞有关。作者大纲,这可能是药物开发的高度重视和体外药敏测试CRC患者(191年),同样可以对IBD的患者和其他上皮肠道疾病。鉴于瀑样文化的稳定性,甚至高通量化合物筛选(图是可能的2)。基因编辑和基因沉默也被成功地执行在瀑样的文化192年- - - - - -195年),使这个模型更加多才多艺。

图2

推导和潜在使用肠道瀑样在炎症性肠病的研究。诱导多能干细胞)的细胞则可以从体细胞,例如,从拉头发角质细胞。肠道瀑样然后由万能干细胞生长或肠隐窝和用于疾病模型通过coculture炎性细胞或细菌,博览会信号分子,或表型分析。未来可能的应用高通量药物筛选化验的发展。

广泛的纤维化是CD的主要并发症之一。这个过程只是破译背后的机制在某种程度上,使用体外瀑样模型可以被证明是有益的。如上所述,这种间质反应可以模仿通过提高肠道瀑样已经或通过coculture间充质细胞,但最近,上皮间充质转变(EMT)诱导小鼠的肠道瀑样,和TGFβ和肿瘤坏死因子α被证明诱导这EMT (196年];这两种细胞因子与IBD发病机制。这个模型的进一步发展可能有助于理解在IBD背景纤维化的过程。

4所示。结论

炎症性肠病导致高发病率和可观的成本。我们了解这些疾病的原因是快速增长,导致新的治疗选择,但由于今天依然不是每个IBD可以控制,进一步的工作是要去理解复杂的发病机理和寻找新颖的治疗方法。我们当前的知识来自小鼠模型,基因组协会研究,和罕见的无性生殖的条件IBD-like表型;此外,分子的研究已经进行了体外,主要使用转换上皮细胞系,因为主要肠上皮细胞不能生长在一个稳定的文化。进步的探索发病机理模型的一些实质性的缺点,由于恶性或小鼠的遗传差异起源、耗时的创建,难以控制,难以接近进行高通量或活组织设置。肠道瀑样文化的最新发展,可以很容易地来源于健康或影响和操纵人员与任何实验室体外方法克服了这些缺点,增加了一个非常有前途的模型以科学家的长椅,已经导致了新的见解IBD的难题。organoid-based方法的进一步发展有可能彻底改变IBD研究领域;挑战的进一步组织组件,如血管神经,基质和稳定coculture intestinal-like微生物菌群。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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干细胞衍生瀑样在人类疾病和发展

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