沃顿氏果冻间充质干细胞/基质细胞的免疫调节潜能

抽象的

间充质干细胞/间质细胞(MSC)在细胞治疗中的应用主要归功于其分泌的因子，这些因子具有免疫调节和抗炎作用，并刺激血管生成。尽管具有高增殖水平、多效性和免疫反应调节等可取的特性，但仍有一些重要的变量必须考虑。不同组织间充质干细胞虽然形态相似，但可以形成异质性的细胞群，因此表现出功能差异。因此，在开发新疗法时，MSC的来源应该是一个考虑因素。以下文本介绍了沃顿的果冻间充质干细胞/基质细胞(WJ-MSC)的最新研究成果，这些细胞来自脐带，被认为是细胞基础方法发展的新颖和潜在候选细胞。本文强调了WJ-MSC如何影响免疫反应的信息，与其他来源的MSC比较。

1.介绍

间充质干/基质细胞(MSC)由于其已知的免疫调节和抗炎作用以及刺激血管生成的能力，越来越被视为细胞治疗应用的来源。尽管具有高增殖水平、多效性和免疫反应调节等可取的特性，但仍有一些重要的变量必须考虑。不同组织间充质干细胞虽然形态相似，但可以形成异质性的细胞群，并表现出组织特异性的功能差异。因此，在开发新疗法时，MSC的来源应该是一个考虑因素。以下文章介绍了沃顿的果冻间充质干细胞/基质细胞(WJ-MSC)的最新研究成果，这些细胞来自脐带，被认为是发展细胞疗法的新颖和潜在候选细胞。本文强调了WJ-MSC如何影响免疫反应的信息，与其他来源的MSC比较。为了克服与这些细胞的治疗应用相关的障碍，还包括一些需要解决的挑战。

2.脐带是沃顿果冻的来源

脐带胶质（WJ）通常可被描述为包围三个脐血管，一个静脉和动脉2粘液结缔组织，通过羊膜上皮细胞，它们构成了人脐带[单层包围1］．最近，脐带作为一种有用的间充质干细胞来源的兴趣鼓励了对这些组织结构的进一步研究。根据WJ的组织学表现，目前将其分为三个主要区域:(a)羊膜下有少量成纤维细胞样细胞;(b)血管间区，主要由I型胶原构成的结缔组织基质，WJ-MSC的浓缩比例最大;(c)围绕脐血管的血管周围层(图)1）[2，3.］．来自同一脐带不同部位的WJ-MSC在细胞治疗中同样具有价值[4］．注意，WJ-MSC与脐带血中发现的造血干细胞不同[5］．此外，正如其他作者已经描述的[3.]， WJ在胚胎发育过程中由不同来源的间充质/基质细胞种子。这些细胞亚群不仅表达了WJ- msc和血管周细胞的相关标记物，而且可能是WJ中祖细胞的主要来源[6］．

3.使用WJ-MSC的好处

MSC被认为是一种潜在的细胞治疗工具。“金标准”骨髓间充质干细胞(BM-MSC)在临床试验中使用最多，但其结果好坏不一[7- - - - - -12.］．此外，由于获得细胞所需的技术，并不总是推荐使用它们。从骨髓标本中分离出骨髓间充质干细胞;这是一种侵入性的手术，对患者来说是痛苦的，并伴随着感染的风险，供体发病的可能性，供体年龄的差异，以及仍然改变或丢失在体外增殖和分化细胞能力[13.，14.］．

隔离更容易的替代来源，如脂肪组织（at）和wj [15.，应该并且正在考虑。AT是细胞的自体来源，尽管与骨髓(BM)相比，捐赠者年龄和感染风险等问题是相同的[16.］．其他替代来源为，例如，牙髓[17.]和月经血液（在[18.)，这是一个自2004年以来就为人所知的MSC的知名来源。脐带通常被丢弃，降低了从骨髓中分离MSC所需的侵入性手术相关的风险[16.］．由于很少涉及伦理问题，WJ被认为是MSC的一个容易获取的来源。WJ-MSC不仅可与骨髓间充质干细胞进行比较，还可与AT-MSC(脂肪组织间充质干细胞)和经血间充质干细胞进行比较[19.]并且在大多数情况下，表现出更高的增殖能力。此外，WJ-MSC是非常年轻的细胞，源自受保护的新生儿组织，这遭受了较少的环境干扰，即对疾病史和生活方式产生的组织的影响，这有助于获取更均匀的细胞队列，这可能有利于其治疗应用。但是，功能测试的结果在体外表明他们也表现出有限的寿命和不同的免疫抑制潜力[20.- - - - - -23.］．WJ-MSC不太容易出现缺陷功能，这些缺陷会在细胞的整个生命周期中积累，这是由于老化和暴露于环境因素的一生[24.］．重要的是考虑到这些细胞的质量控制应遵循特定标准，例如从健康捐赠者的全术孕妇中选择样品，女性超过18岁，患者破碎不超过18小时，并且预期母亲必须怀孕期间至少有两次咨询，不应在出生时出现发烧或感染。母体血清筛选在递送之前应包括血红蛋白电泳和普遍病毒和寄生虫的血清学。

一些报告将MSC描述为免疫特权细胞或低免疫原性细胞，这种状态可能由免疫保护的邻近部位、胎盘和胎儿自身增强[25.］．事实上，它们表达低水平的MHC I类和共刺激CD40、CD80和CD86。它们也缺乏MHC II类分子的表达[24.，26.，27.，尽管观察到干扰素-治疗后骨髓间充质干细胞HLA-DR表达上调γ，但TNF-没有α．然而，与BM-MSC HLA-DR表达不同，同一作者没有检测到对WJ-MSC的影响[28.］．WJ-MSC表现出免疫抑制蛋白的增强表达，特别是已知在避免针对胚胎的免疫应答中具有重要作用的白细胞抗原G6 (HLA-G6)、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)和前列腺素E2 (PGE2) [29.］．

需要考虑的一个重要点是，涉及MSC的治疗应用需要初始化在体外每次处理使用之前使用的扩展步骤，通常使用数百万细胞。已经表明了几个段落在体外通过端粒长度的缩短和衰老标志物的增加来测量BM-MSC自我更新能力的降低[30.］．研究通常仅在早期传代时评估不同来源间充质干细胞的免疫调节能力，目前文献中很少有关于它们传代后行为的数据在体外直到用于细胞治疗中的用途[获得细胞的足够数量31.，32.］．将Ad-MSC和BM-MSC与通道10进行比较的一项研究表明，它们具有类似的细胞形态，表面标志物表达和免疫调节性能，即使基因表达是不同的[33.］．尽管更高的寿命在体外，WJ-MSC的更新还将导致细胞停滞和复制衰老，结果将是干细胞功能的丧失，即使衰老细胞仍然活着[34.- - - - - -36.］．我们之前观察过[20.不同供体的WJ-MSC表现出不同的寿命，通过衰老表型、传代数量和扩展潜力来衡量。此外，每个WJ-MSC样本表现出独特的行为，不同的细胞因子mRNA表达模式和免疫调节特性[37.］．因此，我们认为，在重复传代的衰老标志物中仔细评估每次收获细胞的免疫抑制剂潜力的监测中必须包含在治疗使用前的质量控制中。

4.基于MSC免疫调节作用的治疗应用:比较WJ-MSC和BM-MSC

当组织被破坏，出现炎症和组织居民MSC甚至BM-MSC被动员到病灶部位[29.，38.］．由于它们的多因素，据信招募了MSC分化成功能细胞以取代受损的MSC。然而，这种发生的研究人员已经存在。使用自体细胞主要来自骨髓和脂肪组织和/或来自脐带血的同种异体细胞的研究表明，如果在所有情况下，将MSC的输注转化为组织中的功能细胞后，很少发生39.］．反过来，越来越清楚的是，在炎症环境中，MSC通过产生调节炎症进展的免疫调节分子，释放生长因子来产生细胞外基质，为组织修复准备微环境[40),刺激原位祖细胞分化和替换丢失的细胞[41.]，并促进血管生成[42.］．所获得的益处与招募的MSC未能分化成专一的组织细胞之间的明显不协调，导致了MSC从许多不同来源的惊人免疫抑制能力的瓦解[43.- - - - - -48.］．

到现在为止，这是众所周知的是治疗与MSC的最有前途的好处发生在患者呈现炎性或自身免疫性疾病[49.，50.］．因此，MSC免疫调节效应可能在改善Systemic Lupus红斑病等自身免疫疾病方面发挥重要作用[51.，52.]、1型糖尿病[53.，多发性硬化症[54.，55.］．Ringden和Le Blanc研究表明，在50%的患者中，使用来自脐带血的异体MSC (UCB-MSC)而不是WJ-MSC进行治疗，能够部分或全部逆转GVHD [56.］．此外，由Krampera等人领导的团体。［57.]和其他研究人员[45.，58.，59.]寻求推出BM-MSC的免疫调节机制，确认其上由T淋巴细胞增殖和抗原特异性应答的效果。

WJ-MSC似乎也显示出强大的免疫调节潜力[22.］．使用来自全人脐带（MC-MSC）WJ-MSC和BM-MSC的MSC的比较研究表明MC-MSC的增殖更快，培养比WJ-MSC更长时间;然而，它们具有类似的免疫调节潜力[60.］．比较BM-MSC和WJ-MSC的另一个研究证明炎症以不同方式影响MSC源的免疫特性。灌注BM-MSC仅增强了植物血糖蛋白（PHA）促丝氨酸刺激的T细胞的抑制，而IFN-γ-引物WJ-MSC是较好的MLR(混合淋巴细胞反应)抑制因子[28.］．BM-MSC、WJ-MSC、AT-MSC均能抑制T细胞增殖[61.，62.］．然而，在WJ-MSC共培养物中检测到高水平的IL-17A，这是在移植物抗宿主病的治疗中的关键介体之一[61.］．在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，干扰素-治疗WJ-MSCγ增加调节性T（Treg）细胞增殖并降低EAE小鼠中炎性细胞因子的分泌，降低了疾病的症状[63.］．

值得注意的是，相比于成年细胞[人胎儿骨髓（FBM-MSC）和WJ-MSC具有生物优点62.］．WJ-MSC的基因表达模式与AT-MSC相似，但与FBM-MSC不同。此外，基因本体论显示，WJ-MSC中与细胞粘附、增殖和免疫调节功能相关的基因增加。与BM-MSC相比，WJ-MSC在神经营养支持中本质上过表达基因，这使得WJ-MSC成为神经退行性疾病细胞治疗的有趣候选[64.］．

5. MSC对细胞介导的免疫反应产生综合影响

MSC可与T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞相互作用并调节其激活和功能[65.，66.]、树突状细胞(DC) [67.和单核细胞/巨噬细胞[68.］．MSC的对免疫系统的影响通常是抗炎和由不同的，但互补的机制来实现的。

Nicola等研究表明，在混合淋巴细胞反应(MLR)或T细胞被植物血凝素(PHA)激活时，人骨髓间充质干细胞能够抑制T细胞增殖[45.］．WJ-MSC抑制丝介质诱导的T细胞应答，比BM-MSC或AT-MSC [28.］．最近，我们的研究小组发现，不同的人类WJ-MSC样本能够抑制有丝分裂原激活的CD3+ T细胞增殖，尽管程度不同，尽管每个WJ-MSC的免疫调节谱基本保持在10代之后[37.］．另一种涉及免疫抑制的机制是T细胞毒性。BM-MSC可以通过抑制细胞周期蛋白D2表达和抑制CD4 +和CD8 + T细胞增殖来诱导T细胞毒性通过产生一氧化氮[69.，70］．骨髓间充质干细胞还能通过诱导Treg调节免疫应答，有报道通过Fas/FasL途径诱导T细胞凋亡。凋亡细胞会刺激巨噬细胞分泌高水平的TGF-β，进而产生Treg细胞[71.］．我们的初步结果（未发表的数据）显示WJ-MSC在用PBMC与PBMC共携带并用IFN待处理时，也能够诱导Treg细胞γ．BM-MSC也影响B细胞功能，抑制活化B细胞的增殖，其抗体产生，以及它们的趋化行为[72.］．骨髓间充质干细胞已被证明可干扰DC的分化、成熟和功能[67.］．例如，在共培养中，DC失去了诱导T细胞激活的能力[73.- - - - - -75.］．同样地，当用WJ-MSC培养时，抑制了单核细胞进入成熟DC的分化，并且在培养时阻断了刺激性配体表达。76.］．综上所述，现有文献表明，WJ-MSC具有与更好研究的骨髓间充质干细胞甚至其他来源的骨髓间充质干细胞相媲美的免疫学特征，但需要进一步详细说明，以找到这种异体细胞来源作为自体骨髓间充质干细胞和AT-MSC的最佳治疗适应症。事实上，WJ-MSC作为一种异基因治疗，可能在某些疾病中更有利于这些细胞，在这些疾病中，免疫抑制反应是迫切的，应该包括细胞和体液反应。

在这个理由的额外扭曲是观察到MSC，无论是在体外和体内似乎有能力采用促或抗炎表型。类似于巨噬细胞的表型转换现象，在整个文献中进行了大量探索，并在其他地方进行了回顾[77.，78.， MSC对局部免疫环境的变化也很敏感。导致促炎细胞因子(如IFN-)浓度过高γ和tnf-α通过存在于人骨髓间充质干细胞上的传感器激活信号通路，导致MSC2表型的转变，并在免疫细胞及其相应的促炎介质的下调中发挥重要作用[79.］．相比之下,转向MSC1-type概要文件,需要抗炎微环境和MSC1不仅表达低水平的免疫抑制基因包括被罩,不,和PGE2但也将促炎的分子的主要来源,这将招募和激活免疫细胞分泌il - 6和il - 1α和il - 1β［78.］．BM-MSC，在缺氧的条件下，并用促炎细胞因子（如IFN）刺激γ肿瘤坏死因子-α, il - 1β，增加toll样受体TLR2、TLR3和TLR4的表达，使这些细胞对炎症介质更加敏感[80］．Waterman等研究表明，在TLR3和TLR4配体的刺激下，BM-MSC获得了两种不同的表型，从而产生了不同的免疫调节作用。事实上，lps刺激的BM-MSC (TLR4配体)显示出一种促炎谱(MSC1)，而polyI:C刺激的BM-MSC (TLR3配体)显示出一种抗炎谱(MSC2) [79.］．同一组还显示，诱导表达MSC1谱的BM-MSC可减弱癌细胞的生长，而当同一细胞表现出MSC2表型时，它们在促进肿瘤生长和转移方面的作用类似于传统的MSC [81.］．

MSC转换到1型profile的最终结果是与局部环境相反的整体免疫调节[78.］．在炎症环境中，2型间充质干细胞的诱导将导致损伤焦点过度免疫反应的调控，这是修复受损组织的理想方案，由间充质干细胞可塑性支持和促进。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

我们要承认执行脐带的示意图的ISIS Mozetic的贡献。FAPESP和CAPES已经融资了研究生奖学金。Anna Carla Goldberg是CNPQ个人奖学金的收件人。我们承认鲁曼家族的慷慨支持。

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提高间充质干细胞/基质细胞治疗免疫细胞影响条件的治疗能力

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